非關(guān)鍵性工藝參數(shù)范圍的理由課件

1目的

鑒定一個活性原料藥(API)的關(guān)鍵質(zhì)量特性關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵的和主要的工藝參數(shù)關(guān)鍵性工藝參數(shù)范圍11目的鑒定一個活性原料藥(API)的1活性原料藥（API）起始原料：是指用于API生產(chǎn)中，并且成為API結(jié)構(gòu)組成中重要的結(jié)構(gòu)成分的原料、中間體或API。2定義

2活性原料藥（API）起始原料：2定義2

API起始原料可以是一種商品或是一種購買的物料或是由內(nèi)部所生產(chǎn)的一種物料。API起始原料一般都有確定的化學(xué)特性和化學(xué)結(jié)構(gòu)。API起始原料的質(zhì)量標準應(yīng)該對在早期合成步驟中所鑒定的適當?shù)年P(guān)鍵特性進行控制。2定義

3 API起始原料可以是一種商品或是一種購買的物料化學(xué)合成步驟：是為了建立或改變化學(xué)結(jié)構(gòu)及中間體或API的質(zhì)量特性而進行的一系列操作。很多化學(xué)轉(zhuǎn)換或化學(xué)轉(zhuǎn)換與精制的結(jié)合可以組成一個工藝步驟。2定義

42定義4關(guān)鍵性：是對工藝步驟、工藝條件或其它相關(guān)參數(shù)的描述，這些參數(shù)必須控制在預(yù)先確定的標準內(nèi)，以確保中間體、未加工的原料藥品或最終的API符合其關(guān)鍵性質(zhì)量特性的質(zhì)量標準。2定義

5關(guān)鍵性：2定義5關(guān)鍵雜質(zhì)：是指對成品的雜質(zhì)分布產(chǎn)生影響的一種雜質(zhì)，或是導(dǎo)致生成一種對成品的雜質(zhì)分布產(chǎn)生影響的雜質(zhì)。對于每個合成中的關(guān)鍵性的雜質(zhì)應(yīng)該進行鑒定，這要從尋找成品中雜質(zhì)的起源開始。應(yīng)該對影響這些雜質(zhì)形成或去除的每一步驟進行鑒定。2定義

6關(guān)鍵雜質(zhì)：2定義6關(guān)鍵性中間體：具有一個或多個關(guān)鍵性質(zhì)量特性的中間體。2定義

7關(guān)鍵性中間體：2定義7關(guān)鍵工藝參數(shù)：是已知影響或可能影響API關(guān)鍵質(zhì)量特性的一種工藝參數(shù)。2定義

8關(guān)鍵工藝參數(shù)：2定義8關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA）：API的關(guān)鍵質(zhì)量特性是指一種質(zhì)量特性，如果它與已建立的既定的標準發(fā)生偏差的話，將會導(dǎo)致形成的藥品在保證其質(zhì)量、安全性或藥品功效方面大大降低。2定義

9關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA）：2定義9關(guān)鍵原料：是指必須用適當?shù)馁|(zhì)量標準進行控制的一個或多個特性的原料，否則將對API的關(guān)鍵質(zhì)量特性有潛在影響，關(guān)鍵原料不能使一個合成步驟成為關(guān)鍵性的，關(guān)鍵性控制是針對原料質(zhì)量標準方面的而不是在工藝范圍內(nèi)的。2定義

10關(guān)鍵原料：2定義10最終的中間體：在藥品生產(chǎn)之前最后合成的化合物（除非在DMF中有不同的陳述）。新藥品中最后一步涉及到共價鍵、離子鍵的形成（如：做鹽化合物）時，是不能作為最終中間體形成的一個步驟的。因此，當藥品是一種鹽時，加入到有機酸或堿中的不是酸或堿本身時將被認為是最終的中間體。2定義

11最終的中間體：2定義11中間體：是指生產(chǎn)API步驟中產(chǎn)生的一種物料。在形成API之前，要進行化學(xué)反應(yīng)或精制，可以分離也可不分離?？杀４嬖谌芤褐?，或在下一步進行反應(yīng)。2定義

12中間體：2定義12主要工藝參數(shù)：是指影響以下情況的參數(shù)：影響非關(guān)鍵性質(zhì)量特性的參數(shù)，它在質(zhì)量方面起主要作用。影響收率的參數(shù)，它在收率方面起主要作用。

2定義

13主要工藝參數(shù)：2定義13操作范圍：是指為了保證生產(chǎn)的正常進行及其重現(xiàn)性，在生產(chǎn)中需常規(guī)控制的工藝參數(shù)范圍。2定義

14操作范圍：2定義14工藝參數(shù)：包括工藝中所有可變的量，它可能會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，如：

設(shè)備的構(gòu)造材質(zhì)/投料量（或其比例）/加料操作的順序/時間、溫度、壓力、PH、攪拌速度等/加熱降溫速度/具體的設(shè)備安裝、設(shè)置2定義

15工藝參數(shù)：2定義15證明范圍：工藝參數(shù)值應(yīng)在上限和下限之間的范圍，已知的這種工藝參數(shù)可以生產(chǎn)出一種符合所有質(zhì)量標準的中間體或API。這種證明范圍可以依據(jù)歷史的經(jīng)驗值或?qū)嶒灁?shù)據(jù)，也可以依據(jù)科學(xué)判斷和操作專家的意見。2定義

16證明范圍：2定義16對于新產(chǎn)品，由產(chǎn)品開發(fā)人員負責(zé)在該資料范圍內(nèi)確定每個中間體和API的關(guān)鍵質(zhì)量特性、關(guān)鍵合成步驟、關(guān)鍵及主要的工藝參數(shù)、關(guān)鍵雜質(zhì)及關(guān)鍵性的原料。3職責(zé)17對于新產(chǎn)品，由產(chǎn)品開發(fā)人員負責(zé)在該資料范圍內(nèi)確定每個中間體對于老產(chǎn)品，應(yīng)由工藝技術(shù)人員針對產(chǎn)品工藝特性，分析并確定該產(chǎn)品每個中間體和API的關(guān)鍵質(zhì)量特性、關(guān)鍵合成步驟、關(guān)鍵及主要的工藝參數(shù)、關(guān)鍵雜質(zhì)及關(guān)鍵性的原料。3職責(zé)18對于老產(chǎn)品，應(yīng)由工藝技術(shù)人員針對產(chǎn)品工藝特性，分析并確定該4總的工作流程鑒定質(zhì)量特性確定關(guān)鍵質(zhì)量特性確定主要/關(guān)鍵合成步驟確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍194總的工作流程鑒定質(zhì)量特性確定關(guān)鍵質(zhì)量特性確定主要/關(guān)鍵合5鑒定質(zhì)量特性

對每個API的質(zhì)量標準進行評估以鑒定其質(zhì)量特性。依據(jù)表格（見表7.1.1）確定質(zhì)量特性的關(guān)鍵性。闡明質(zhì)量特性不是關(guān)鍵性的理由。表7.1.1205鑒定質(zhì)量特性205鑒定質(zhì)量特性API的質(zhì)量特性不能與單個的檢驗項目相混淆。適應(yīng)于API的質(zhì)量特性在Q6AICH指南中進行了論述（如：當手性含量和旋光為其分析檢驗項目時，手性純度就是一個質(zhì)量特性）。215鑒定質(zhì)量特性API的質(zhì)量特性不能與單個的檢驗項目相6鑒定關(guān)鍵/主要質(zhì)量特性API的關(guān)鍵質(zhì)量特性是一種質(zhì)量特性，其與既定的標準所產(chǎn)生的偏差可能會導(dǎo)致藥品在質(zhì)量、安全或功效保證方面嚴重的降低，而且這與單個分析檢驗項目是不能混淆的。226鑒定關(guān)鍵/主要質(zhì)量特性API的關(guān)鍵質(zhì)量特性是一種最后一步結(jié)晶通常對質(zhì)量特性產(chǎn)生最大的影響。在最后一步結(jié)晶和微粉處理步驟中應(yīng)該對在資料中確定的所有質(zhì)量特性和內(nèi)部質(zhì)量標準進行評估。6鑒定關(guān)鍵/主要質(zhì)量特性23最后一步結(jié)晶通常對質(zhì)量特性產(chǎn)生最大的影響。在最后一步結(jié)晶7確定主要/關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵合成步驟有一個或多個參數(shù)對API的CQA產(chǎn)生影響。多數(shù)情況下，它涉及到關(guān)鍵雜質(zhì)的形成、減少或去除。如果合成步驟對CQA沒有影響的話，那它就是非關(guān)鍵性的合成步驟。247確定主要/關(guān)鍵工藝步驟24關(guān)鍵性分析檢查雜質(zhì)分布方面的兩個主要區(qū)域：雜質(zhì)的形成和雜質(zhì)的減少或去除。7確定主要/關(guān)鍵工藝步驟25關(guān)鍵性分析檢查雜質(zhì)分布方面的兩個主要區(qū)域：雜質(zhì)的形成和雜7確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟API的CQA被特有的工藝參數(shù)控制，在合成步驟中只要有一個參數(shù)對CQA有影響便是關(guān)鍵合成步驟267確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟API的CQA被特7確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟有機雜質(zhì)：從結(jié)構(gòu)確定其可能是由哪個步驟產(chǎn)生。

雜質(zhì)檢出小于0.1%定為非關(guān)鍵雜質(zhì)，因其對產(chǎn)品質(zhì)量不構(gòu)成影響。277確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟有機雜質(zhì)：從結(jié)構(gòu)確定其可能是由哪7確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟非關(guān)鍵性雜質(zhì)：在工藝中出現(xiàn)或中間體未反應(yīng)完但在成品中未出現(xiàn)。

API中出現(xiàn)的雜質(zhì)每步工藝反推，找出起源控制源頭。287確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟非關(guān)鍵性雜質(zhì)：在工藝中出現(xiàn)或中間7確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟每個雜質(zhì)產(chǎn)生情況均應(yīng)進行描述。每個合成步驟中雜質(zhì)分布的詳細分析：關(guān)鍵性的非關(guān)鍵性的本步的精制效果結(jié)論：雜質(zhì)在本步中的情況，各參數(shù)是否對其有影響，本步是否是關(guān)鍵工藝步驟。297確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟每個雜質(zhì)產(chǎn)生情況均應(yīng)進行描述。8確定主要/關(guān)鍵參數(shù)基本工作關(guān)鍵性分析承擔(dān)的一個基本任務(wù)就是針對某個原因?qū)嵤⒁扇〉娜看胧?。這可能是質(zhì)量、安全、環(huán)境、收率、工藝能力或循環(huán)時間等方面的原因。關(guān)鍵分析僅僅是為了尋找其對質(zhì)量和收率產(chǎn)生的影響。如果跳過批記錄中的步驟或偏離了確定的范圍，它將是不可接受的。308確定主要/關(guān)鍵參數(shù)基本工作關(guān)鍵性分析承擔(dān)的一個基本關(guān)鍵分析是確定一個參數(shù)對該API的質(zhì)量是否是關(guān)鍵性的，而不是確定該參數(shù)是否是必要的。如果該參數(shù)對質(zhì)量沒有影響的話，則該參數(shù)對質(zhì)量不是關(guān)鍵的。如果省略該參數(shù)，再從確定的操作范圍以外取一個參數(shù)將是不允許的。8確定主要/關(guān)鍵參數(shù)基本工作31關(guān)鍵分析是確定一個參數(shù)對該API的質(zhì)量是否是關(guān)鍵性的，而不另一個基本的責(zé)任就是要使用質(zhì)量合格、數(shù)量準確的原料和進行嚴格的GMP控制。關(guān)鍵性分析并不是考慮要達到一個很高的、不太可能的、或過度極端的狀況。8確定主要/關(guān)鍵參數(shù)基本工作32另一個基本的責(zé)任就是要使用質(zhì)量合格、數(shù)量準確的原料和進行8確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)于對批準后工藝的審核，可使用以下的資料來幫助確定主要和關(guān)鍵的工藝參數(shù)（以下清單并不包括所有的，它只是一個指導(dǎo)）：開發(fā)報告、操作規(guī)程或批記錄，年度產(chǎn)品回顧，技術(shù)轉(zhuǎn)讓資料、質(zhì)量標準、偏差。338確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)于對批準8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)是一種已知的能影響API關(guān)鍵質(zhì)量特性的參數(shù)。當它在證明的范圍內(nèi)發(fā)生變化而導(dǎo)致成品質(zhì)量發(fā)生波動，就說明該參數(shù)在影響著質(zhì)量，因此它就是關(guān)鍵的。348確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)是一8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)對中間體的質(zhì)量、收率和成品收率有影響的是主要工藝參數(shù)。358確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)35應(yīng)該對在API起始原料之后合成步驟的單元工藝中的每個參數(shù)進行評估以便鑒定主要的和關(guān)鍵的參數(shù)。未確定為主要操作的參數(shù)為非主要參數(shù)，并且要作為常規(guī)生產(chǎn)活動的一部分進行監(jiān)測。非關(guān)鍵性的合成步驟可以僅有主要的參數(shù)。8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)36應(yīng)該對在API起始原料之后合成步驟的單元工藝中的每個參數(shù)8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)378確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)378確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)對于每一個關(guān)鍵性的工藝參數(shù)都應(yīng)該有描述其關(guān)鍵性原因的說明。對于它與關(guān)鍵質(zhì)量特性之間的聯(lián)系也應(yīng)該說明。對于中間體，主要涉及到關(guān)鍵雜質(zhì)的形成或去除。388確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)對于每一個關(guān)鍵性的工藝參數(shù)都對非關(guān)鍵的質(zhì)量特性產(chǎn)生影響的參數(shù)對質(zhì)量來說是主要的參數(shù)。在開發(fā)過程中，為了確保對關(guān)鍵質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的鑒定，參數(shù)應(yīng)該是被驗證的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)?？梢允褂每茖W(xué)的判斷來確定所必要的驗證程度。8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)39對非關(guān)鍵的質(zhì)量特性產(chǎn)生影響的參數(shù)對質(zhì)量來說是主要的參數(shù)。8最適宜的是對參數(shù)的驗證程度要足夠充分，以便關(guān)鍵參數(shù)控制在被證明的范圍內(nèi)，操作中不會再導(dǎo)致一個新的關(guān)鍵性限度。主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)：化學(xué)反應(yīng)

8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)40最適宜的是對參數(shù)的驗證程度要足夠充分，以便關(guān)鍵參數(shù)控制在被正如以前所討論的，中間體的雜質(zhì)分布可能對API的CQA產(chǎn)生影響。雜質(zhì)分布是中間體（有機的、立體化學(xué)和金屬催化劑）僅有的關(guān)鍵特性。8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)41正如以前所討論的，中間體的雜質(zhì)分布可能對API的CQA產(chǎn)生相關(guān)的雜質(zhì)大多是在合成反應(yīng)中形成的（相對降解）。影響關(guān)鍵雜質(zhì)形成的這些參數(shù)可能是關(guān)鍵性的。而影響其它非關(guān)鍵雜質(zhì)形成的這些參數(shù)可能是主要性的參數(shù)。8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)42相關(guān)的雜質(zhì)大多是在合成反應(yīng)中形成的（相對降解）。影響關(guān)鍵雜要考慮到這些反應(yīng)未最終完全反應(yīng)完所受的質(zhì)量影響。確定影響反應(yīng)未能完全反應(yīng)完的參數(shù)。如果未反應(yīng)的物質(zhì)對質(zhì)量有影響的話（即：未反應(yīng)的起始原料是一種雜質(zhì)或是總雜質(zhì)質(zhì)量標準中的一部分），這些參數(shù)對于質(zhì)量來說僅僅是主要的或關(guān)鍵的，通過副反應(yīng)來鑒定影響雜質(zhì)形成的工藝參數(shù)。若可能，可將具體的參數(shù)與形成的雜質(zhì)聯(lián)系起來。單個參數(shù)可能會影響若干個雜質(zhì)或收率。

8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)43要考慮到這些反應(yīng)未最終完全反應(yīng)完所受的質(zhì)量影響。確定影響反應(yīng)

最終的關(guān)鍵性的確定將會基于對關(guān)鍵雜質(zhì)產(chǎn)生的嚴重影響。即使非關(guān)鍵性雜質(zhì)形成使收率受到了影響，但關(guān)鍵雜質(zhì)的形成會使該參數(shù)成為關(guān)鍵性的。8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)44最終的關(guān)鍵性的確定將會基于對關(guān)鍵雜質(zhì)產(chǎn)生應(yīng)考慮的參數(shù)如下，但不僅限于以下方面：溫度、時間、攪拌速度、摩爾比、濃度、配料（加料）速度、加料次序（指令）、加料方式、設(shè)備材質(zhì)、除常規(guī)清潔以外的特殊清潔要求8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)45應(yīng)考慮的參數(shù)如下，但不僅限于以下方面：8確定主要/關(guān)鍵主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)：分離產(chǎn)品（重）結(jié)晶-蒸餾8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)46主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)：分離產(chǎn)品8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)雜質(zhì)的去除是在產(chǎn)品或中間體的分離中或是設(shè)計的去除雜質(zhì)的特殊精制步驟中逐步建立的（即：重結(jié)晶或蒸餾）。對于在每個步驟中所形成的雜質(zhì)情況應(yīng)該進行資料記錄。這對于鑒定有最好精制效果的合成步驟是有幫助的。8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)47雜質(zhì)的去除是在產(chǎn)品或中間體的分離中或是設(shè)計的去除雜質(zhì)的特殊為了證明精制工藝能充分的去除在最糟情況下所產(chǎn)生的雜質(zhì)，關(guān)于雜質(zhì)形成峰值的實驗對從該工藝中去除雜質(zhì)是一個驗證。8確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)48為了證明精制工藝能充分的去除在最糟情況下所產(chǎn)生的雜質(zhì)，關(guān)于干燥-離心-過濾：以下章節(jié)將就某些單元工藝提供一個概括性的指導(dǎo)。其目的不是設(shè)定規(guī)則，作為單個的合成可能有不同的或特殊的要求。正如所提及的，參數(shù)/操作的范圍可能是針對具體的設(shè)備。49干燥-離心-過濾：49干燥干燥條件通常為設(shè)備的特性。如Q7A中所述，當操作達到其設(shè)定的目標值時，其時間標準可能是不合適的。干燥的最終點是由過程控制測試（IPC）來決定的。在這些情況下，單個操作參數(shù)也許不是關(guān)鍵的控制參數(shù)（假定沒有涉及熱降解）。關(guān)鍵控制點是IPC，但IPC的關(guān)鍵性又取決于質(zhì)量的關(guān)鍵性。50干燥干燥條件通常為設(shè)備的特性。如Q7A中所干燥如果沒有使用IPC的話，那么最終點的測定或單個工藝參數(shù)將是關(guān)鍵性的控制（取決于產(chǎn)品的影響）。最終點就是在達到預(yù)先規(guī)定的一系列條件后，其產(chǎn)品符合質(zhì)量標準。如：達到一個最終的確定溫度和真空度。在缺乏這些終點參數(shù)的情況下，可能需要考慮將單個的參數(shù)如時間、溫度、壓力、速度或其他工藝參數(shù)作為關(guān)鍵性的參數(shù)。51干燥如果沒有使用IPC的話，那么最終點的離心雜質(zhì)通常與母液一起被去除。因此，如果合適的話，對于置換母液最小的洗液沖洗量也許是關(guān)鍵的。一致的質(zhì)量才能保證徹底的干燥，這時，離心速度和所持續(xù)的時間將是很重要的。52離心雜質(zhì)通常與母液一起被去除。因此，如果結(jié)晶結(jié)晶是分離工藝中最復(fù)雜的。最終的結(jié)晶通常對多數(shù)API的質(zhì)量特性有很大的影響。最終決定哪一個參數(shù)是關(guān)鍵的也是明確的。對于成品的影響應(yīng)該考慮到以下參數(shù)：53結(jié)晶結(jié)晶是分離工藝中最復(fù)雜的。最終的結(jié)晶結(jié)晶溶劑比率濃度加入晶種的溫度降溫速度最終冷卻溫度結(jié)晶速度最后溫度攪拌速度若適用的話，在結(jié)晶工藝中可以考慮到以下因素：包括雜質(zhì)或溶劑，顆粒度和晶型。

54結(jié)晶溶劑比率濃度加入晶種的9確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍對于每一個關(guān)鍵參數(shù)和主要參數(shù)必須有一個確定的操作范圍。對于每個關(guān)鍵參數(shù)被證明的范圍都應(yīng)該指明，如果沒有給出被證明的范圍，那么操作范圍將成為被證明的范圍。559確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍對于每一個關(guān)鍵參數(shù)和主要參數(shù)對操作范圍標準的關(guān)鍵性應(yīng)該進行評估。關(guān)鍵標準在操作范圍接近被證明范圍時才出現(xiàn)。而且很可能出現(xiàn)被證明范圍以外的偏差。9確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍56對操作范圍標準的關(guān)鍵性應(yīng)該進行評估。關(guān)鍵標準在操作范圍接近應(yīng)該注意關(guān)鍵性工藝參數(shù)的確定與操作范圍和被證明范圍之間的關(guān)系無關(guān)。也可能存在具有一個關(guān)鍵標準或沒有關(guān)鍵標準的關(guān)鍵參數(shù)。9確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍57應(yīng)該注意關(guān)鍵性工藝參數(shù)的確定與操作范圍和被證明范圍之間的9確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍應(yīng)對包括關(guān)鍵參數(shù)的操作范圍的限度的關(guān)鍵性進行評估。該關(guān)鍵性是對其工藝與證明的范圍發(fā)生偏離的可能性情況的評估。因此，操作范圍值的關(guān)鍵性取決于其與相應(yīng)的證明范圍值之間所產(chǎn)生的距離。操作值越接近被證明值，在所有證明值以外發(fā)生偏差的可能性就越大。589確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍應(yīng)對包括關(guān)鍵參數(shù)的操作范圍的9確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍關(guān)于判斷操作范圍值的關(guān)鍵性的總原理典型的操作范圍是反映控制期望達到的程度。在這種控制下的常規(guī)生產(chǎn)操作中，哪種工藝參數(shù)可以保持，應(yīng)考慮到以下方面：599確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍關(guān)于判斷操作范圍值的關(guān)鍵性的為了保證批與批的一致性和再現(xiàn)性，期望對工藝盡可能進行緊密的控制，依據(jù)質(zhì)量和收率（趨向一個狹窄的范圍）及所使用的控制系統(tǒng)的性能（趨于操作范圍的縮?。?。60為了保證批與批的一致性和再現(xiàn)性，期望對工藝盡可能進行緊密操作范圍可以被認為是反映內(nèi)在所具有的一個不規(guī)則（不能控制的）的變化，它是在變化的工藝參數(shù)中所出現(xiàn)和可被接受的。61操作范圍可以被認為是反映內(nèi)在所具有的一個不規(guī)則（不能控制的

從統(tǒng)計觀察來看，操作范圍相當于：平均數(shù)+/－3個標準偏差范圍。62從統(tǒng)計觀察來看，操作范圍相當于：平均數(shù)+/－3個標準偏差使用該統(tǒng)計法類推，當操作范圍與證明范圍值的距離小于目標值（設(shè)定的值）與操作范圍值之間的距離時，我們就說操作范圍值被確定為關(guān)鍵性的。很明顯，當操作范圍值與被證明范圍值重合時，操作范圍值就是關(guān)鍵性的。63使用該統(tǒng)計法類推，當操作范圍與證明范圍值當[被證明值–操作值]<[操作值–設(shè)定值]=關(guān)鍵性的比如：假定溫度操作范圍為45-55℃（目標值為50℃，=+/-5℃），證明范圍值為：41-75℃。在這種情況下，較低的操作值45℃被認為是關(guān)鍵的。64當[被證明值–操作值]<[操作值–因為它與證明范圍值（相當目標值與較低的操作值之間的差異）僅僅只有4℃的差異。較高的操作值55℃不是關(guān)鍵的，因為它與證明范圍值（目標值與較高操作值之間差異的4倍）的差異為20℃。65因為它與證明范圍值（相當目標值與較低的這種同樣的邏輯可以適用于許多變化的關(guān)鍵工藝參數(shù)。但是，當不能適用時，可使用以下的表格作為指導(dǎo)：66這種同樣的邏輯可以適用于許多變化的關(guān)鍵工藝參數(shù)。但是，當

當操作范圍可能是車間或具體的設(shè)備時，那么，證明的范圍則是具體的工藝（因為這取決于該區(qū)域系統(tǒng)的實際能力或容量）。因此，對于相同工藝的操作范圍值的關(guān)鍵性有可能在其他操作環(huán)境中被判定是不同的。67當操作范圍可能是車間或具體的設(shè)備如：在自動化的車間，將溫度控制在3℃以內(nèi)也許是很可能的，然而在一個手動操作的車間這也許是不可能的。在自動化的操作車間的操作范圍標準可能被判定為非關(guān)鍵性的，而在手動操作的車間則可能將該操作范圍標準判定為關(guān)鍵性的。68如：在自動化的車間，將溫度控制在3℃以內(nèi)也10.證明Q7A中要求對于關(guān)鍵性的分析、測量或其他關(guān)鍵性的活動應(yīng)該有證明或要經(jīng)過等效的控制。6910.證明Q7A中要求對于關(guān)鍵性的分析、測量或其他關(guān)鍵10.證明關(guān)鍵性的工藝參數(shù)范圍是指操作范圍接近于被證明范圍的情況。同樣，非關(guān)鍵性的工藝參數(shù)范圍是指在常規(guī)生產(chǎn)中，沒有超過被證明范圍的可能。對于這種情況，由于其對最終的API產(chǎn)生的危險性很低，因此無須對此進行更嚴格的GMP控制。7010.證明關(guān)鍵性的工藝參數(shù)范圍是指操作范圍接近于被證明10.證明依據(jù)以上的原理，證明或等量控制僅僅適應(yīng)于關(guān)鍵的工藝參數(shù)范圍。當關(guān)鍵的工藝參數(shù)范圍沒有確定時，每個關(guān)鍵參數(shù)必須是被證明的或要經(jīng)過等量的控制。7110.證明依據(jù)以上的原理，證明或等量控制僅僅適應(yīng)于關(guān)鍵的10.證明對于非關(guān)鍵性工藝參數(shù)范圍的理由要有資料記錄并由QA來批準。這種理由可能是設(shè)備的特性。對于沒有資料記錄關(guān)鍵性參數(shù)以及參數(shù)范圍的關(guān)鍵性應(yīng)該需要證明或要經(jīng)過等量的控制。7210.證明對于非關(guān)鍵性工藝參數(shù)范圍的理由要有資料記錄并由10.證明

如果關(guān)鍵性工藝參數(shù)范圍通過放寬證明的范圍或縮緊操作范圍顯示出其為非關(guān)鍵性的。那么該工藝參數(shù)范圍的關(guān)鍵性可能會變化。在這種情況下，證明可以減小或省略（經(jīng)過適當?shù)馁Y料編制）。如果非關(guān)鍵性的工藝參數(shù)范圍顯示為關(guān)鍵性的，那么則應(yīng)有加入證據(jù)。7310.證明如果關(guān)鍵性工藝參數(shù)范圍通過放寬證明的范圍或縮緊11.資料

資料的級別應(yīng)予以區(qū)分：合成級別：鑒定CQA鑒定關(guān)鍵的合成步驟工藝級別：鑒定關(guān)鍵的工藝參數(shù)車間級別：鑒定關(guān)鍵的范圍7411.資料資料的級別應(yīng)予以區(qū)分：74更新

一般來講，在以下情況下，關(guān)鍵性的分析資料需要更新：關(guān)鍵質(zhì)量特性（由于新的質(zhì)量標準，新的開發(fā)工藝配方）有變更時,新的關(guān)鍵雜質(zhì)被確定,一種雜質(zhì)被重新分類（自關(guān)鍵性至非關(guān)鍵性，或自非關(guān)鍵性到關(guān)鍵性）,75更新一般來講，在以下情況下，關(guān)鍵性更新新的關(guān)鍵原料被確定,某一個合成步驟被重新劃分為關(guān)鍵性或非關(guān)鍵性的,一個新被開發(fā)的合成路線或工藝,某一個工藝參數(shù)被重新劃分.

76更新76名詞解釋CQA（CriticalQualityAttributes）：關(guān)鍵質(zhì)量特性API（ActivityPharmaceuticalIngredient）：用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當它被用于藥品生產(chǎn)時，它會成為藥品中的一種活性成分。這種物質(zhì)用來促進藥理學(xué)活動并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。77名詞解釋CQA（CriticalQualityAttr名詞解釋CA（CriticalityAnalyses）:關(guān)鍵性分析DP（DevelopmentProcess）:開發(fā)工藝MOC（ManagementOfChange）：變更管理78名詞解釋CA（CriticalityAnalyses）:關(guān)謝謝！7979

1、最孤獨的時光，會塑造最堅強的自己。

2、把臉一直向著陽光，這樣就不會見到陰影。

3、永遠不要埋怨你已經(jīng)發(fā)生的事情，要么就改變它，要么就安靜的接受它。

4、不論你在什么時候開始，重要的是開始之后就不要停止。

5、通往光明的道路是平坦的，為了成功，為了奮斗的渴望，我們不得不努力。

6、付出了不一定有回報，但不付出永遠沒有回報。

7、成功就是你被擊落到失望的深淵之后反彈得有多高。

8、為了照亮夜空，星星才站在天空的高處。

9、我們的人生必須勵志，不勵志就仿佛沒有靈魂。

10、拼盡全力，逼自己優(yōu)秀一把，青春已所剩不多。

11、一個人如果不能從內(nèi)心去原諒別人，那他就永遠不會心安理得。

12、每個人心里都有一段傷痕，時間才是最好的療劑。

13、如果我不堅強，那就等著別人來嘲笑。

14、早晨給自己一個微笑，種下一天旳陽光。

15、沒有愛不會死，不過有了愛會活過來。

16、失敗的定義：什么都要做，什么都在做，卻從未做完過，也未做好過。

17、當我微笑著說我很好的時候，你應(yīng)該對我說，安好就好。

18、人不僅要做好事，更要以準確的方式做好事。

19、我們并不需要用太華麗的語言來包裹自己，因為我們要做最真實的自己。

20、一個人除非自己有信心，否則無法帶給別人信心。

21、為別人鼓掌的人也是在給自己的生命加油。

22、失去金錢的人損失甚少，失去健康的人損失極多，失去勇氣的人損失一切。

23、相信就是強大，懷疑只會抑制能力，而信仰就是力量。

24、那些嘗試去做某事卻失敗的人，比那些什么也不嘗試做卻成功的人不知要好上多少。

25、自己打敗自己是最可悲的失敗，自己戰(zhàn)勝自己是最可貴的勝利。

26、沒有熱忱，世間便無進步。

27、失敗并不意味你浪費了時間和生命，失敗表明你有理由重新開始。

28、青春如此華美，卻在煙火在散場。

29、生命的道路上永遠沒有捷徑可言，只有腳踏實地走下去。

30、只要還有明天，今天就永遠是起跑線。

31、認真可以把事情做對，而用心卻可以做到完美。

32、如果上帝沒有幫助你那他一定相信你可以。

33、只要有信心，人永遠不會挫敗。

34、珍惜今天的美好就是為了讓明天的回憶更美好。

35、只要你在路上，就不要放棄前進的勇氣，走走停停的生活會一直繼續(xù)。

36、大起大落誰都有拍拍灰塵繼續(xù)走。

37、孤獨并不可怕，每個人都是孤獨的，可怕的是害怕孤獨。

38、寧可失敗在你喜歡的事情上，也不要成功在你所憎惡的事情上。

39、我很平凡，但骨子里的我卻很勇敢。

40、眼中閃爍的淚光，也將化作永不妥協(xié)的堅強。

41、我不去想是否能夠成功，既然選了遠方，便只顧風(fēng)雨兼程。

42、寧可自己去原諒別人，莫等別人來原諒自己。

43、踩著垃圾到達的高度和踩著金子到達的高度是一樣的。

44、每天告訴自己一次：我真的很不錯。

45、人生最大的挑戰(zhàn)沒過于戰(zhàn)勝自己！

46、愚癡的人，一直想要別人了解他。有智慧的人，卻努力的了解自己。

47、現(xiàn)實的壓力壓的我們喘不過氣也壓的我們走向成功。

48、心若有陽光，你便會看見這個世界有那么多美好值得期待和向往。

49、相信自己，你能作繭自縛，就能破繭成蝶。

50、不能強迫別人來愛自己，只能努力讓自己成為值得愛的人。

51、不要拿過去的記憶，來折磨現(xiàn)在的自己。

52、汗水是成功的潤滑劑。

53、人必須有自信，這是成功的秘密。

54、成功的秘密在于始終如一地忠于目標。

55、只有一條路不能選擇――那就是放棄。

56、最后的措手不及是因為當初游刃有余的自己

57、現(xiàn)實很近又很冷，夢想很遠卻很溫暖。

58、沒有人能替你承受痛苦，也沒有人能搶走你的堅強。

59、不要拿我跟任何人比，我不是誰的影子，更不是誰的替代品，我不知道年少輕狂，我只懂得勝者為。

60、如果你看到面前的陰影，別怕，那是因為你的背后有陽光。

61、寧可笑著流淚，絕不哭著后悔。

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