計算機輔助藥物分子設計

計算機輔助藥物分子設計第1頁/共58頁藥物：是人類用來預防、治療、診斷疾病，或為了調節(jié)人體功能、提高生活質量、保持身體健康的化學品。新藥需求：對生活水平要求提高；對新疾?。℉IV、SARS、H1N1）的診斷與治

療；耐藥性。藥物的設計與研發(fā)：成為一門新的學科。第2頁/共58頁我國制藥業(yè)目前狀況：以仿制

為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占2％-3％。藥物研發(fā)的時間和費用：一種新藥，花費10~12年，耗資10億美元。計算機輔助藥物設計：發(fā)展新的理論計算方法，從傳統(tǒng)偶然發(fā)現(xiàn)到計算機輔助設計。第3頁/共58頁第4頁/共58頁新藥研究的三個重要階段第5頁/共58頁先導(導向)化合物(Lead

compound)的發(fā)現(xiàn);先導化合物的優(yōu)化研究;臨床與開發(fā)研究。第6頁/共58頁第7頁/共58頁新藥物研究的主要途徑第8頁/共58頁天然產物的獲得(先導藥物主要來源);現(xiàn)有藥物的開發(fā)(包括部分結構改造);生理學機理研究(包括代謝研究);90年代誕生了組合化學(CombinatorialChemistry)；偶然發(fā)現(xiàn)與隨機篩選藥物合理設計與高通量篩選(MassScreening

or

High

Throughput

Screening)第9頁/共58頁青霉素的發(fā)現(xiàn)第10頁/共58頁1928年的一天，弗萊明和往常一樣，一到實驗室，便觀察培養(yǎng)皿里的葡萄球菌的生長情況。突然，他發(fā)現(xiàn)一個培養(yǎng)皿里生長了一團青綠色的霉。他注意到，青霉周圍呈現(xiàn)出一片清澈。弗萊明立刻意識到，這是葡萄球菌被殺死的跡象。為了證實自己的判斷，弗萊明用吸管從培養(yǎng)皿中吸取了一滴溶液，涂在干凈的玻璃上，然后放在高倍顯微鏡下觀察。結果，溶液里一個葡萄球菌也沒有。發(fā)現(xiàn)，青霉所分泌的物質，對白喉菌、炭疽菌等，都有強效的殺菌效果。第11頁/共58頁計算機輔助藥物設計第12頁/共58頁傳統(tǒng)藥物設計具有很大的盲目性，一般平均要篩選10000種化合物以上才能得到一種新藥，因此開發(fā)效率很低。隨著計算機技術及計算化學、分子生物學和藥物化學的發(fā)展，藥物設計進入了理性階段，它是依據(jù)生物化學、酶學、分子生物學以及遺傳學等生命科學的研究成果，針對潛在的藥物設計靶點，并參考其它類源性配體或天然產物的化學結構特征，利用計算化學和分子模擬方法設計出合理的藥物分子。第13頁/共58頁第14頁/共58頁第15頁/共58頁第16頁/共58頁第17頁/共58頁白血病青光眼第18頁/共58頁第19頁/共58頁藥物設計目標：設計一個與受體結合能力強的化合物第20頁/共58頁依據(jù)酶催化反應物的結構設計第21頁共58頁計算受體與配體相互作用的方法第22頁/共58頁量子化學法QM分子力學MM量子化學與分子力學結合方法QM/MM分子力學方法第23頁/共58頁分子力學優(yōu)缺點第24頁/共58頁優(yōu)點：計算速度快概念清楚，便于理解及應用缺點：不能處理電荷的極化現(xiàn)象不能很好處理金屬原子不能處理化學鍵的斷裂第25頁/共58頁第26頁/共58頁0.5~1.0第27頁/共58頁第28頁/共58頁第29頁/共58頁第30頁/共58頁第31頁/共58頁第32頁/共58頁第33頁/共58頁第34頁/共58頁第35頁/共58頁第36頁/共58頁第37頁/共58頁類藥5規(guī)則第38頁/共58頁類藥五原則，是輝瑞公司資深藥物化學家Christopher

A.Lipinski在1997年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，符合Lipinski規(guī)則的化合物會有更好的藥代動力學性質，在生物體內代謝過程中會有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。類藥五原則（rule

of

five）也稱為Lipinski規(guī)則，其內容如下：一個小分子藥物中要具備以下性質分子量小于500；氫鍵給體數(shù)目小于5；氫鍵受體數(shù)目小于10；脂水分配系數(shù)小于5；可旋轉鍵的數(shù)量不超過10個。類藥5規(guī)則第39頁/共58頁在長期的實踐過程中，藥物化學家們對

Lipinski規(guī)則作出簡化，形成“四規(guī)則”和

“三規(guī)則”，但是四規(guī)則和三規(guī)則有時仍

然被稱作“五規(guī)則”，這里的五指的是各

條規(guī)則的判別值均為5或500。簡化后的四

規(guī)則去掉了關于可旋轉鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進一步去掉了對氫鍵受體數(shù)量的限制。這是根據(jù)口服藥物總結出的經(jīng)驗型規(guī)律，是小分子藥物設計的有效指導原則。脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)（lipo-hydro

partition

coefficient）為化合物在脂相和水相間達到平衡時的濃度比值，通常是以化合物在有機相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。易溶于脂的物質在機體內呈現(xiàn)親脂性或疏水性，而易溶于水的現(xiàn)象稱為親水性脂水分配系數(shù)以P表示，化合物在有機相中濃度Co，在水相的濃度Cw第40頁/共58頁脂水分配系數(shù)(cont.)Since

the

differences

areusually

on

a

very

large

scale,Log10(P)

is

used.OH1-octanolOH第41頁/共58頁Hwater第42頁/共58頁基于密度泛函理論與蛋白模型的流感病毒抑制劑的設計第43頁/共58頁Neu

minidases第44頁/共58頁cleave

host

receptorshelp

release

of

new

virions流感病毒神經(jīng)氨酸酶與抑制劑的復合物第45頁/共58頁第46頁/共58頁基于密度泛函與蛋白模型的方法第47頁/共58頁傳統(tǒng)力場計算方法：缺點：精度低，不具有普遍性；優(yōu)點：速度快。傳統(tǒng)量子力學方法：缺點：速度慢，體系小，沒有被廣泛應用；優(yōu)點：精

度高；基于蛋白模型與密度泛函的方法：簡化計算體系，提高計算精度；蛋白模型方法的應用－流感病毒抑制劑的設計第48頁/共58頁

流感病毒的危害性：傳染性強；威脅生命安全，例如H5N1、H1N1。

神經(jīng)氨酸酶流感藥物：扎那米韋

(Zanamivir)、奧塞米韋(Oseltamivir)。

新型流感病毒抑制劑的必要性：抗藥性的新變異病毒的出現(xiàn)；提高藥效。蛋白質三維晶體結構（PDPBDBc:o1dFeK:G1）FKG）受體蛋白質模型（~400個原子）DFT方法優(yōu)化各項構型（蛋白質模型，配體，蛋白質-配體復合體）計算各項的能量受體蛋白與配體的相互作用能判斷配體與受體的結合能力強弱配體設計研究方法第49頁/共58頁FKBP12與抑制劑的復合物the

binding

pocket

of

FKBP12第50頁/共58頁FKBP12與抑制劑的復合物

DFT結果第51頁/共58頁FKBP12與抑制劑的復合物

Autodock結果第52頁/共58頁第53頁/共58頁基于奧塞米韋(Oseltamivir)的抑制劑設計第54頁/共58頁已設計了5個化合物，其活性約為奧塞米韋的100倍?；酋ｋ宄輨┞揉谆锹。–E)與擬南芥乙酰乳酸合成酶復合物的晶體結構第55頁/共58頁配體分子CE結論：量子力學與模型蛋白相結合的方法可以作為除草劑設計的一種可靠方