手性藥物的應用

手性藥物1004200137彭麗莉前言

手性（Chirality)是自然界的本質屬性之一。含手性因素的的化學藥物的對映體在人體內的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。當前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方向之一。

手性藥物（chiraldrug）：手性藥物是指藥物的分子結構中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以有效對映體為主。研究必要性

1953年，聯邦德國Chemie制藥公司研究了一種名為“沙利度胺”的新藥，該藥對孕婦的妊娠嘔吐療效極佳，Chemie公司在1957年將該藥以商品名“反應停”正式推向市場。兩年以后，歐洲的醫(yī)生開始發(fā)現，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升，此后又陸續(xù)發(fā)現12000多名因母親服用反應停而導致的海豹嬰兒！這一事件成為醫(yī)學史上的一大悲劇。后來經過研究發(fā)現，反應停是一種手性藥物，它的左旋體有鎮(zhèn)靜作用，但是右旋體對胚胎有很強的致畸作用。很明顯，研究手性藥物對于科學研究以及人類健康有著重要意義。圖1反應停的結構式不同的手性分子的作用關系：1、兩種對映體一種有治療藥理活性，另一種產生毒副作用；2、兩種對映體的藥理活性可相互協(xié)同，具有互補作用；3、一個對映體具有顯著的活性但其對映體活性很低或無活性；4、兩種對映體有等同或相類似的藥理活性，但作用強度有差異。制取方法：

1、從天然產物中提取在某些生物體中含有具備生理活性的天然產物，可用適當的方法提取而得到手性化合物，某些手性藥物是從動植物中提取的氨基酸、萜類化合物和生物堿。如:具有極強抗癌活性的紫杉醇最初是從紫杉樹樹皮中發(fā)現和提取的。2、外消旋體拆分法通過拆分外消旋體在手性藥物的獲取方法中是最常用的方法。目前為止報道的拆分方法有機械拆分法、化學拆分法、微生物拆分法和晶種結晶法等?；瘜W拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和右旋體所組成的外消旋體與另一種純的光學異構體(左旋體或者右旋體)作用生成兩個理化性質有所不同的非對映體，然后利用其物理性質的溶解性不同，一種溶解另一種結晶，用過濾將其分開，再用結晶一重結晶手段將其提純，然后去掉這種純的光學異構體，就能得到純的左旋體或右旋體。3、生物合成生物催化的不對稱合成是以微生物和酶作為催化劑、立體選擇性控制合成手性化合物的方法。用酶作為催化劑是人們所熟悉的，它的高反應活性和高度的立體選擇性一直是人們夢寐以求的目標。有機合成和精細化工行業(yè)越來越多地利用生物催化轉化天然或非天然的底物，獲得有用的中間體或產物。目前常用生物催化的有機合成反應主要有水解反應—酯化反應、還原反應和氧化反應等。自90年代以來己成功地用合成—內酞胺類抗生素母核、維生素C、L一肉毒堿、D一泛酸手性前體、體藥物、旋氨基酸、前列腺素等。4、化學合成通過不對稱反應立體定向合成中一對映體是獲得手性藥物最直接的方法.主要有手性源法、手性助劑法、手性試劑法和不對稱催化合成方法。5、手性源合成手性源合成是以天然手性物質為原料，經構型保持或構型轉化等化學反應合成新的手性物質。在手性源合成中，所有的合成轉變都必須是高度選擇性的，通過這些反應最終將手性源分子轉變成目標手性分子。碳水化合物、有機酸、氨基酸,菇類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復雜分子的全合成中。6、手性助劑法

手性助劑法利用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經不對稱反應后得到新的反應中間體，回收手性劑后得到目標手性分子。藥物(S)一荼普生就是以酮類化合物為原料利用手性助劑—灑石酸酯來制備的。7、手性試劑法手性試劑和前手性底物作用生成光學活性產物。目前，手性試劑誘導已經成為化學方法誘導中最常用的方法之一。如：q—蒎烯獲得的手性硼烷基化試劑已用于前列腺素中間體的制備。8、催化不對稱合成在不對稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對稱合成，它具有手性增殖、高對映選擇性、經濟，易于實現工業(yè)化的優(yōu)點，其中的手性實體僅為催化量。手性實體可以是簡單的化學催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990，年諾貝爾化學獎獲得者哈佛大學Corey教授稱不對稱催化中的手性催化劑為“化學酶"。這是化學家從合成的角度將生物酶法化學化。即化學型的手性催化劑代替了生物酶的功能。2001年，諾貝爾化學獎授予在不對稱催化技術領域作出杰出貢獻的Navori等二位化學家。9、不對稱催化氫化反應不對稱催化氫化反應是在手性催化劑作用下氫分子將含有碳碳、碳氮、碳氧雙鍵的烯烴、亞胺和酮類等前手性底物加成轉化為手性中心含氫的產物。如：治療神經系統(tǒng)帕金森病的藥物—左旋多巴，以及孟山都公司年銷售額達10億美元的高效消炎解熱鎮(zhèn)痛藥(s)—荼普生。10、不對稱催化氧化反應雙鍵不對稱催化氧化在手性藥物生產中具有重要地位它包括不對稱環(huán)氧化和不對稱雙羥基。1988年，Sharpless用手性配體金雞納堿與四氧化餓進行烯烴的不對稱催化羥基化反應，現己成功用于抗癌藥物紫杉醇邊鏈的不對稱合成。

11、不對稱催化環(huán)丙烷化反應光學活性的環(huán)丙烷類化合物具有重要的生物活性。工業(yè)上主要利用不對稱環(huán)丙烷化反應合成