第二節(jié)褪黑激素與臨床

第二節(jié)褪黑激素與臨床概述褪黑激素的生理活性與作用機(jī)制褪黑素的臨床研究與應(yīng)用一、概述

褪黑激素(melatonin)因為能使蛙的皮膚變白而由此得名，它是由腦內(nèi)松果腺泌的激素之一。在人和哺乳動物腦內(nèi)都含有松果腺。人的松果腺的重量約200mg，早期亦認(rèn)為該腺體與光視覺有關(guān)。經(jīng)過多年的深入研究，目前對松果腺及其所分泌的激素褪黑素的功能已經(jīng)有了比較明確的了解。褪黑激素屬于吲哚雜環(huán)類化合物，其化學(xué)名為N-乙?；?5甲氧基色胺。松果腺合成褪黑激素必需的一種關(guān)鍵酶，稱為羥基吲哚甲基轉(zhuǎn)換酶。合成原料是由機(jī)體攝入的色氨酸，合成過程為：色氨酸（色氨酸羥化酶）→5-羥色氨酸（氨基酸脫羧酶）→5-羥色胺（乙?；福鶱-乙酰-5-羥色胺（甲基轉(zhuǎn)換酶）→褪黑素褪黑激素合成以后，在松果腺細(xì)胞受到所支配的交感神經(jīng)末梢興奮時便釋放入血流，繼而作用于靶組織或器官。整個過程類似于神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，尤其與腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素和去甲腎上腺素的方式最為相似。二、褪黑激素的生理活性與作用機(jī)制

(一)對性腺的作用19世紀(jì)，在一個性早熟的男孩病例中觀察到，他同時還患有松果腺腫瘤，且腫瘤組織已使正常的松果腺組織破壞。當(dāng)時便提出了一個問題：松果腺與性早熟之間是否存在關(guān)聯(lián)?通過實驗發(fā)現(xiàn)，在摘除了小雞的松果腺之后，它們的發(fā)育比對照組快得多，雞冠生長亦特別大，啼鳴時間亦提前，睪丸及其他生殖器官均特別發(fā)達(dá)。同時，在雄性的貓、狗、兔等動物身上的實驗結(jié)果亦類似。后來在雌性動物身上亦得到證實。這就說明摘除了松果腺就會產(chǎn)生性早熟。那么反過來，正常的機(jī)體在松果腺的調(diào)控下很可能就可抑制性腺的功能。近年來，人們用純的松果腺激素-褪黑激素再做以上的實驗，亦得到了證實。并發(fā)現(xiàn)褪黑激素可抑制下丘腦-垂體-性腺軸，使促性腺激素釋放激素、促性腺激素、黃體生成素以及卵泡刺激素的含量均降低，并可直接作用于性腺，降低孕激素、雌激素以及雄激素的含量。

褪黑激素的分泌具有明顯的晝夜周期，表現(xiàn)為白天分泌量少，而夜晚的分泌量大大增加。這種生物節(jié)律實際上是光暗的調(diào)控。環(huán)境的光刺激，通過視網(wǎng)膜感受器轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動，經(jīng)過視神經(jīng)傳至視交叉，再傳過視束通路到達(dá)中腦的特異神經(jīng)核團(tuán)，在頸上交感神經(jīng)節(jié)更換神經(jīng)元后，通過交感節(jié)后纖維傳給松果腺的交感控制神經(jīng)元使褪黑激素的分泌受到抑制。夜晚這種抑制機(jī)制被解除，從而大量分泌褪黑激素。這種光暗的生物節(jié)律調(diào)控亦為有趣的動物實驗所驗證：若使動物失去光覺變瞎，觀察到與注入褪黑激素同樣的生物效應(yīng)亦即性腺退化，失去生殖能力。生活在地球南極地區(qū)的企鵝，海豹等動物的松果腺體積特別大，褪黑激素的含量特別高。這與南極地區(qū)冬季24小時幾乎全是黑夜有關(guān)。在人類的研究亦證實，盲人中的不育癥發(fā)病率明顯高于正常人，這亦與長期處于黑暗之中使褪黑激素分泌量過高而抑制了性腺功能有關(guān)。（二）生物節(jié)律調(diào)控

因為褪黑激素的分泌高潮期是在睡眠期內(nèi)，故自然聯(lián)想到該激素是否具有中樞抑制作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在大腦的許多部位均存在褪黑激素受體，受體密度分布最高的部位是視網(wǎng)膜、視交叉、脊髓，大腦皮層頂葉、下丘腦以及海馬區(qū)，說明該激素對中樞具有廣泛的作用。有人將褪黑激素注入動物的視前區(qū)部位，該動物在30分鐘以內(nèi)便進(jìn)入睡眠狀態(tài)。其腦電波高幅波增多，皮層、海馬及視前區(qū)腦電波出現(xiàn)同步化。人的自愿者實驗表明，給藥者的入睡時間明顯縮短，睡眠質(zhì)量大大改善。近期的研究還表明，該激素主要是調(diào)整入睡的時間節(jié)律，使睡眠的發(fā)生時間產(chǎn)生位移，而對睡眠的過程以及持續(xù)時間并無直接影響。故有效的睡眠改善包括時差綜合征、睡眠時間提前或延遲綜合征等生物節(jié)律性的失眠癥。(三)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

基于褪黑激素夜晚分泌增加這一事實，又有證據(jù)表明人體組織在夜晚的睡眠中處于修復(fù)階段。那么該激素與組織修復(fù)之間是否有一定聯(lián)系呢?在20世紀(jì)90年代，隨著對維生素E和維生素C抗氧化損傷機(jī)制的深入研究，有人亦研究了褪黑激素對氧化損傷的作用。結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)該激素由于高脂溶性可進(jìn)入細(xì)胞對抗氧自由基以及過氧化脂質(zhì)，其作用相當(dāng)于谷胱甘肽的5倍，維生素E的3倍，因此褪黑激素被認(rèn)為是迄今為止人類所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的抗氧化藥物。隨后的研究進(jìn)一步表明，褪黑激素可使氧自由基對細(xì)胞DNA的損傷作用大大降低；可克服腦、心及胃腸道缺血再灌注誘發(fā)的氧化損傷。有人將該激素應(yīng)用于果蠅，其壽命明顯延長。若將衰老與年輕鼠的松果腺交換移植后，衰老鼠的壽命延長30％。故該激素已作為保健藥物和食品添加劑，尚未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。(四)抗氧化衰老作用實驗表明，褪黑激素不但可增強(qiáng)先天性免疫力，亦可增強(qiáng)獲得性免疫力；不但可加強(qiáng)細(xì)胞免疫，亦可加強(qiáng)體液免疫。近來，已在各類免疫細(xì)胞，如胸腺細(xì)胞、脾臟細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了褪黑激素的特異性受體。通過受體介導(dǎo)，該激素可以使體內(nèi)的lgM和lgG的含量升高?？墒笽L-2的合成加強(qiáng)，T細(xì)胞的活性增加，而使機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)增強(qiáng)。最近亦發(fā)現(xiàn)褪黑激素可對抗某些腫瘤，如血液腫瘤及某些實體瘤。這種抗腫瘤作用是該激素的直接作用，還是加強(qiáng)免疫力之后的繼發(fā)作用，目前正在進(jìn)一步研究。（五)對免疫及腫瘤的作用

褪黑素具有獨特的晝夜分泌節(jié)律，其夜間的分泌峰期正處于人類的睡眠期，因而與睡眠過程密切相關(guān)，褪黑素主要表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜和促進(jìn)睡眠作用。在褪黑素(melatonin)所具有的多方面調(diào)節(jié)功能中，對睡眠的影響尤為突出。20世紀(jì)50年代末，美國學(xué)者Lerner分離并提純褪黑素獲得成功，他就自己實驗服用。不久，人們發(fā)現(xiàn)褪黑素靜脈注射可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。在1971年有學(xué)者觀察到，靜注褪黑素lOOmg能誘導(dǎo)睡眠。另有報告，人在睡前靜注褪黑素50mg，可增強(qiáng)催眠藥-地西泮(安定)的作用，顯著減少精神活動，縮短睡眠的潛伏期。根據(jù)此結(jié)果，研究者推測，褪黑素可能有促進(jìn)睡眠的作用。近年來，國內(nèi)外掀起了褪黑素的研究熱潮。對于褪黑素與睡眠的關(guān)系，引人注目。學(xué)者們對于不同種類動物以及人類、以不同給藥劑量和不同測定指標(biāo)進(jìn)行大量探索。(六)調(diào)節(jié)睡眠作用藥物用于人類前，須經(jīng)過動物實驗。許多學(xué)者進(jìn)行這方面的實驗，以研究褪黑素對不同種類動物睡眠的效果和有無毒副作用，以確定其食用或藥用價值。沈陽藥科大學(xué)王芳等研究，褪黑素對大鼠和小鼠睡眠行為、腦電圖各個波形歷時長短、振幅高低與機(jī)體睡眠-覺醒節(jié)律的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用褪黑素產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜催眠效果，動物的自發(fā)活動減少，昏昏沉沉。褪黑素如與催眠藥戊巴比妥鈉同用，則顯著延長其作用時間。小鼠隨機(jī)分為6組。腹腔注射戊巴比妥鈉40mg／kg。然后口服褪黑素30mg／kg或15mg／kg。由實驗結(jié)果可見，褪黑素兩種劑量均可顯著延長戊巴比妥鈉作用的睡眠時間。此外，戊巴比妥鈉閾下劑量(25mg／kg)不能使小鼠入睡，如同時給予褪黑素，則有協(xié)同作用。兩者聯(lián)合應(yīng)用，可使翻正反射消失，小鼠很快墮入夢鄉(xiāng)。1、動物實驗

應(yīng)指出的是，褪黑素誘導(dǎo)睡眠作用具有晝夜節(jié)律變化。小鼠對照組戊巴比妥鈉催眠作用最強(qiáng)的時刻是12：00，藥效最弱的時刻在20：00。施用褪黑素15mg／kg后，可延長戊巴比妥鈉作用的睡眠時間，但延長的程度依賴于給藥的晝夜時辰，8：00給藥(鼠是夜行動物，早晨開始睡眠)，此時藥理作用最強(qiáng)；16：00給藥，則作用最弱。用腦電圖儀檢測發(fā)現(xiàn)，大鼠給藥l0mg／kg后，與服藥前相比較，入睡時間縮短至服藥前的一半，覺醒時間也明顯縮短，慢波睡眠和異相睡眠皆明顯延長且不易喚醒。

褪黑素15～30mg／Kg經(jīng)導(dǎo)管直接注入貓大腦皮層下結(jié)構(gòu)中。腦電圖儀記錄顯示，15～30min后，各腦區(qū)的睡眠波的振幅明顯增大，而其電活動，即頻率卻在減慢。原來警覺的動物對周圍環(huán)境缺乏興趣，對聲音刺激無反應(yīng)，倦縮在籠角打盹，其呼吸和心率下降了20％～30％。以上實驗表明，褪黑素對貓、小鼠和大鼠三種動物均有顯著的催眠作用。

動物實驗獲得成功后，學(xué)者們對褪黑素的催眠作用紛紛進(jìn)行了深入的研究。給20名年輕健康志愿者在11:45口服小劑量(0.1～0.3mg)褪黑素，1h后其血中的褪黑素濃度即可達(dá)到相當(dāng)于正常人夜間褪黑素的水平。研究表明，褪黑素的服藥劑量為0.1mg、0.3mg、1.0mg或10.0mg時，4個劑量均可使人體溫下降，入睡潛伏期明顯縮短，睡眠持續(xù)時間大幅延長。褪黑素不但影響了受試者的情緒和精力，而且疲勞感增加，很快進(jìn)入困倦狀態(tài)。研究表明，褪黑素在生理劑量下的催眠效果明顯，而在10～80mg大劑量下的催眠效果更強(qiáng)。另外一位學(xué)者用腕式測眠儀，研究大劑量褪黑素對催眠的效果。20名志愿受試者于9：00每人服用80mg后，血藥濃度于1h后達(dá)到高峰值，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人體同時間血液內(nèi)的平均水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受試者睡眠的潛伏時間縮短，睡眠中醒來次數(shù)明顯減少，睡眠質(zhì)量得到很大的改善，而且褪黑素調(diào)整了睡眠的結(jié)構(gòu)，使淺睡階段縮短，而深睡階段卻明顯延長，第2天早晨喚醒閾值下降。2、健康人體實驗

還有一項實驗，在人正常生理睡眠的時候，于21：00給健康成人服用褪黑素，約1h后血藥濃度達(dá)到高峰，且峰值的高度隨著褪黑素的劑量提高(從0.1～1.0mg直增加至80mg)而升高；其催眠作用時間，一直持續(xù)達(dá)7～8h。到次日早晨6：00，其血藥濃度回落到正常生理水平。服用者早晨易被喚醒，有效地改善了睡眠質(zhì)量。在一系列主觀和客觀睡眠質(zhì)量的檢測中，受試者比服用前心理狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，工作和生活更加協(xié)調(diào)和主動。這些資料表明，褪黑素能明顯地改善睡眠，且無殘余效應(yīng)，不影響第2天的工作。以上這些研究結(jié)果表明，褪黑素?zé)o論是對正常人還是對各種動物，均有明顯的催眠效果。它能誘導(dǎo)自然生理性睡眠，使受試對象很快進(jìn)入甜蜜的夢鄉(xiāng)。

研究表明，機(jī)體的一切生命活動，都是在生物鐘的控制下進(jìn)行的，覺醒-睡眠周而復(fù)始地循環(huán)。正常情況下，哺乳類動物位于下丘腦的生物鐘推動各項生理活動自動運轉(zhuǎn)。但這種運轉(zhuǎn)須借助褪黑素的幫助(它白天分泌得少而黑夜分泌得多，褪黑素的夜間濃度升高，為正常睡眠開始的信號)，才能與環(huán)境的白天與黑夜的步調(diào)保持一致。這種現(xiàn)象，科學(xué)術(shù)語叫做“同步作用”。人步入中老年后，松果腺衰退，褪黑素產(chǎn)生得少了，或由于疾病或其他原因，夜間褪黑素分泌不足時，機(jī)體與環(huán)境的同步不能維持，于是身體感到不適，睡不著覺。這是失眠癥的重要原因之一。

有的學(xué)者將褪黑素稱為“時間生物素”、“內(nèi)源同步因子”或“黑暗激素”。它能矯正人體及動物紊亂的晝夜節(jié)律，使機(jī)體內(nèi)部的各種節(jié)律與環(huán)境周期保持一致。因此在失眠，特別是因松果腺機(jī)能不足時，適當(dāng)補充褪黑素，對覺醒-睡眠周期的維持及催眠有良好的效果。3、褪黑素催眠作用機(jī)制的研究

眾所周知，睡眠是個復(fù)雜的神經(jīng)生理過程。失眠的發(fā)生與治療，其中還有許多細(xì)節(jié)值得探索。學(xué)者們試圖研究褪黑素的催眠作用與腦內(nèi)中樞神經(jīng)化學(xué)變化的關(guān)系。大鼠給予褪黑素后。對它的7個腦區(qū)進(jìn)行測定。結(jié)果表明，在催眠劑量下，褪黑素不改變腦中色