色瑞替尼調(diào)研報(bào)告

..色瑞替尼調(diào)研報(bào)告產(chǎn)品概況色瑞替尼于2014年4月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，色瑞替尼由IRM公司研發(fā)，上市公司為Novartis。色瑞替尼在全球其他主要市場(chǎng)的上市情況見(jiàn)下表：美國(guó)〔FDA〕歐盟〔EMA〕日本〔PMDA〕首次批準(zhǔn)日期04/29/201405/06/201503/28/2016申請(qǐng)或批準(zhǔn)號(hào)NDA205755EMEA/H/C/00381922800AMX00384000商品名Zykadia?Zykadia?Zykadia?適應(yīng)癥NSCLCNSCLCNSCLC許可持有人NovartisNovartisNovartis*截止2016年8月，色瑞替尼尚未在中國(guó)上市色瑞替尼作用機(jī)制：第二代ALK酪氨酸激酶抑制劑，主要作用機(jī)制是一致ALK自身乙基ALK介導(dǎo)的校友信號(hào)蛋白STAT3的磷酸化，繼而一致ALK陽(yáng)性癌細(xì)胞的增值。色瑞替尼的適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌，主要用于克唑替尼耐藥后的治療活性成分信息：分子式：C28H36N5O3ClS分子量：558.14CAS號(hào)：1032900-25-6〔Ceritinib〕化學(xué)名：5-氯-N2-〔2-異丙氧基-5-甲基-4〔哌啶-4-基〕苯基〕-N4-〔2-〔異丙基磺?；潮交赤奏?2,4-二胺色瑞替尼劑型和推薦劑量：商品名Zykadia?，膠囊劑，規(guī)格150mg/粒，推薦起始劑量為750mg/日，每日一次，空腹服用。銷售情況：根據(jù)諾華公司的財(cái)務(wù)報(bào)告，色瑞替尼2014年和2015年的銷售額分別為310萬(wàn)和790萬(wàn)美金。中國(guó)專利情況分析色瑞替尼最早的授權(quán)中國(guó)專利〔100445270C〕申請(qǐng)日為2001年2月26日，申請(qǐng)人為阿斯利康的前身阿斯特拉曾尼卡。該專利保護(hù)的是如下的嘧啶化合物通式，或其可藥用鹽。其中Q1和Q2為苯基專利分析：該通式與實(shí)際的色瑞替尼構(gòu)造式相差過(guò)大，個(gè)人認(rèn)為此化合物專利沒(méi)什么意義。原研企業(yè)諾華公司對(duì)色瑞替尼最早授權(quán)的中國(guó)專利〔1788001〕申請(qǐng)日為2004年3月12日，此專利為化合物專利，在專利中給出了如下具體的構(gòu)造式:分析：專利中給出的Rx構(gòu)造無(wú)一與色瑞替尼構(gòu)造式完全一致，疑心該專利對(duì)色瑞替尼也無(wú)太大保護(hù)作用。在同一天，諾華公司還同時(shí)申請(qǐng)了色瑞替尼的化合物通式專利，通式構(gòu)造如下列圖所示：分析：該構(gòu)造通式與色瑞替尼的構(gòu)造相似度高，且在通式基團(tuán)定義中包含了色瑞替尼的構(gòu)造，因而該專利可認(rèn)為是最早有效的色瑞替尼化合物專利，到期日為2024年3月。在2005年12月22日，瑞士的艾克特萊茵藥品申請(qǐng)了一個(gè)新型四氫-1H-咔唑衍生物的化合物專利。該化合物構(gòu)造通式如下列圖所示：分析：個(gè)人認(rèn)為該構(gòu)造通式與色瑞替尼相差過(guò)大，應(yīng)該無(wú)保護(hù)能力。另外，值得注意的是IRM責(zé)任于2012年2月申請(qǐng)了色瑞替尼的用途專利，并已授權(quán)。且該專利的專利權(quán)已轉(zhuǎn)移至諾華國(guó)際制藥，此專利可將色瑞替尼的專利保護(hù)期大大延長(zhǎng)至2032年，估計(jì)屆時(shí)會(huì)有國(guó)制藥公司發(fā)起專利權(quán)挑戰(zhàn)。在中國(guó)尚在實(shí)審階段還有4個(gè)專利，包括2個(gè)構(gòu)造通式專利和2個(gè)晶型專利。其中諾華公司2011年12月15日申請(qǐng)的兩份晶型專利〔104262324A和103282359A〕值得關(guān)注。在專利103282359A中給出了色瑞替尼晶型A、晶型B和鹽酸鹽的相關(guān)X-Ray衍射、紅外、熱重分析、熔點(diǎn)等參數(shù)以及相應(yīng)的制備方法。..表1色瑞替尼相關(guān)中國(guó)專利列表*以上數(shù)據(jù)來(lái)自于藥渡網(wǎng)..中國(guó)市場(chǎng)報(bào)批注冊(cè)情況早在2013年，原研企業(yè)諾華就已向CFDA提出色瑞替尼膠囊的進(jìn)口注冊(cè)，且于同年獲得臨床批件進(jìn)展臨床研究，目前處于驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)階段。迄今，國(guó)已有多家企業(yè)向CFDA提出有關(guān)本品原料藥和制劑的臨床注冊(cè)申請(qǐng)，詳見(jiàn)下表。其中，石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)〔〕開(kāi)發(fā)的原料藥和膠囊已率先獲