第20章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥課件

第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥2023/9/6廣義抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥糖皮質(zhì)激素（甾體抗炎藥）抗風(fēng)濕病藥抗痛風(fēng)藥H1受體阻斷藥

2023/8/3廣義抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥發(fā)展簡史

1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylicacid）

1899年Bayer藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河

20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類

20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類

20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等2023/9/6解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥發(fā)展簡史1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（s2023/9/6NSAIDs按結(jié)構(gòu)分類水楊酸類苯胺類：不具有抗炎和抗風(fēng)濕吡唑酮類吲哚乙酸類鄰氨基苯甲酸類芳基烷酸苯乙酸類2023/8/3NSAIDs按結(jié)構(gòu)分類水楊酸類共同作用機制

抑制環(huán)氧酶（環(huán)氧合酶,COX）活性而減少局部前列腺素（PGs）的生物合成。共同作用機制抑制環(huán)氧酶（環(huán)氧合酶,COX）活性而2023/9/62023/8/32023/9/6一、藥理作用與作用機制

1、解熱作用

下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)控產(chǎn)、散熱過程，維持體溫。NSAIDs抑制下丘腦COX，阻斷PGE合成，恢復(fù)正常體溫定點。不影響正常人的體溫?！咎攸c】①降低高熱病人的體溫，對正常人體溫?zé)o影響。②作用部位在中樞。通過抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，主要影響散熱。2023/8/3一、藥理作用與作用機制1、解熱作用發(fā)熱機體的一種防御反應(yīng)診斷疾病的依據(jù)之一不宜見熱就解高熱消耗體力，并引起頭痛、失眠、驚厥等，

應(yīng)用解熱對癥療法退熱小兒、年老體弱慎防虛脫。2023/9/6發(fā)熱2023/8/3圖20-2解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制

圖20-2解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制2023/9/62023/8/32、鎮(zhèn)痛作用【特點】

1.對輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對內(nèi)臟平滑肌絞痛、急性銳痛和嚴(yán)重創(chuàng)傷所致的劇痛無效。2.鎮(zhèn)痛的同時不產(chǎn)生欣快感，無耐受性和成癮性。

3.作用機理：抑制炎癥部位PG合成，作用部位在外周。2、鎮(zhèn)痛作用【特點】疼痛作用機制組織損傷炎癥刺激致炎致痛物質(zhì)釋放增多刺激感覺神經(jīng)末梢組織胺、緩激肽PGPGE1、PGE2、PGF2α痛覺增敏解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成

2023/9/6疼痛作用機制組織損傷炎癥刺激致炎致痛物質(zhì)釋放增多刺激感覺神經(jīng)3、抗炎、抗風(fēng)濕作用

除苯胺類外，都可以控制風(fēng)濕，類風(fēng)濕病的癥狀，不能根治，也不能控制并發(fā)癥。

[機理]

抑制環(huán)加氧酶（COX）→PG合成減少，產(chǎn)生抗炎、抗風(fēng)濕作用。

PG是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對致炎致痛物質(zhì)有增敏作用。3、抗炎、抗風(fēng)濕作用除苯胺類外，都可以控制風(fēng)濕，類風(fēng)濕2023/9/6環(huán)氧酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義以及藥物分類

環(huán)氧酶

(cyclooxygenase)

COX-1COX-2

亞

型

固有型

誘生型來

源

絕大多數(shù)組織

炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主生

成

條

件

自然存在

刺激后誘導(dǎo)生成生理學(xué)功能

保護(hù)胃粘膜

細(xì)胞間信號傳遞調(diào)節(jié)血小板功能

骨骼肌細(xì)胞生長調(diào)節(jié)外周血管阻力

分娩調(diào)節(jié)腎血流量和腎功能病理學(xué)損傷早期的疼痛、風(fēng)濕病炎癥反應(yīng)

2023/8/3環(huán)氧酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義以及藥物分類2023/9/6根據(jù)藥物對COX2、COX1選擇性進(jìn)行分類非選擇性環(huán)氧酶抑制藥選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥2023/8/3根據(jù)藥物對COX2、COX1選擇性進(jìn)行分類二、常見不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)2、皮膚反應(yīng)3、腎損害4、肝損傷5、心血管不良反應(yīng)6、血液系統(tǒng)反應(yīng)7、其他：中樞、視力、聽力等障礙二、常見不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)2023/9/6第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥

一、水楊酸類阿司匹林：最常用水楊酸鈉：抗真菌藥和角質(zhì)溶解藥二氟尼柳：水楊酸：2023/8/3第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥

一、水楊2023/9/6***阿司匹林aspirin

（乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid）【體內(nèi)過程】1、PO易吸收，其吸收度和溶解度與胃腸pH有關(guān)。與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)80%～90%；

2、可通過血腦屏障和胎盤屏障；3、代謝產(chǎn)物水楊酸以鹽的形式存在，具有藥理活性；4、用量<1g，代謝物水楊酸鹽按一級動力學(xué)消除；用量>1g，超過消除能力，按零級動力學(xué)消除5、水楊酸鹽弱酸性，過量中毒時，用碳酸氫鈉堿化尿液,增加其解離，減少重吸收，加速排泄，是解救中毒。2023/8/3***阿司匹林aspirin

（乙酰水楊2023/9/6藥理作用與臨床應(yīng)用1、解熱、鎮(zhèn)痛有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱藥配成復(fù)方（APC），用于頭痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。2023/8/3藥理作用與臨床應(yīng)用1、解熱、鎮(zhèn)痛2023/9/62、抗炎抗風(fēng)濕1、作用較強，>解熱鎮(zhèn)痛劑量1~2倍，最好用至最大耐受量（po,3~4g/d）。2、急性風(fēng)濕熱服用后24~48h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風(fēng)濕熱鑒別診斷。3、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎:關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。4、藥量接近輕度中毒，應(yīng)監(jiān)測病人的血藥濃度2023/8/32、抗炎抗風(fēng)濕1、作用較強，>解熱鎮(zhèn)痛劑量12023/9/63.抗血栓小劑量：

共價修飾血小板COX活性中心的絲氨酸，使酶失活，減少血栓素TXA2合成，抑制血小板聚集。大劑量：抑制血管壁內(nèi)皮細(xì)胞中前列環(huán)素（PGI2）生成，易促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。2023/8/33.抗血栓小劑量：2023/9/6小劑量阿司匹林（40~50mg/日）

預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；預(yù)防栓塞：心絞痛、血管形成術(shù)、有腦血栓傾向的一過性腦缺血等。2023/8/3小劑量阿司匹林（40~50mg/日）

超過

200

個大規(guī)模隨機臨床對照研究參與人數(shù)超過

200000

人安全性可靠：經(jīng)過

110

年臨床應(yīng)用驗證世界各國指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防美國新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物超過200個大規(guī)模隨機臨床對照研究美國新聞周刊80年代全世界各國指南均推薦阿司匹林

用于預(yù)防心腦血管事件歐洲心臟病協(xié)會美國糖尿病協(xié)會美國醫(yī)師學(xué)會歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會美國心臟病學(xué)會中華醫(yī)學(xué)會美國心臟協(xié)會歐洲高血壓協(xié)會2023/9/6全世界各國指南均推薦阿司匹林

用于預(yù)防心腦血管事件歐洲心臟病24確切的療效AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險下降約

1

/

4阿司匹林使非致死性心肌梗死風(fēng)險下降約

1

/

3阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險下降約

1

/

4阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險下降約

1

/

62023/9/6確切的療效AntithromboticTrialists’25推動阿司匹林廣泛使用，從我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美國人民的素質(zhì)……”1985年美國衛(wèi)生部部長瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？”推動阿司匹林廣泛使用，從我做起“一天一片阿司匹林，1985年262023/9/64.其他長期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌風(fēng)險。兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征的治療。

（川崎?。?qū)除膽道蛔蟲。

2023/8/34.其他長期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌風(fēng)險。2023/9/6不良反應(yīng)

1、胃腸道反應(yīng)：上腹部不適，惡心、嘔吐及厭食

抗風(fēng)濕治療：易誘發(fā)胃潰瘍、胃出血或加重潰瘍發(fā)作。

胃粘膜的直接刺激＋延腦催吐化學(xué)感受區(qū)：

抑制胃粘摸PGs合成：（內(nèi)源性PGs具有保護(hù)胃粘膜的作用）應(yīng)餐后服用，同服抗酸藥；腸溶阿司匹林片；合用米索前列醇2023/8/3不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)：上腹部不適，惡心、2023/9/62、凝血障礙①一般劑量抑制血小板聚集；②長期抑制凝血酶原生成；出血時間和凝血時間延長，易引起出血。維生素K可以預(yù)防。③肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手術(shù)前一周停用。2023/8/32、凝血障礙①一般劑量抑制血小板聚集；2023/9/63.水楊酸反應(yīng)水楊酸反應(yīng)阿司匹林劑量過大（5g/日）或敏感者

頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)高熱、精神錯亂甚至昏迷、驚厥。

措施：及時停藥，加服或靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化尿液

加速排泄。

2023/8/33.水楊酸反應(yīng)水楊酸反應(yīng)2023/9/64、過敏反應(yīng)偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。阿司匹林哮喘

哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)的哮喘，稱‘阿司匹林哮喘’。藥物抑制COX

，使PGs合成受阻，脂氧酶途徑生成的白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅部分對抗2023/8/34、過敏反應(yīng)2023/9/65、瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome）病毒感染伴有發(fā)熱的兒童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷綜合征，表現(xiàn)為肝損害和腦病，可致死。病毒感染患兒不宜用阿司匹林，可用對乙酰氨基酚代替。2023/8/35、瑞夷綜合征（Reye’ssyndro2023/9/6禁忌證

胃潰瘍嚴(yán)重肝損害低凝血酶原血癥維生素K缺乏癥血友病哮喘鼻息肉慢性蕁麻疹2023/8/3禁忌證胃潰瘍2023/9/6二、苯胺類**對乙酰氨基酚acetaminophen（撲熱息痛）非那西丁的活性代謝產(chǎn)物較強的解熱鎮(zhèn)痛作用?？寡卓癸L(fēng)濕作用很弱，無臨床實用價值。是散利痛的主要有效成分。2023/8/3二、苯胺類**對乙酰氨基酚acetamin2023/9/62023/8/32023/9/6藥理作用解熱、鎮(zhèn)痛與阿司匹林相似不具有抗炎、抗風(fēng)濕作用對血小板和凝血時間無明顯影響

2023/8/3藥理作用解熱、鎮(zhèn)痛與阿司匹林相似2023/9/6臨床應(yīng)用感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者；首選對乙酰氨基酚：兒童病毒－－發(fā)熱、頭痛，不誘發(fā)潰瘍和瑞夷綜合征。本藥不能單獨用于抗炎或抗風(fēng)濕治療。

2023/8/3臨床應(yīng)用感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉2023/9/6不良反應(yīng)治療量、短療程，不良反應(yīng)很少。長期大劑量，造成腎毒性，如慢性腎炎和腎乳頭壞死。過量中毒造成肝壞死2023/8/3不良反應(yīng)治療量、短療程，不良反應(yīng)很少。2023/9/6**三、吲哚乙酸類

吲哚美辛indomethacin（消炎痛）是最強的COX抑制劑之一；其抗炎及鎮(zhèn)痛作用強于阿司匹林；對急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與保泰松相似還抑制磷脂酶A和磷脂酶C，以及抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖。

2023/8/3**三、吲哚乙酸類吲哚美辛indome2023/9/6急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎強直性脊柱炎癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱2023/8/3急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。2023/9/6不良反應(yīng)多見，發(fā)生率35%~50%，20%病人需停藥。1、胃腸道惡心、嘔吐、腹瀉、誘發(fā)或加重潰瘍，嚴(yán)重者發(fā)生出血和穿孔。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)15%~25%患者可發(fā)生頭痛、眩暈；偶見精神異常等。3、造血系統(tǒng)引起粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等。4、過敏反應(yīng)常見皮疹，嚴(yán)重者哮喘?！⑺酒チ窒呓?。2023/8/3不良反應(yīng)多見，發(fā)生率35%~50%，20%病2023/9/6四、鄰氨基苯乙酸類

甲芬那酸（mefenamicacid，甲滅酸）氯芬那酸（chlofenamicacid，氯滅酸）

均能抑制COX，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。其毒副作用大于阿司匹林

與其他NSAIDs相比，未見明顯優(yōu)點。2023/8/3四、鄰氨基苯乙酸類甲芬那酸（mefenam2023/9/6*雙氯芬酸diclofenac（雙氯滅痛）解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎在關(guān)節(jié)滑液中蓄積，作用比阿司匹林強26~50倍。主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強直性脊椎炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，連續(xù)<1周。2023/8/3*雙氯芬酸diclofenac（雙氯滅痛）解2023/9/6五、芳基丙酸類布洛芬解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用強與阿司匹林相似:風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；解熱鎮(zhèn)痛：用于中度的肌肉、關(guān)節(jié)、神經(jīng)、頭、牙痛等。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于阿司匹林、吲哚美辛等其他多數(shù)NSAIDs。少數(shù):過敏、血小板減少和視力模糊，即停藥。2023/8/3五、芳基丙酸類布洛芬解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用強2023/9/6萘普生naproxen

（甲氧萘丙酸）

解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎，為阿司匹林的22倍、7倍和保泰松的11倍；抑制血小板聚集。

風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、疼痛、發(fā)熱特點：低毒性，阿司匹林過敏者禁用胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)布洛芬<萘普生<阿司匹林、吲哚美辛2023/8/3萘普生naproxen

（甲氧萘丙酸）解熱2023/9/6氟比洛芬（flurbiprofen）抗炎>阿司匹林的250倍，鎮(zhèn)痛>阿司匹林的50倍?？寡缀玩?zhèn)痛作用強于布洛芬，毒性更低。耐受性較好，久用罕見誘發(fā)消化道潰瘍適于阿司匹林無效或不能耐受者。2023/8/3氟比洛芬（flurbiprofen）抗炎>阿2023/9/6六、烯醇酸類

*吡羅昔康piroxicam吡羅昔康是非選擇性COX抑制藥。很強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗痛風(fēng)。風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其療效與阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。主要特點是t1/2長（36~45h），每日給藥1次即可

2023/8/3六、烯醇酸類

*吡羅昔康piroxicam2023/9/6美洛昔康meloxicam對COX-2具有一定的選擇性，抑制作用強于吡羅昔康、雙氯芬酸和吲哚美辛?？诜蛰^慢，t1/2約20h。臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于吡羅昔康和雙氯芬酸。其他不良反應(yīng)與一般NSAIDs相似。2023/8/3美洛昔康meloxicam對COX-2023/9/6*七、吡唑酮類氨基比林：致命性粒細(xì)胞缺乏癥，已不再

單獨使用

保泰松：抗炎抗風(fēng)濕作用強，主要用于其他藥物

無效的風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直

性脊柱炎。不良反應(yīng)多且嚴(yán)重。羥布宗：保泰松的活性代謝產(chǎn)物；作用、

臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)相似

2023/8/3*七、吡唑酮類氨基比林：致命性粒細(xì)胞缺乏癥，2023/9/6塞來昔布celecoxib

尼美舒利nimesulide高選擇性COX-2抑制藥

臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎其主要特點是消化性潰瘍發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)的NSAIDs，對血小板聚集和出血時間無影響。

尼美舒利可致急性肝炎、重癥肝炎和重癥肝損害，歐洲少數(shù)國家已停止使用。

2023/8/3塞來昔布celecoxib

尼美舒利nim2023/9/6解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑①解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中樞興奮藥咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。③中樞抑制藥苯巴比妥和巴比妥，與小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥合用呈現(xiàn)協(xié)同作用。④抗組胺藥撲爾敏，可減輕感冒患者的頭痛、鼻塞2023/8/3解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑①解熱鎮(zhèn)痛藥：2023/9/62023/8/3

藥物解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕阿司匹林++++++++撲熱息痛++