用于血友病治療的血液制品的安全性課件

血友病治療相關(guān)的輸血及血液制品介紹張心聲山東省血液中心

血友病治療相關(guān)的輸血及血液制品介紹張心聲1內(nèi)容提要血液制品的安全性2相關(guān)凝血因子制品及用量31內(nèi)容提要血液制品的安全性2相關(guān)凝血因子制品及用量312參與凝血的凝血因子Ⅶ、Ⅷ、ⅨⅢ（組織因子）、Ⅳ（Ca2+)、ⅤⅠ(纖維蛋白原)Ⅱ(凝血酶原）Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、XⅢ、vWF參與凝血的凝血因子Ⅶ、Ⅷ、ⅨⅢ（組織因子）、Ⅳ（Ca2+)3血友病血友病A缺乏FⅧ約占85%血友病B缺乏FⅨ約占15%血友病血友病A血友病B4血友病的治療目前常用的治療方法為替代治療。所謂替代治療，就是補充血友病患者所缺乏相應(yīng)的凝血因子。血友病的治療目前常用的治療方法為替代治療。所謂替代治療，5當(dāng)前國際上血友病治療手段由血漿中提取采用基因重組技術(shù)制備錯誤的理解存在病原傳播風(fēng)險不存在病原傳播風(fēng)險正確的觀點當(dāng)前國際上血友病治療手段由血漿中提取采用基因重組技術(shù)制備錯誤6中國現(xiàn)有的血友病治療手段2007年血漿 冷沉淀 pd凝血因子 重組凝血因子HIV,HBV,HCVPVB19，HAVCJD,vCJD中國現(xiàn)有的血友病治療手段2007年7用于血友病治療的血液制品的安全性課件82008年山東省因子供應(yīng)量年份拜科奇綠十字華蘭冷沉淀總計人均量2008204,000IU60,000IU48,000IU2,464,920IU2,776,920IU0.0302009550,000IU140,000IU156,000IU5,390,320IU6,236,320IU相當(dāng)200單位31,181瓶0.0662009年山東省人口9千4百萬

2008年山東省因子供應(yīng)量年份拜科奇綠十字華蘭冷沉淀總計人均9血友病治療凝血因子制品因子Ⅷ濃縮劑（AHG）因子IX濃縮劑重組因子Ⅷ（rFⅧ）凝血酶原復(fù)合物（PCC）活化的凝血酶原復(fù)合物（APCC)重組活化因子Ⅶ(rFⅦa)冷沉淀（Cryoprecipitate）新鮮冰凍血漿（FFP）動物的FⅧ制劑血友病治療凝血因子制品因子Ⅷ濃縮劑（AHG）10①、因子Ⅷ濃縮劑（AHG）由新鮮血漿分離純化而得，含F(xiàn)Ⅷ約15-40u/ml。國內(nèi)已經(jīng)能夠制備中純度產(chǎn)品，但目前緊缺適用范圍：血友病A的各種出血、各種手術(shù)、預(yù)防出血伴有抑制物產(chǎn)生血友病A獲得性血友病A血管性血友?。╒WD）其他缺乏FVIII疾?。篋IC①、因子Ⅷ濃縮劑（AHG）由新鮮血漿分離純化而得，含F(xiàn)11②、因子IX濃縮劑由新鮮血漿分離純化而得，含因子IX，國內(nèi)尚無該制品。應(yīng)用范圍：血友病B產(chǎn)生抑制物的血友病B血友病B手術(shù)DIC肝病/肝移植②、因子IX濃縮劑由新鮮血漿分離純化而得，含因子IX，12③、重組人凝血因子Ⅷ由基因重組工程技術(shù)所得rFⅧ活性>4000u/mg蛋白應(yīng)用范圍：同凝血因子Ⅷ濃縮劑國內(nèi)已有進口產(chǎn)品，價格昂貴③、重組人凝血因子Ⅷ由基因重組工程技術(shù)所得13分離FⅧ的基因?qū)NA插入質(zhì)粒載體內(nèi)BHK細(xì)胞的轉(zhuǎn)染FⅧ合成純化配制和凍干③、重組人凝血因子生產(chǎn)過程分離FⅧ的基因?qū)NA插入質(zhì)粒載體內(nèi)BHK細(xì)胞的轉(zhuǎn)染FⅧ合14重組人凝血因子Ⅸ

由基因重組工程技術(shù)所得應(yīng)用范圍：同凝血因子Ⅸ濃縮劑國內(nèi)沒有進口產(chǎn)品，價格昂貴重組人凝血因子Ⅸ

由基因重組工程技術(shù)所得15④、凝血酶原復(fù)合物（PCC）由新鮮血漿分離純化而得內(nèi)含：FII、FVII、FIX、FX四個因子使用時有導(dǎo)致血栓的危險性，尤其在與抗纖溶藥合用時國內(nèi)已能制備，但目前緊缺④、凝血酶原復(fù)合物（PCC）由新鮮血漿分離純化而得16應(yīng)用范圍：因子FII、FVII、FIX、FX單一或聯(lián)合缺乏血友病B嚴(yán)重肝病/肝移植VK缺乏癥：華法林過量、阻塞性黃疸、新生兒出血、消化不良/腸道滅菌綜合征DIC因子Ⅷ抑制物產(chǎn)生的血友病A，但效果有限④、凝血酶原復(fù)合物（PCC）應(yīng)用范圍：④、凝血酶原復(fù)合物（PCC）17血漿來源,國內(nèi)尚無該產(chǎn)品應(yīng)用范圍：用于產(chǎn)生抑制物的血友病A出血的治療，有效率達(dá)40%-60%。如使用3-4次后無效，則不應(yīng)再用。副作用：血栓發(fā)生率為1%-2%，反復(fù)大量使用時，在肝臟病，抗凝血酶缺乏時易發(fā)生。國內(nèi)沒有進口產(chǎn)品，價格昂貴

⑤、活化的凝血酶原復(fù)合物

(APCC)血漿來源,國內(nèi)尚無該產(chǎn)品⑤、活化的凝血酶原復(fù)合物

18

⑥、重組活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)基因重組工程技術(shù)制備而得國內(nèi)已有進口制品，但價格昂貴有血栓發(fā)生的可能⑥、重組活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)基因重組工程技術(shù)制備19應(yīng)用范圍：有抑制物血友病A/B的出血外科手術(shù)難以控制的出血3.腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血4.創(chuàng)傷出血5.上消化道出血6.血小板重度減少或功能異常出血7.產(chǎn)科大出血8.抗凝藥和溶栓藥過量出血

⑥、重組活化因子Ⅶ制品(rFⅦa)應(yīng)用范圍：⑥、重組活化因子Ⅶ制品(rFⅦa)20⑦、冷沉淀（Cryoprecipitate）是新鮮冰凍血漿在2-4?C下解凍后的白色絮狀沉淀物，內(nèi)含F(xiàn)Ⅷ、vWF、Fg、FXⅢ和FN等血漿因子因未經(jīng)病毒滅活處理，故有輸血傳染病的風(fēng)險。應(yīng)用范圍：血友病A在無因子Ⅷ濃縮劑時使用VWD：首選制品Fg缺乏：含150-200mg/袋冷沉淀（80u）FXⅢ缺乏：首選制品FN缺乏⑦、冷沉淀（Cryoprecipitate）是新鮮冰凍21⑧、新鮮冰凍血漿（FFP）除血小板外含有所有凝血因子，但部分有衰減國內(nèi)部分血液中心進行亞甲藍(lán)血漿病毒滅活目前國內(nèi)緊缺應(yīng)用范圍：1.單個凝血因子缺乏出血6.治療性血漿置換2.肝病凝血障礙出血7.口服抗凝藥和溶栓藥過量出血3.大量輸血所致凝血障礙出血8.大面積燒傷4.抗凝血酶缺乏癥9.DIC5.TTP/HUS10.需要補充膠體血容量⑧、新鮮冰凍血漿（FFP）除血小板外含有所有凝血因子，22⑨、動物的FⅧ制劑

豬FⅧ濃縮物（Hyate-C,pFⅧ），豬與人FⅧ結(jié)構(gòu)有高度同源性，可在人體內(nèi)起止血作用。且不易與人FⅧ抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。國外作為獲得性FⅧ抗體治療的首選，適用高反應(yīng)型抑制物且嚴(yán)重出血患者的治療。國內(nèi)尚無供應(yīng)副作用：輕度發(fā)熱，皮疹，血小板減少。約30%產(chǎn)生抗豬FⅧ抗體⑨、動物的FⅧ制劑豬FⅧ濃縮物（Hyate-C,p23重組動物凝血酶重組動物凝血因子Ⅷ長效重組人凝血因子Ⅷ口服重組人凝血因子Ⅷ凝血因子生物仿制藥物目前國外正在研究開發(fā)的凝血因子目前國外正在研究開發(fā)的凝血因子24凝血因子的使用凝血因子的使用25因子Ⅷ濃縮劑（AHG）

——血友病A首選制品劑量公式方法輸注1u/kg可提高血漿FⅧ水平達(dá)2%患者體重（kg）×欲達(dá)FⅧ水平×0.5例如:50kg×40(欲達(dá)FⅧ水平,%)×0.5=1000u每8-12h一次;或連續(xù)靜脈輸注因子Ⅷ濃縮劑（AHG）

——血友病A首選制品劑量公式方法輸注26因子IX濃縮劑

——血友病B首選制品劑量靜注1u/kg可提高FIX水平達(dá)1%公式患者體重（kg）×欲達(dá)FIX水平例如：50kg×40(欲達(dá)FIX水平，%)=2000u方法每18-24h一次或連續(xù)靜脈輸注因子IX濃縮劑

——血友病B首選制品劑量靜注1u/kg可提高27凝血酶原復(fù)合物（PCC）

——血友病B次選制品

國內(nèi)目前為首選制品內(nèi)含F(xiàn)II、FⅦ、FIX、

FX、四個凝血因子劑量方法同因子IX濃縮劑副作用有導(dǎo)致血栓形成的危險性，尤其在與抗纖溶劑合用時，血尿的患者注意凝血酶原復(fù)合物（PCC）

——血友病B次選制品

28FFP

——血友病A/B次選制品劑量一般為15-20ml/kg，且難使FⅧ/FIX水平達(dá)25%1ml=1uFⅧ/FIX公式例如：50kg患者，用量為：50×（15-20）=750-1000ml注意負(fù)荷過重！FFP

——血友病A/B次選制品劑量一般為15-20ml/29重組活化因子Ⅶ制品（rFⅦa）作用主要用于血友病A/B重度出血或伴有抑制物的患者用量80~90ug/kg?次，每2~3h一次，連用2~3次副作用偶有報道，可致血栓形成重組活化因子Ⅶ制品（rFⅦa）作用主要用于血友病A/B重度出30用于血友病治療的血液制品的安全性課件31用于血友病治療的血液制品的安全性課件32輸注制品常見的并發(fā)癥過敏反應(yīng)：嚴(yán)重者需緊急處理；多次輸注FⅧ/FⅨ制品，可產(chǎn)生FⅧ/FⅨ抑制物；凝血因子制品，特別是PCC在合用抗纖溶藥時可增加血栓形成的發(fā)生率；輸注大劑量新鮮冷凍血漿，可增加心臟負(fù)荷，導(dǎo)致心力衰竭；輸注大劑量凝血因子制品會導(dǎo)致凝血失衡，發(fā)生輸血凝血病輸注制品常見的并發(fā)癥過敏反應(yīng)：嚴(yán)重者需緊急處理；33血液制品的安全性對安全的需求促使血友病治療手段不斷進步血液制品的安全性對安全的需求促使血友病治療手段不斷進步34年份

產(chǎn)品

安全措施

不良反應(yīng)

1840

全血

1911

血漿

1959~1963

冷沉淀

肝炎1966

八因子濃縮劑

肝炎1970s

中、高純

AHF

HBV、NANBH、CMV1980~1985

中、高純

AHF

50%~80%HIV(+)1982~1983

中、高純

AHF

加熱

歷史沿革年份產(chǎn)品35年份

產(chǎn)品

安全措施

不良反應(yīng)

1985

中、高純

AHF

HIV/HBV檢測+加熱

HIV（-）

1987

中、高純

AHF

SD1990

高純

AHF

HCV檢測

1995

高純AHF

SD

HAV（+）1993-1995

高純AHF

SD+Heat

HIV/HBV/HCV/HAV(-)

1993~1994

rAHF

抗體升高

ALB穩(wěn)定劑

1999

rAHF

Sucrose穩(wěn)定劑歷史沿革年份產(chǎn)品36病原體名稱簡稱引起的輸血相關(guān)疾病或感染乙型肝炎病毒HBV乙型肝炎，HBV感染丙型肝炎病毒HCV丙型肝炎，HCV感染丁型肝炎病毒HDV丁型肝炎，HDV感染巨細(xì)胞病毒CMV巨細(xì)胞病毒感染（CMV感染）Epstein-barr病毒EBV傳染性單核細(xì)胞增多癥，EBV感染人類微小病毒B19HPVB19再障貧血危象，傳染性紅斑，胎兒肝病人類免疫缺陷病毒Ⅰ型和Ⅱ型HIV-1，2艾滋病，HIV感染人類T淋巴細(xì)胞病毒Ⅰ型和Ⅱ型HTLV-Ⅰ/Ⅱ成人T細(xì)胞白血?。ˋTL）熱帶痙攣性下肢癱（TSP）HTLV-1相關(guān)脊髓病（HAM）梅毒螺旋體TP梅毒瘧原蟲瘧疾弓形體

弓形體病，弓形體感染

輸血傳播疾病與病原體病原體名稱簡稱引起的輸血相關(guān)疾病或感染乙型肝炎病毒HBV乙型37每一次病毒的爆發(fā)事件總在人們的

意料之外1-7AVERT.ThehistoryofAIDS1981-1986./his81_86.htm.AccessedOctober16,2008.Theparvovirus:thesmallestofthemall./group/virus/1999/vtsai.AccessedOctober16,2008.BBC.BSEinquiry—thefinalstage.Chronologyofevents.http://news.bbc.co.uk/hi/english/static/specialreport/1999/06/99/bse_inquiry/default.stm.AccessedOctober16,2008.GeneralAccountingOffice.WestNilevirusoutbreak—lessonsforpublichealthpreparedness./new.items/he00180.pdf.WebMD.SARS:timelineofanoutbreak./content/article/63/72068.htm.AccessedOctober16,2008.WorldHealthOrganization.Avianinfluenza—factsheet./mediacentre/factsheets/avian_influenza/en/.AccessedOctober16,2008./H1n1flu/images.htm2009H1N1flu艾滋病毒細(xì)小病毒B19新型克雅病毒西尼羅河病毒SARS病毒禽流感病毒甲型H1N1流感病毒?每一次病毒的爆發(fā)事件總在人們的

意料之外1-72009H1N38血液實驗室檢測始終面臨的挑戰(zhàn)不斷出現(xiàn)的新的可經(jīng)輸血傳播的病原體：HEV、HPV、HHV、瘋牛病病原、新尼羅河病毒、SARS-CoV、禽流感病毒、甲型H1N1流感等檢測方法的局限性：測定下限、測定方法簡便和測定效能的矛盾、病毒的變異、包被抗原的組成和用量等“窗口期”：HBV~56天HCV~82天HIV~22天血液實驗室檢測始終面臨的挑戰(zhàn)不斷出現(xiàn)的新的可經(jīng)輸血傳播39為減少“窗口期”風(fēng)險發(fā)展了核酸血液篩查（NAT/PCR）1982年報道首例輸血相關(guān)艾滋病1983年開始質(zhì)疑艾滋病患者，暫緩獻(xiàn)血1984年確定艾滋病病原體1985年第一個人類免疫缺陷病毒（HIV）篩查測試1989年開始進行人類淋巴病毒（HTLV-1）篩查1990年第一個丙型肝炎病毒（HCV）特異測試推出1991年推行乙肝核心抗體（AntiHBc）測試1992年開始HIV-1,2抗體檢測，第二代HCV測試推出1994年第三代HCV測試推出1995年瘋牛病患者暫緩獻(xiàn)血1996年FDA批準(zhǔn)HIVp24抗原測試1998年HTLV-2抗體測試推出2000年HCV、HIV核酸篩查進入FDA新藥臨床評估階2002年FDA批準(zhǔn)HCV、HIV核酸檢測用于血液篩查為減少“窗口期”風(fēng)險發(fā)展了核酸血液篩查（NAT/PCR）1940隨著核酸血液篩查（NAT/PCR）的開展

“窗口期”縮短HBV56天至33天HCV82天至12天HIV22天至11天隨著核酸血液篩查（NAT/PCR）的開展

“窗口期”縮短41血液檢測不能完全避免病毒危害1.病毒標(biāo)志物在方法學(xué)上的局限性2.檢測病毒種類的局限性3.新病毒不斷被發(fā)現(xiàn)4.檢測試劑的合格率也是影響檢測結(jié)果的重要因素因此，病毒危害時刻存在！血液檢測不能完全避免病毒危害1.病毒標(biāo)志物在方法學(xué)上的局限性42血漿濃縮制劑，第一個抗血友病因子面市:Hemofil?

70年代早期Dataonfile.BaxterHealthcareCorporation.HootsWK.TransfusMedRev.2001;15(suppl1):3-10.KasperCK,etal.Transfusion.1993;33:422-434.HilgartnerMW.SeminHematol.1991;28(suppl1):6-9.SchimpfK.SeminThrombHemost.2002;28(suppl1):15-24.70年代晚期80年代早期80年代晚期改進病毒滅活技術(shù)加強對獻(xiàn)漿員篩查熱處理血漿制品80年代中期75%-95%的血友病患者HBV陽性70％的患者有非甲非乙型肝炎3名血友病患者被檢出HIV80%的血友病患者HIV陽性90年代早期二十世紀(jì)60年代75%血友病患者HCV陽性分離出乙肝病毒長期依賴凝血因子治療的血友病患者

是血源性病毒傳染病的易感人群（國外）血漿濃縮制劑，70年代Dataonfile.Baxte43病毒感染的檢出率相對國外較少的原因：Ⅷ因子使用量少病毒感染檢查較少血友病患者管理、登記尚不健全中國血友病患者病毒感染情況

HCVHBVHIVFromNNHFdata2007-2008by王學(xué)鋒,等病毒感染的檢出率相對國外較少的原因：中國血友病患者病毒44血液安全的幾道防線獻(xiàn)血者的篩選血液檢測獻(xiàn)血者名單(管理)問題的分析調(diào)查研究

血液安全的幾道防線獻(xiàn)血者的篩選45用于血友病治療的血液制品的安全性課件46用于血友病治療的血液制品的安全性課件47安全監(jiān)管手段的發(fā)展總是晚于新型病毒的出現(xiàn)，是被動的。血液凝血因子制品的病毒滅活技術(shù)的發(fā)展和第三代重組凝血因子的出現(xiàn)是對抗病毒經(jīng)血液傳播的主動方法。安全監(jiān)管手段的發(fā)展總是晚于新型病毒的出現(xiàn)，是被動的。48血漿和冷沉淀病毒滅活目前國內(nèi)使用亞甲基藍(lán)光化學(xué)法進行血漿病毒滅活。光激活產(chǎn)生的自由基可導(dǎo)致病毒DNA單鏈斷裂，從而使病毒完全失去穿透、復(fù)制及感染能力。有的國家正在開展S/D法進行冷沉淀病毒滅活。血漿和冷沉淀病毒滅活目前國內(nèi)使用亞甲基藍(lán)光化學(xué)法進行血漿病毒49現(xiàn)有技術(shù)對血源性病毒的滅活作用存在局限脂質(zhì)包膜病毒（如HIV,HBV,HCV）可被現(xiàn)代處理方法有效地除去和滅活所有合法的的血漿制品和基因重組產(chǎn)品，都