新型隱球菌性腦膜炎的臨床特點及轉(zhuǎn)歸

新型隱球菌性腦膜炎的臨床特點及轉(zhuǎn)歸

新型隱窩性腦炎（cnm）是由新型隱窩性腦炎引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染疾病。早期診斷容易被錯誤診斷，晚期缺乏有效藥物治療，死亡率高。為提高對本病的認(rèn)識,現(xiàn)對43例新型隱球菌性腦膜炎患者的臨床特點、治療進(jìn)行分析報道如下。1數(shù)據(jù)和方法1.1住院患者性別和入院時病情2000年1月至2006年12月福建省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科確診的新型隱球菌腦膜炎住院患者43例,其中男24例,女19例,年齡11~62歲,平均36.8歲。入院時發(fā)病8~246d,平均48.3d。從入院到確診所需時間2~16d,平均8d。有鴿子接觸史者6例。根據(jù)亞急性或慢性起病,發(fā)熱、腦膜刺激征和顱壓增高等臨床表現(xiàn)以及腦脊液壓力、白細(xì)胞計數(shù)和蛋白增高,糖和氯化物降低,隱球菌檢查陽性常確診。1.2外院診斷時間腎移植術(shù)后長期用免疫抑制劑者、肛瘺切除術(shù)后、使用廣譜抗生素超過4周者各1例,重癥肌無力、梅毒性腦膜腦炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者各2例,慢性乙型肝炎者3例,糖尿病者4例,外院誤診為結(jié)核性腦膜炎者9例,病毒性腦膜炎者4例,狼瘡性腦膜炎者2例。1.3患者臨床癥狀表征急性起病者12例,亞急性起病者18例,慢性起病者13例?；颊卟〕讨芯蓄^痛、發(fā)熱(體溫37.8~40.2℃)。其中27例以頭痛為首發(fā)癥狀,余16例以發(fā)熱為首發(fā)癥狀,合并惡心、嘔吐者12例,頸部有抵抗感者21例,腦膜刺激征陽性者19例,精神異常和(或)意識障礙者14例,抽搐者6例,視力減退者13例,腦神經(jīng)受累者9例(4例為雙側(cè)動眼神經(jīng)不全受損,2例為雙眼外展神經(jīng)受限,聽力減退3例),肢體無力5例,有錐體束征11例,眼底視乳頭水腫16例。1.4菌株鑒定及生化檢查①常規(guī):43例均有不同程度顱內(nèi)壓力增高,大于300mmH2O者21例;外觀多為無色透明,微黃稍混濁者19例;白細(xì)胞計數(shù)平均(108.26±48.12)×106/L,分類以單核細(xì)胞為主者27例。②生化檢查:糖定量1.13~6.89mmol/L,平均2.34mmol/L,氯化物定量97.2~127.4mmol/L,平均112.6mmol/L,蛋白定量0.34~4.21g/L,平均為0.97g/L。③新型隱球菌檢查:涂片墨汁染色陽性者38例(88.4%),培養(yǎng)陽性18例(41.7%),乳膠凝集試驗檢測隱球菌抗原陽性41例(95.3%)。1.5ct、mri、腦積水改變43例患者行頭顱CT或MRI檢查,29例有腦室擴(kuò)大,為腦積水改變,9例曾在疾病早期行CT或MRI為正常,2例為頂葉低密度灶,2例為右顳葉、左頂葉片狀低密度影,1例為雙側(cè)額葉、左顳葉多發(fā)性點片狀低密度影。2結(jié)果2.1動物模型檢測先用兩性霉素B(AmphotericinB,AmB)治療者2例,AmB(或脂質(zhì)體)AmB+5-FC治療者36例,對于成人AmB從1mg開始漸增至常規(guī)劑量50mg/d,若為脂質(zhì)體每日最大劑量為100mg/d,避光緩慢靜滴6h以上。AmB(或脂質(zhì)體)的平均用量為2.7g,最大劑量為7.825g,治療期間每7~10d復(fù)查1次腰穿,當(dāng)CSF常規(guī)生化正常后,改用氟康唑(FCZ)口服鞏固維持治療,總療程為14周至1年余。2.2會計方面效果在頭顱CT或MRI顯示有明顯腦室擴(kuò)張的29例患者中,予甘露醇、速尿、白蛋白脫水降顱內(nèi)壓效果仍不理想的患者中有14例行腦室外引流術(shù)(持續(xù)2~3周)并腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射AmpB(或脂質(zhì)體),11例頭痛和意識狀況在引流后2d即有明顯改善,治療2周后,隱球菌鏡檢計數(shù)明顯減少,2個月后腦脊液少許隱球菌(1~3個)。11例患者療程52~85d,平均為67d,較對照組(未行腦室外引流術(shù)并腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥者)平均療程102d明顯縮短,14例中有3例在腦室外引流術(shù)中仍急性顱高壓誘發(fā)腦疝死亡(可能引流不暢)。2.3高血壓、保護(hù)患者的心功能43例患者治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)最常見的為胃腸道反應(yīng)(79.07%,34/43),表現(xiàn)為惡心、腹部不適;38例接受AmB(或脂質(zhì)體)治療的患者中出現(xiàn)高熱、畏冷、寒戰(zhàn)的有31例(31/38),肝功能損害者(ALT升高)17例(17/38),主要見于配伍使用5-FC的患者,腎功能損害者13例(13/38),表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮升高,低血鉀癥的9例(9/38),靜脈炎者5例(5/38),白細(xì)胞和血小板減少7例(7/38)。2.4csf及培養(yǎng)期間隱球計數(shù)變化療效判定標(biāo)準(zhǔn):治愈:臨床癥狀體征消失,CSF常規(guī)生化正常,墨汁染色及培養(yǎng)連續(xù)3次陰性;好轉(zhuǎn):臨床癥狀好轉(zhuǎn),隱球菌計數(shù)明顯減少,CSF涂片及培養(yǎng)時有時無;惡化:臨床癥狀加重,隱球菌計數(shù)增加。結(jié)果治愈20例,好轉(zhuǎn)9例,死亡9例(死于腦疝),余5例自動出院。3隱球性混凝土血管內(nèi)皮作酰氯化物新型隱球菌性腦膜炎目前發(fā)病率呈明顯上升趨勢,突出表現(xiàn)在AIDS人群中。在我國,新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病以散發(fā)、非AIDS人群為主。本組資料顯示新型隱球菌性腦膜炎容易繼發(fā)于免疫功能低下或缺陷者、長期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑者、長期使用廣譜抗生素的患者,這與國內(nèi)報道相一致。新型隱球菌性腦膜炎起病多為亞急性和慢性,少數(shù)為急性,臨床及影像學(xué)表現(xiàn)無特異性,誤診率較高,沒有得到及時正確診治是新型隱球菌性腦膜炎預(yù)后不佳的一個重要因素。新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病隱匿,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,容易誤診為結(jié)核性腦膜炎(tuberculousmeningitis,TBM)。本組43例中誤診為結(jié)核性腦膜炎者9例。因此,識別CNM和TBM的臨床表現(xiàn)、腦脊液及影像學(xué)的差異,對二者特別是CNM的早期診斷有重要意義。①臨床特征的差異:CNM往往以明顯的顱高壓和劇烈的頭痛為突出表現(xiàn)。顱神經(jīng)損害出現(xiàn)較早,視乳頭水腫多見。TBM發(fā)熱比較明顯,常伴有明顯的全身結(jié)核中毒癥狀,視乳頭水腫發(fā)生率較低,腦實質(zhì)損害較明顯,意識障礙多見,多表現(xiàn)為淡漠、嗜睡、反應(yīng)遲鈍。②腦脊液的差異:CNM腦脊液壓力升高、葡萄糖降低較TBM顯著,CNM腦脊液蛋白輕度增多,通常不超過2g/L,不如TBM顯著,TBM腦脊液蛋白增高更明顯,通常1~2g/L,多數(shù)超過2g/L,且氯化物濃度降低更明顯。③影像學(xué)的差異:CNM主要以彌漫性腦腫脹為主,腦積水僅為輕度,頭顱CT或MRI表現(xiàn)有腦內(nèi)低密度灶、腦積水、假性囊腫等。TBM的影像學(xué)表現(xiàn)主要是腦池的狹窄、閉塞及腦膜強(qiáng)化,甚至腦實質(zhì)內(nèi)結(jié)核球,腦積水發(fā)生率較高,程度也較重,對早期即有中-重度腦積水的腦膜炎患者結(jié)合腦池的變化應(yīng)警惕TBM。④當(dāng)懷疑TBM進(jìn)行抗結(jié)核治療而效果不明顯時首先要考慮CNM可能。新型隱球菌性腦膜炎的治療主要包括抗真菌和相關(guān)并發(fā)癥處理。臨床新型隱球菌性腦膜炎抗真菌治療的藥物主要有3類:多烯類抗生素,包括兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)制劑及制霉菌素(nystatin);三唑類及其衍生物,包括氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)等;丙烯胺類,如氟胞嘧啶(flucytosine,5-FC)。對于抗真菌治療方案的選擇,絕大多數(shù)學(xué)者傾向于聯(lián)合用藥。①AmB(或脂質(zhì)體)+5-FC聯(lián)合:是目前最好的隱球菌腦膜炎最佳的用藥組合。本文治療顯示聯(lián)合治療效果好,這與國內(nèi)外報道相一致。AmB+5-FC聯(lián)合和單用AmB療效比較的臨床試驗結(jié)果說明聯(lián)合組腦脊液中隱球菌清除速度快且復(fù)發(fā)率低,5-FC能減少AmB的用量,從而減少AmB的毒性作用;而用AmB脂質(zhì)體替代AmB效果更佳。②5-FC+FCZ聯(lián)合:臨床研究表明和單用AmB比較,5-FC和唑類合用真菌清除率高。然而5-FC和FCZ劑量相關(guān)的副反應(yīng)不確定,目前缺少5-FC-FCZ治療隱球菌病時安全性的研究。③AmB+唑類序貫治療:單用AmB或AmB+5-FC后改用唑類(伊曲康唑或FCZ)治療,國外一般推薦先聯(lián)合用兩性霉素B與5-氟胞嘧啶,待患者癥狀好轉(zhuǎn)、腦脊液真菌轉(zhuǎn)陰后,改為口服氟康唑治療,此方案臨床運(yùn)用廣泛。本組中AmB(或AmB+5-FC)-FCZ序貫治療的38例患者有68.42%治愈或好轉(zhuǎn),較單用FCZ效果更好(P<0.05)。作者體會當(dāng)臨床癥狀、CSF真菌轉(zhuǎn)陰后且AmB總劑量達(dá)3~4g后,停用靜脈用藥,改用FCZ口服治療,每2周復(fù)查腰穿,連續(xù)3次CSF正常者停藥。④三聯(lián)AmB+5-FC+三唑類聯(lián)合:是一個新興的治療手段,已成功運(yùn)用于新型隱球菌性腦膜炎治療,能提高臨床治愈率降低毒性反應(yīng),但是再發(fā)率較高。此外,關(guān)于是否需兩性霉素B鞘內(nèi)注射尚無統(tǒng)一意見。我們采用腦室外引流術(shù)并腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射AmpB(或脂質(zhì)體)明顯縮短療程,改善預(yù)后,與國內(nèi)報道一致。因此,有關(guān)新型隱球菌性腦膜炎的抗真菌治療方案,需進(jìn)行更多患者的對照研究。顱內(nèi)壓增高誘發(fā)腦疝是新型隱球菌性腦膜炎患者死亡的主要原因。顱高壓的處理方法有藥物治療和外科治療如腦脊液引流術(shù)。臨床上發(fā)現(xiàn)對于伴有中重度腦積水的患者,常規(guī)甘露醇等脫水治療幾乎無效。連續(xù)行腰椎穿刺對治療顱內(nèi)高壓有效,但腰穿可能誘發(fā)腦疝死亡。腦室外引流能快速有效降低顱內(nèi)壓,本組11例頭痛和意識狀況在引流后2d即有明顯改善,治療效果滿意?？拐婢幬锍Ｒ姷亩靖弊饔糜泻畱?zhàn)發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、心肝腎功能損害、骨髓抑制、電解質(zhì)