第五章-試驗(yàn)性研究-課件

第五章試驗(yàn)性研究

第五章試驗(yàn)性研究

1第一節(jié)概述一、含義試驗(yàn)研究是臨床科研方法的一個(gè)重要研究類型，它是按隨機(jī)分配的原則將研究對(duì)象分為研究組與對(duì)照組。最大用途就是能強(qiáng)有力地檢驗(yàn)各種類型的假設(shè)。通常分為現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。

第一節(jié)概述一、含義2二、特點(diǎn)（1）必須設(shè)立對(duì)照組。（2）研究對(duì)象必須采用隨機(jī)分組的方法。（3）干預(yù)措施是人為施加的。二、特點(diǎn)3(4)研究方向是前瞻性的，即是從“因”到“果”的研究。(5)多采用盲法收集資料。

(4)研究方向是前瞻性的，即是從“因”到“果”的研究。4三、優(yōu)、缺點(diǎn)(一)優(yōu)點(diǎn)(1)研究者可以按照研究設(shè)計(jì)，對(duì)所選擇研究對(duì)象的條件、暴露、干預(yù)措施和結(jié)果分析進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

三、優(yōu)、缺點(diǎn)5(2)通過(guò)隨機(jī)分配，將研究對(duì)象隨機(jī)地分到試驗(yàn)組和對(duì)照組中去，平衡了試驗(yàn)組和對(duì)組中已知的和未知的混雜因素，從而提高了兩組的可比性。(3)在一般情況下，試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量大致相等，故有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。

(2)通過(guò)隨機(jī)分配，將研究對(duì)象隨機(jī)地分到試驗(yàn)組和對(duì)照組中去6(4)由于試驗(yàn)組和對(duì)照組研究時(shí)間同步，外來(lái)因素的干擾對(duì)兩組同時(shí)起作用，故對(duì)結(jié)影響較小。(5)由于試驗(yàn)組和對(duì)照組的結(jié)果可以在研究結(jié)束時(shí)觀察到，故可以確定干預(yù)措施的并癥或不良反應(yīng)的發(fā)生情況。(4)由于試驗(yàn)組和對(duì)照組研究時(shí)間同步，外來(lái)因素的干擾對(duì)兩組同7

(二)缺點(diǎn)(1)設(shè)計(jì)和實(shí)施較為復(fù)雜，實(shí)際工作中有時(shí)難以辦到。(2)對(duì)研究對(duì)象的有關(guān)條件控制過(guò)嚴(yán)。(3)當(dāng)施加效果未知的干預(yù)措施時(shí)，應(yīng)該有醫(yī)學(xué)倫理上考慮。(二)缺點(diǎn)8第二節(jié)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)

現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)，又稱人群試驗(yàn)或干預(yù)試驗(yàn)。它以社區(qū)人群為主要研究對(duì)象。按照設(shè)計(jì)原理可分為隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)和類試驗(yàn)兩種類型。

第二節(jié)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)

現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)，又稱人群試驗(yàn)或干預(yù)試驗(yàn)。它以社9一、設(shè)計(jì)原理與使用范圍(一)設(shè)計(jì)原理現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是指在一個(gè)社區(qū)人群中隨機(jī)抽取一定數(shù)量的人群作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)配的原則，將研究對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。

一、設(shè)計(jì)原理與使用范圍10第五章-試驗(yàn)性研究-課件11(二)適用范圍(1)用于人群中某項(xiàng)預(yù)防措施的效果評(píng)價(jià)。如預(yù)防接種、藥物預(yù)防效果、健康教育的果評(píng)價(jià)等等。(2)用于疾病的病因?qū)W研究。如人為地消除或控制某種可疑致病因素后，觀察比較某種疾病的發(fā)生情況。

(二)適用范圍12二、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施(一)研究現(xiàn)場(chǎng)的選擇(1)所進(jìn)行試驗(yàn)的單位或社區(qū)人口應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性小，人口的數(shù)量和特征能滿足研究的要求。二、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施13(2)在進(jìn)行預(yù)防措施效果評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇具有較高而穩(wěn)定發(fā)病率的地區(qū)，以保證在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組有足夠的患者，便于進(jìn)行流行病學(xué)效果評(píng)價(jià)。(2)在進(jìn)行預(yù)防措施效果評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇具有較高而穩(wěn)定發(fā)病率的14(3)在評(píng)價(jià)疫苗效果時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生過(guò)該病流行的地區(qū)。(4)現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)具備一定的醫(yī)療條件，衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)健全，各種常規(guī)登記記錄較為完善。(5)當(dāng)?shù)仡I(lǐng)導(dǎo)重視，政府支持，群眾的依從性高。(3)在評(píng)價(jià)疫苗效果時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生過(guò)該病流行的地區(qū)。15

(二)研究對(duì)象的選擇研究對(duì)象是指從符合研究要求的一組人群中隨機(jī)抽取的一個(gè)樣本。研究對(duì)象是根據(jù)研究目的確定的。

(二)研究對(duì)象的選擇16遵循以下的原則：1．從干預(yù)可能有效的人群中選擇研究對(duì)象。2．選擇預(yù)期發(fā)病率較高的人群作為研究對(duì)象。遵循以下的原則：173．已知干預(yù)措施對(duì)其有害的人群不能作為研究對(duì)象。4．選擇高依從性的人群作為研究對(duì)象。3．已知干預(yù)措施對(duì)其有害的人群不能作為研究對(duì)象。18

(三)樣本量的估計(jì)現(xiàn)場(chǎng)研究，由于涉及到現(xiàn)場(chǎng)人群，工作量較大，必須對(duì)樣本量進(jìn)行估計(jì)。樣本量過(guò)小，會(huì)降低研究的效力，得不出研究的結(jié)果；樣本量過(guò)大，則導(dǎo)致不必要的人力、物力、時(shí)間的浪費(fèi)。

(三)樣本量的估計(jì)19估計(jì)樣本量大小的主要決定因素為：①某疾病在一般人群中的發(fā)生率；②試驗(yàn)組與對(duì)照組某些特征差異的大?。虎蹤z驗(yàn)的顯著性水平和檢驗(yàn)效力(1—p)；④擬采用單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)等。估計(jì)樣本量大小的主要決定因素為：①某疾病在一般人群中的發(fā)生率201．計(jì)數(shù)資料樣本量大小的值計(jì)數(shù)資料樣本量大小估計(jì)公式為：式中pc為對(duì)照組發(fā)生率，p1為試驗(yàn)組發(fā)生率1．計(jì)數(shù)資料樣本量大小的值21例：設(shè)對(duì)照組年發(fā)病率為20％，試驗(yàn)組年發(fā)病率為15％，每名對(duì)象觀察1年。α=0．05，β=0．1，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，計(jì)算樣本量。查正態(tài)分布的分位數(shù)表得：例：設(shè)對(duì)照組年發(fā)病率為20％，試驗(yàn)組年發(fā)病率為15％，每名對(duì)22Zα為α水平標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差。zβ為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差。N為計(jì)算出的樣本數(shù)。

第五章-試驗(yàn)性研究-課件23即每組樣本量約為1210人。

即每組樣本量約為1210人。242．計(jì)量資料的樣本大小

δ為估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)差，d為兩連續(xù)變量之差。

2．計(jì)量資料的樣本大小25例：設(shè)某藥物可能使試驗(yàn)組血清膽固醇水平比對(duì)照組低10mg／d1，根據(jù)文獻(xiàn)資料，δ約為50mg/dl，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05，β=0.1，試計(jì)算每組樣本數(shù)。

例：設(shè)某藥物可能使試驗(yàn)組血清膽固醇水平比對(duì)照組低10mg／d26代人公式，得：N=2×（1.96+1.282）2×（50）2/（10）2=525每組樣本量約為525人，總樣本量為1050人。代人公式，得：27

(四)隨機(jī)化選擇研究對(duì)象在現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中，隨機(jī)化的概念包括兩個(gè)方面的內(nèi)容。一為隨機(jī)抽樣，是指每個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被抽取作為研究對(duì)象；二為隨機(jī)分組，即所有的研究對(duì)象都有同等的概率被分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。

(四)隨機(jī)化選擇研究對(duì)象28常用的隨機(jī)化分組的方法有以下3種：(1)簡(jiǎn)單隨機(jī)分組可將選取的研究對(duì)象，用抽簽或使用隨機(jī)數(shù)字表的方法，將研究對(duì)象隨機(jī)地分成試驗(yàn)組和對(duì)照組。常用的隨機(jī)化分組的方法有以下3種：29

(2)分層隨機(jī)分組先按照研究對(duì)象的特征，如年齡、性別、病種、病程等可能產(chǎn)生混雜作用的因素將研究對(duì)象分層，然后，再在每個(gè)層中將研究對(duì)象隨機(jī)地分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。

(2)分層隨機(jī)分組30(3)整群隨機(jī)分組以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、鄉(xiāng)村、街道等為單位，隨機(jī)地將各個(gè)單位分成試驗(yàn)單位和對(duì)照單位。(3)整群隨機(jī)分組31

(五)盲法盲法是指研究對(duì)象或研究者不知道研究的分組情況，也就是不知道某研究對(duì)象到底接受什么樣的干預(yù)。

(五)盲法321．公開(kāi)也稱公開(kāi)試驗(yàn)。即研究者和研究對(duì)象均知道分組情況。如比較手術(shù)治療與藥物治療的效果時(shí)，對(duì)照組不可能使用假手術(shù)來(lái)掩飾。優(yōu)點(diǎn)是易于實(shí)施，易發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理。缺點(diǎn)是易產(chǎn)生觀察性偏倚。

1．公開(kāi)332．單盲即研究者或研究對(duì)象有一方不知道研究的分組情況。它的優(yōu)點(diǎn)是易于實(shí)施，可有效地避免觀察性偏倚。2．單盲343.雙盲即研究對(duì)象和研究者均不知道每個(gè)研究對(duì)象的分組情況。優(yōu)點(diǎn)是可以避免研究者和研究對(duì)象所造成的偏倚。缺點(diǎn)是方法復(fù)雜，較難實(shí)施。

3.雙盲354．三盲是雙盲試驗(yàn)的擴(kuò)展，是指研究對(duì)象、研究者及資料分析人員均不了解研究分組情況，能更客觀地評(píng)價(jià)反應(yīng)變量。缺點(diǎn)很難及時(shí)處理。

4．三盲36

(六)安慰劑的使用一種為消極安慰劑，是一種外表形狀與所試藥物相似，但不對(duì)研究有影響。另一種稱為積極安慰劑，它又叫標(biāo)準(zhǔn)藥，是指具有明確的、公認(rèn)的療效而且最常使用的一種處理或干預(yù)措施。

(六)安慰劑的使用37

(七)對(duì)研究中的人為干預(yù)措施的要求現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)因涉及面廣，參加人員多，在實(shí)施時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。一般認(rèn)為，人為的干擾措施應(yīng)符合下列條件。(七)對(duì)研究中的人為干預(yù)措施的要求381．安全現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)屬于實(shí)驗(yàn)性研究的一種，它必須對(duì)研究群組施予干預(yù)措施。這種措施應(yīng)首先保證對(duì)人安全、無(wú)害。安全性的評(píng)價(jià)可基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)別的人體試驗(yàn)及小規(guī)模的人群試驗(yàn)等資料，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的情況來(lái)確定。

1．安全392．符合倫理現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)的研究對(duì)象是人群，所以必須考慮倫理問(wèn)題。國(guó)際上關(guān)乎醫(yī)學(xué)研究中的倫理問(wèn)題已在Helsingen（赫爾辛基）宣言中詳述。

2．符合倫理40包括內(nèi)容：(1)研究必須符合科學(xué)原理，具備良好的實(shí)驗(yàn)室條件、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)及充分的科學(xué)文獻(xiàn)知識(shí)。(2)研究計(jì)劃必須提交倫理委員會(huì)審查。

包括內(nèi)容：41(3)要求研究對(duì)患者產(chǎn)生的利益大于社會(huì)、和科學(xué)的利益。(4)患者有權(quán)同意或拒絕參加研究。(5)研究中，一旦發(fā)現(xiàn)危害性超過(guò)所得利益，應(yīng)該立即中止研究。

(3)要求研究對(duì)患者產(chǎn)生的利益大于社會(huì)、和科學(xué)的利益。423．可接受性應(yīng)考慮到群眾的可接受性。4．簡(jiǎn)便易行不易開(kāi)展操作復(fù)雜的檢測(cè)工作。5．經(jīng)濟(jì)用較少費(fèi)用獲得較大的利益。3．可接受性43

(八)觀察指標(biāo)的確定觀察指標(biāo)應(yīng)符合下列要求：1．特異性2．要有時(shí)間界限3．可測(cè)量性4.可重復(fù)性(八)觀察指標(biāo)的確定44(九)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中常用的指標(biāo)1．評(píng)價(jià)治療效果的主要指標(biāo)(1)有效率有效率=治療有效例數(shù)÷治療的總例數(shù)*100％(九)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中常用的指標(biāo)45(2)治愈率治愈率=治愈人數(shù)÷治療例數(shù)*100％(3)N年生存率N年生存率=N年存活的病例數(shù)÷隨訪滿N年的病例數(shù)*100％(2)治愈率462．評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)(1)保護(hù)率。保護(hù)率=(對(duì)照組發(fā)病率-試驗(yàn)組發(fā)病率)÷對(duì)照組發(fā)病率*100％(2)效果指數(shù)。效果指數(shù)=對(duì)照組發(fā)病率÷試驗(yàn)組發(fā)病率*100％

2．評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)47(十)研究中的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題1．研究方法的標(biāo)準(zhǔn)化在現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)研究中，所使用的物理的、化學(xué)的、生物的檢測(cè)方法都需要明確地規(guī)定和詳細(xì)地說(shuō)明，所使用的問(wèn)卷也應(yīng)該盡可能地標(biāo)準(zhǔn)化。

(十)研究中的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題482．診斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化在現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中，對(duì)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該明確，并且盡可能地標(biāo)準(zhǔn)化。最好使用國(guó)內(nèi)或國(guó)際上統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)，以便與他人的研究結(jié)果相比較。各種觀察指標(biāo)應(yīng)客觀、統(tǒng)一。2．診斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化493．測(cè)量方法的標(biāo)準(zhǔn)化在同一研究中，要求盡量使用同一廠家、同一品牌及同一批號(hào)的試劑。在研究開(kāi)始前對(duì)各種檢測(cè)儀器應(yīng)該進(jìn)行校正，盡量在相同的或相似的條件下對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)。同時(shí)，應(yīng)該對(duì)研究人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查方法，統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)。3．測(cè)量方法的標(biāo)準(zhǔn)化50三、常見(jiàn)的偏倚最常見(jiàn)的偏倚是無(wú)應(yīng)答偏倚和失訪偏倚。

三、常見(jiàn)的偏倚51四、研究實(shí)例氟化鈉預(yù)防齲齒的人群試驗(yàn)

為了最后確定氟化鈉與齲齒的關(guān)系，探索飲水中人工加入1*10-6氟化鈉對(duì)齲齒的效果及其安全性，Ast及其同事們?cè)诩~約開(kāi)展了一項(xiàng)為期10年的人群試驗(yàn)。

四、研究實(shí)例52Newburgh和Kingston是紐約的兩個(gè)集鎮(zhèn)。兩鎮(zhèn)人口各有30000左右，年齡、性別、膚色構(gòu)成基本相同。兩鎮(zhèn)相距僅30英里，均位于哈得遜河畔，氣候、水土諸地理?xiàng)l件類似。居民飲水均取自哈得遜河，河水含氟濃度均為1*10-7以下。Newburgh和Kingston是紐約的兩個(gè)集鎮(zhèn)。兩鎮(zhèn)人口53在試驗(yàn)之前，Ast曾組織有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)兩鎮(zhèn)兒童的牙齒和健康狀況進(jìn)行檢查。牙齒受檢對(duì)象為6-12周歲兒童，兩鎮(zhèn)各檢查了3200名。

在試驗(yàn)之前，Ast曾組織有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)兩鎮(zhèn)兒童的牙齒和健康狀54健康狀況檢查的受檢對(duì)象是嬰兒至9周歲兒童，兩鎮(zhèn)各約500名，以后對(duì)新生兒逐年進(jìn)行健康檢查與登記。牙檢、健康體檢結(jié)果兩鎮(zhèn)無(wú)明顯差異。見(jiàn)表5-2。

健康狀況檢查的受檢對(duì)象是嬰兒至9周歲兒童，兩鎮(zhèn)各約500名，55第五章-試驗(yàn)性研究-課件56

Ast設(shè)Newburgh鎮(zhèn)為試驗(yàn)區(qū)，Kingston鎮(zhèn)作為對(duì)照區(qū)。試驗(yàn)區(qū)從1945年5月起通過(guò)該鎮(zhèn)供水系統(tǒng)加入氟化鈉，使之保持1*10-6。對(duì)照區(qū)不加任何措施，繼續(xù)飲用含氟低于l*10-7的河水。

Ast設(shè)Newburgh鎮(zhèn)為試驗(yàn)區(qū)，Kingston鎮(zhèn)作為571955年6月，對(duì)兩鎮(zhèn)兒童進(jìn)行齒病和健康狀況復(fù)查。結(jié)果表明：在6~9周歲中，New-burgh鎮(zhèn)每100名兒童的恒齒患齲齒數(shù)為98.4，而Kingston鎮(zhèn)每100名兒童的恒齒患齲齒數(shù)為233.70。N鎮(zhèn)比K鎮(zhèn)低57．9％。1955年6月，對(duì)兩鎮(zhèn)兒童進(jìn)行齒病和健康狀況復(fù)查。結(jié)果表明：5810~12、13~14及16歲組，N鎮(zhèn)比K鎮(zhèn)的患齲齒數(shù)相應(yīng)地低53％、47.9％和40.9％。根據(jù)為期10年的干預(yù)試驗(yàn)，Ast認(rèn)為：有充分證據(jù)說(shuō)明，氟化物是抑制齲齒發(fā)生的重要因素，飲水中含1*10-6氟化鈉可以有效地降低齲齒的發(fā)病率。

10~12、13~14及16歲組，N鎮(zhèn)比K鎮(zhèn)的患齲齒數(shù)相應(yīng)地59

五、類試驗(yàn)一個(gè)完整的現(xiàn)場(chǎng)研究應(yīng)具備實(shí)驗(yàn)性研究的4個(gè)基本特點(diǎn)，即設(shè)立對(duì)照、隨機(jī)分組、人為干預(yù)、前瞻追蹤。如果一項(xiàng)試驗(yàn)研究缺少其中任何一個(gè)特征，這種實(shí)驗(yàn)就稱為類試驗(yàn)。五、類試驗(yàn)60類試驗(yàn)按其有無(wú)對(duì)照可分為兩類：(一)不設(shè)對(duì)照的類試驗(yàn)①完全自身對(duì)照。它是指同一受試者接受干預(yù)措施前后的比較。

類試驗(yàn)按其有無(wú)對(duì)照可分為兩類：61②與已知的不給措施的結(jié)果比較。例如，我國(guó)攜帶HBsAg的母親發(fā)生乙型肝炎病毒母嬰傳播幾率平均為40％-50％。在現(xiàn)階段，如果欲觀察乙型肝炎疫苗阻斷母親傳播的效果，不一定要設(shè)立對(duì)照組，可將實(shí)驗(yàn)結(jié)果與已知的、公認(rèn)的率進(jìn)行比較，得出結(jié)論。②與已知的不給措施的結(jié)果比較。62

(二)非隨機(jī)設(shè)立對(duì)照的類試驗(yàn)例如，