大學(xué)醫(yī)學(xué)論文 他汀類藥物的研究進(jìn)展

#他汀類藥物的研究進(jìn)展學(xué)生姓名班級專業(yè)名稱系部名稱指導(dǎo)教師提交日期答辯日期河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院目錄摘要………………………1第一章緒論……………2第二章心腦血管與高脂血癥疾病概述………………2TOC\o"1-5"\h\z§2.1心腦血管疾病臨床表現(xiàn)………………3§2.2心血管疾病…………………3§2.3腦血管疾病…………3§2.4高脂血癥疾病…………3第三章他汀類藥物概述………………4§3.1發(fā)展歷史………………4§3.2簡介……………4§3.3藥理作用………4§3.4常用的4種他汀類藥物及其作用…5§3.5不良反應(yīng)6第四章調(diào)查分析………8§4.1他汀類藥物在醫(yī)院藥房的銷售情況…………8§4.2藥房中他汀類藥物主要的適用人群以及病患對其認(rèn)知程…9第五章結(jié)語…………………11參考文獻(xiàn)……………………11致謝……………12他汀類藥物的研究進(jìn)展摘要我們生活方式的改變，生活節(jié)奏的不斷加快以及飲食方面的不注意。導(dǎo)致冠心病和腦卒中已成為了威脅我們健康的主要疾病。肥胖、高血壓、高脂血、糖尿病和吸煙都是直接導(dǎo)致動脈粥樣硬化引起心、腦血管疾病的元兇。目前能有效降低因肥胖、高血壓、高脂血、糖尿病和吸煙而引起的膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇等疾病的藥物，俗稱他汀類藥物。現(xiàn)在市場上出售的他汀類藥物除血脂康（洛伐他?。┩?，多為進(jìn)口如舒降之（辛伐他?。磉m可（氟伐他汀）、力必妥（阿托伐他?。┧鼈兊恼{(diào)脂作用主要通過減少膽固醇合成、增加低密度脂蛋白膽固醇受體使膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇降低。在醫(yī)院實習(xí)期間我做了為期一周的調(diào)查，并對調(diào)查結(jié)果進(jìn)行了分析。通過對他汀類藥物的研究，希望能夠讓人們認(rèn)識并了解它，為自己的健康打下更好的基礎(chǔ)。關(guān)鍵詞：他汀類藥物高脂血心血管疾病調(diào)查分析第一章緒論心血管系統(tǒng)是維持人體生命活力的根本，當(dāng)心血管系統(tǒng)出現(xiàn)問題，牽一發(fā)而動全身，人體各種器官功能將受到嚴(yán)重影響，健康不復(fù)。因此，關(guān)注自身及家人的心血管健康是非常必要的，防范于未然，是日常保健所遵循的原則。他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100,從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。也汀藥物是一類強(qiáng)有效的調(diào)脂藥物，尤其是降低體內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇的水平，在動脈粥樣硬化性心血管疾病的防治中具有不可替代的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還具有眾多非降脂的藥理效果，這使得他汀類藥物的應(yīng)用更加受到關(guān)注。現(xiàn)在我們醫(yī)院藥房的他汀類藥物主要是以辛伐他丁和阿托伐他丁鈣片為主。患者也是以此為主進(jìn)行治療。本次將對他汀類藥物做進(jìn)一步的研究。第二章心腦血管與高脂血癥疾病概述§2.1心腦血管疾病臨床表現(xiàn)所謂心腦血管疾病就是心臟血管和腦血管的疾病統(tǒng)稱，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所導(dǎo)致的心臟、大腦及全身組織發(fā)生缺血性或出血性疾病。是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，即使應(yīng)用目前最先進(jìn)、完善的治療手段，仍可有50%以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬人，居各種死因首位。§2.2心血管疾病如冠心病的癥狀（包括心絞痛、心肌梗塞）：可見胸悶、心悸不寧、心慌氣短；心率不齊；胸痛、胸骨后或心前區(qū)疼痛；氣緊、暈厥、虛弱、噯氣；胸部刺痛、固定不移、入夜更甚；舌質(zhì)紫暗、脈沉弦為主癥的冠心病心絞痛、冠狀動脈供血不足；上腹痛、惡心、嘔吐；左后背痛、左手臂痛。（一）先天性心血管?。ㄏ刃牟。簽樾呐K大血管在胎兒期中發(fā)育異常所致。動脈粥樣硬化：常積累主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈、周圍動脈等。風(fēng)濕性心臟病原發(fā)性高血壓：顯著而持久的動脈血壓增高可影響心臟。肺源性心臟?。ǚ涡牟。簽榉巍⒎窝芑蛐厍患膊∫鸱窝h(huán)阻力增高而導(dǎo)致的心臟病。感染性心臟?。簽椴《?、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等感染侵犯心臟而導(dǎo)致的心臟病。內(nèi)分泌性心臟?。喝缂谞钕俟δ芸哼M(jìn)性、甲狀腺功能減退性心臟病。血液性心臟病：如貧血性心臟病。營養(yǎng)代謝性心臟病：如維生素B1缺乏性心臟病。心臟神經(jīng)癥：為植物神經(jīng)功能失調(diào)引起的心血管功能紊亂。其他因素引起的心臟病?！?.3腦血管疾病如缺血性腦中風(fēng)的癥狀（包括腦血栓、腦栓塞等）：可有偏癱、偏身感覺障礙、偏盲、失語?；蛘呓徊嫘园c瘓、交叉性感覺障礙、外眼肌麻痹、眼球震顫、吞咽困難、共濟(jì)失調(diào)、眩暈等?；蛑w無力、麻木，面部、上下肢感覺障礙；單側(cè)肢體運動不靈活；語言障礙，說話不利索；記憶力下降；看物體突然不清楚；或眼球轉(zhuǎn)動不靈活；小便失禁；平衡能力失調(diào)，站立不穩(wěn)；意識障礙；頭痛或者惡心嘔吐；頭暈、耳鳴。§2.4高脂血癥疾病由于脂肪代謝或運轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常稱為高脂血癥，脂質(zhì)不溶或微溶于水必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在，因此，高脂血癥常為高脂蛋白血癥，表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥。高脂血癥的臨床表現(xiàn)主要包括兩大方面：(1)脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤;(2)脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的動脈粥樣硬化，產(chǎn)生冠心病和周圍血管病等。第三章他汀類藥物概述§3.1發(fā)展歷史1976年從霉菌培養(yǎng)液中提取得到第一個他汀類藥物美伐他汀但未用于臨床。1979年卡爾?霍夫曼和他的同事從土曲霉中分離出洛伐他汀，洛伐他汀是1987年由美國默克公司上市的第一個他汀類調(diào)血脂藥物。普伐他汀由日本三共株式會社研究成功后于1989年率先在日本上市，該產(chǎn)品至今在他汀市場上經(jīng)久不衰。辛伐他汀由美國默克公司開發(fā)是以洛伐他汀為原料半合成而成1991年12月獲美國FDA批準(zhǔn)。氟伐他汀為第二代調(diào)血脂產(chǎn)品，由瑞士山道士公司開發(fā)1993年12月通過美國FDA批準(zhǔn)。托伐他汀為第三代他汀類新藥由美國輝瑞公司研發(fā)，于1997年率先在英、美上市。此外還有英國阿斯利康公司研發(fā)的羅蘇伐他日本日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會社研發(fā)的匹伐他汀?！?.2簡介他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100,從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌?！?.3藥理作用作用于心腦血管系統(tǒng)，一項長達(dá)5.5年的針對他汀類藥物的臨床療效試驗(超過30800病例)統(tǒng)計表明,作為一級或二級預(yù)防冠心病類藥物,其可使冠心病的發(fā)病率降低25%?60%,全病因死亡的危險性降低約30%。此外，還有顯著降低心絞痛和腦血管意外發(fā)生的危險性,并可大大減少冠狀動脈架橋、移植和血管造影的必要性。這種對心腦血管的獨特防治和保護(hù)作用,主要體現(xiàn)在減少纖維蛋白原水平和黏度;增強(qiáng)移植后的免疫耐受;減少血管平滑肌細(xì)胞對LDL的攝取和聚集;增加游離膽固醇;減少巨噬細(xì)胞內(nèi)的膽固醇酯濃度;抑制組織因子的釋放，及活化內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮合酶(N0S)、增加NO而擴(kuò)張血管和減少栓塞,表現(xiàn)為改善內(nèi)皮功能,抗血小板聚集、抑制血栓形成,減輕或消除炎癥反應(yīng)及穩(wěn)定動脈硬化斑塊,甚至可以使斑塊變小。那些無論有無冠心病或有無高膽固醇癥的病人,他汀類藥物可使冠狀動脈事件的相對危險性減少30%【1】。調(diào)脂作用，HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過對其抑制作用,使膽固醇的合成減少,血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低,促進(jìn)濃度依賴的LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。故他汀類藥物能顯著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30%?40%,LDL-C下降35%?45%【2】。§3.4常用的4種他汀類藥物及其作用洛伐他汀,洛伐他汀自從1987年臨床應(yīng)用以來,即第一個上市使用的HMG-CoA還原酶抑制藥，也是迄今為止臨床研究時間最長，獲得資料最多，效果最確定的他汀類藥物。洛伐他汀通過抑制甲羥戊酸的合成使內(nèi)源性膽固醇合成減少,使肝細(xì)胞表面LDL受體增加,加速肝臟對LDL的攝取和降解，從而使LDL下降,并降低血漿總膽固醇(TC)、LDL及VLDL的水平、降低甘油三酯(TG)、增加HDL水平。使TC/HDL-C及LDL-C/HDL-C比值下降。目前主要用于治療高膽固醇血癥和混合型高血脂癥，并用于冠心病一級和二級預(yù)防。用藥期間需監(jiān)測肝功能。避免與免疫抑制藥、葉酸衍生物、煙酸、紅霉素等合用，會增加肌病發(fā)生的危險【3】。辛伐他汀，辛伐他汀是從土曲霉素降解產(chǎn)物中半合成的他汀類藥物，為洛伐他汀的羥基化產(chǎn)物，由于羥基的存在,使其與HMG-CoA還原酶的親和力增高，因此，降脂作用較洛伐他汀強(qiáng)。能顯著降低血清TC與LDL-C,中度降低血清TG,不同程度升高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。與同類的HMG-CoA還原酶抑制藥相比，降脂強(qiáng)度依次為辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。具有降脂明顯、安全、副作用少等優(yōu)點,目前是治療高血脂癥的首選藥物之一。辛伐他汀還可降低單純性高甘油三酶血癥，目前主要用于高血脂癥。禁與米貝地爾合用【3】。氟伐他汀，氟伐他汀是一種結(jié)構(gòu)獨特的完全人工合成的親水性的HMG-CoA還原酶抑制藥，其結(jié)構(gòu)與洛伐他汀等土曲霉素代謝產(chǎn)物或其衍化物有著明顯不同。與普伐他汀類似，能同時阻斷HMG-CoA的底物和產(chǎn)物，最終使TC水平和TDL-C水平下降。它不但有明顯的降脂作用外，還有許多有效性的作用，在調(diào)脂的同時能抑制血小板聚集和改善胰島素抵抗氟伐他汀和煙酸聯(lián)合用藥特別適于難治性高膽固醇血癥，原因之一在于兩藥有不同且互補(bǔ)的作用機(jī)制。能降低TC和使LDL-C/HDL-C下降，同時也使TC降低,HDL-C輕度升高。與免疫抑制藥、煙酸和紅霉素合用發(fā)現(xiàn)耐受性無影響，但發(fā)生肌病的危險性可能增加【3】。阿托伐他汀，阿托伐他汀是人工合成的HMG-CoA還原酶抑制藥，與以往的他汀類藥物不同，主要成分是阿托伐他汀鈣。在體內(nèi)代謝產(chǎn)物對HMG-CoA的抑制作用與阿伐他汀相當(dāng)。降脂作用與其他他汀藥物相似且療效不受年齡和性別的影響。能使血漿LDL-C、TC、VLD-C、TG水平下降,目前可能該藥降脂效果較其他他汀類藥物強(qiáng),對比其他他汀類藥物阿托伐汀能更有效降低非HDL-C的各種血脂水平，并不同程度的提高血漿HDL-C的水平【4】。阿托伐他汀比辛伐他汀降低膽固醇濃度作用更強(qiáng),往往獨用藥治療即可奏效。但慎用于易感橫紋肌溶解人群。藥物最大齊U量(mg/d)降低LDL(%)降低LDL(%)降低TG(%)升高HDL(%)洛伐他汀804034169辛伐他汀8047411812氟伐他汀402424108阿托伐他汀8050602964種他汀類藥物降脂作用比較減少腦卒中的發(fā)生，他汀類藥物不但可減少腦卒中的發(fā)生,還可以改善腦卒中病人的臨床預(yù)后。最近的動物研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后服用他汀類藥物可以通過血管、神經(jīng)和突觸的再生誘導(dǎo)腦細(xì)胞重建、減少損傷范圍。MISTICS研究提示他汀類藥物對人類的大腦也有類似作用【6】。降低凝血活性，動脈粥樣硬化血栓形成是由血小板及凝血系統(tǒng)參與的。高膽固醇血癥、高凝狀態(tài)與血小板活化有密切關(guān)系。高LDL水平可以增加血小板的活性和血栓素A2（TXA2）水平。他汀類藥物可以降低TXA2水平和血小板活性,還可以增加前列環(huán)素-TXA2的拮抗劑的合成。他汀類藥物降低動脈粥樣硬化血栓形成是通過上調(diào)eNOS和NO水平實現(xiàn)的。他汀類藥物可以使高膽固醇血癥的患者凝血酶生成正?；?降低血小板的聚集【6】?！?.5不良反應(yīng)他汀類藥物相關(guān)性肌?。╯tatinmyopathy）是他汀類藥最易識別，同時也是最危險的不良反應(yīng)。主要有：①肌病，較為常見，癥狀較輕，表現(xiàn)為肌肉組織疼痛或無力，無肌酸激酶（CK）升高。②肌炎，有癥狀同時伴有CK增高（低于正常值10倍）。③橫紋肌溶解，嚴(yán)重時發(fā)生，有癥狀伴有CK顯著增高（高于正常值10倍），出現(xiàn)尿色變深及肌紅蛋白尿，癥狀危重。嚴(yán)重情況下可以導(dǎo)致腎衰竭甚至死亡。歐美人群他汀肌損害發(fā)生率為0.5%?34%,而亞洲人群高達(dá)50%其中以輕度肌損害更為常見⑺。幾乎所有的他汀類藥物都能引起肌病，通常發(fā)生在用藥后（8?25）周，不同品種之間存在差別。西立伐他汀誘發(fā)肌病為其它他汀類藥物的（16?18）倍，因曾經(jīng)導(dǎo)致美國及歐洲部分地區(qū)52例患者死亡，于2001年退出醫(yī)藥市場。有研究表明，單用洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀治療時的橫紋肌溶解癥發(fā)生率高于單用普伐他汀或氟伐他汀。老年人（尤其是〉80歲）發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌病的風(fēng)險顯著增高，在＞65歲的住院患者中，發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險為病情相似的年輕患者的5倍。橫紋肌溶解癥是他汀類藥物罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，機(jī)制目前尚不明確，可能與藥物代謝受到抑制，導(dǎo)致血藥濃度升高抑制輔酶Q10的生物合成有關(guān)⑻。過敏反應(yīng)，有少數(shù)患者服用他汀類藥物后出現(xiàn)面部浮腫，面部、軀干、下肢等多個部位的全身水腫，顏面到手足出現(xiàn)充血性皮疹，以及小米粒大小相互不融合的丘疹和伴痛癢的斑丘疹等過敏癥狀【9】。出血性卒中，屢有報道他汀調(diào)脂治療會增加出血性卒中發(fā)生的案例。雖然循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不明確，但有關(guān)研究提示，他汀類藥物降低心腦血管事件的同時還可增加出血性卒中的發(fā)生率，尤其多見于腦出血病史陽性、高血壓史陽性和高齡男性患者【10】。第四章調(diào)查分析§4.1他汀類藥物在醫(yī)院藥房的銷售情況目前我們醫(yī)院藥房所銷售的他汀類藥物主要有洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀。其中辛伐他汀銷量最好,有辛伐他汀片和辛伐他汀滴丸，其中以辛伐他汀片銷量做好。其次還有阿托伐他汀，以阿托伐他汀鈣片為主?！?.2藥房中他汀類藥物主要的適用人群以及病患對其認(rèn)知程度主要適用于高膽固醇血癥、低密度脂蛋白膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇下降的血脂異常人群，對輕、中度高甘油三脂血癥的人群也有一定的療效。此外，這類藥物還具有穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎、抗血栓和穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的調(diào)脂以外的作用。以下是我對30位患者做的調(diào)查分析a您周圍的人患有心血管或高脂血癥疾病嗎？A.本人9B.家人（以長輩為主）14C.不清楚7從表格中可以看出此類疾病大多數(shù)發(fā)生在年齡較大的人之間，主要原因為年齡的增加以及生活不規(guī)律的生活長期導(dǎo)致。b以下治療心血管疾病的藥物中，你通常選擇哪些藥物？（多選）卡托普利、貝那普利等8硝苯地平、尼群地平、尼莫地平等5沙坦類3其他2從表格中可以看出選擇他汀類藥物的患者占據(jù)大多數(shù)，可見人們對于他汀類藥物是非常認(rèn)可的。他汀類藥物藥物也是作為治療心血管疾病中最常用的藥物之一。c您認(rèn)為他汀類藥物都有以下哪些作用？降血脂抗心律失?？箘用}粥樣硬化治療冠心病作用改善血液循環(huán)，1223211從表格中可以看出人們對于他汀類藥物還是有一定認(rèn)識的，這也有利于患者更好的進(jìn)行治療，及時預(yù)防和防止此類疾病。第五章結(jié)語通過調(diào)查可以看出現(xiàn)在人們對他汀類藥物還是有一定的認(rèn)識，但是還不夠徹底，還需要去更詳細(xì)的了解，為了自己和家人朋友的健康。隨著人們生活水平的普遍提高,對高蛋白、高膽固醇及高糖食品的攝取逐漸增多。心血管疾病、高脂血癥群體正在急劇增加,因此,對降脂藥物的認(rèn)識和研究也就顯得越來越重要。希望我的分析可以給患病人群帶來更多的建議。參考文獻(xiàn)[1]胡可振，王風(fēng)華.他汀類藥物的藥理及臨床進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2001,21(2):10.⑵董祝斌,張學(xué)農(nóng)?他汀類藥物的研究進(jìn)展[J].中國新醫(yī)藥,2003,2(10):48.⑶鄭曉輝，黃可青,余白容，胡建華，他汀類藥物治療高血脂的研究進(jìn)展[A].中國誤診學(xué)雜志,2008-06(17)[4]葉平?強(qiáng)化降脂他汀引領(lǐng)風(fēng)潮2006年降脂治療回顧與展望[N].中國醫(yī)學(xué)論壇報,2007-01-18(8).⑸陳紅?他汀類藥物和腦卒中防治[J].中國處方藥,2005,39(6):70.⑹田婷?他汀類藥物降