肺曲霉病診治進展

肺曲霉病的診斷和治療進展1整理ppt

曲霉菌煙曲霉黃曲霉2整理pptDagenaisTRT,KellerNP.ClinMicrobiolRev2009;447-465侵襲性曲霉菌病的發(fā)病機制3整理ppt肺泡巨噬細胞，防御曲霉感染的重要因素肺泡巨噬細胞（AM）在宿主防御曲霉感染的過程中，發(fā)揮著重要作用。巨噬細胞吞噬曲霉孢子，并通過病原體識別受體（PRRs）介導的信號系統(tǒng)，協(xié)調(diào)先天免疫和抗原介導免疫。Oncologist2007;12(suppl2):7–134整理ppt

肺曲霉病分類

一.過敏

變應性支氣管肺曲霉病曲霉致敏的支氣管哮喘二.侵襲性肺曲霉病三.慢性肺曲霉病

曲霉菌氣管支氣管炎慢性空腔性肺曲霉病肺曲霉球5整理pptInteractionofAspergilluswiththehost

Auniquemicrobial-hostinteractionImmunedysfunctionFrequencyofaspergillosisImmunehyperactivityFrequencyofaspergillosisAcuteIPASubacuteIPATracheobronchitisAspergillomaChroniccavitaryABPAAllergicasthma.

www.aspergillus.man.ac.ukNormalimmunefunction6整理ppt男性，52歲，白血病化療后

侵襲性肺曲霉病7整理ppt男性，30歲，健康者

原發(fā)性侵襲性肺曲霉病致謝:華西醫(yī)院呼吸科提供病例8整理ppt女性，29歲，健康者

原發(fā)性侵襲性肺曲霉病致謝:溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科提供病例9整理ppt宿主因素臨床特征微生物檢查IPA的四個組成部分組織病理學臨床診斷IPA時要結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。10整理pptIPA診斷的三個級別確診臨床診斷擬診11整理pptIPA的診斷標準級別宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診（proven）±﹢﹢△﹢臨床診斷（probable）﹢﹢﹢﹣擬診（possible）﹢+__注：﹢有，﹣無，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性12整理ppt侵襲性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉感染*2嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU住院時間延長糖尿病腎功能衰竭血液透析使用廣譜抗生素中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下實體器官移植入住ICU血液腫瘤骨髓移植長期應用激素治療慢性阻塞性肺病(COPD)*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。1、Sotrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.2、MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205-16.

激素和IPA的關(guān)系？13整理ppt加入地塞米松后中性粒細胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11激素抑制中性粒細胞殺曲霉作用激素降低單核細胞/巨噬細胞的抗曲霉免疫能力14整理ppt激素體外促進曲霉生長NgTTC,etal.Microbiology1994;140:2475-247930-40%增長速率15整理ppt馬德里57例患者進行了為期十年的研究98%有服用激素的病史73.6%的患者服用累積激素劑量>700mgGOLD分級：III(63.2%);IV(33.8%)病死率：

72%

侵襲性肺曲霉病--COPD和激素GuineaJ,etal.ICAAC200816整理pptCOPD疾病特點妨礙了IPA的診斷COPD：纖毛運動及氣道上皮破壞，氣道防御能力受損更易于曲霉定植

—痰培養(yǎng)曲霉陽性的臨床意義？COPD患者多為老年人，病程遷延，肺功能差、肺氣腫、肺大泡等因素限制了創(chuàng)傷性檢查與活檢氣道結(jié)構(gòu)破壞17整理pptCOPD合并IPA的診斷基礎情況差，重度/極重度COPD非特異性肺部浸潤（持續(xù)或快速進展）抗生素治療無效近期使用大劑量糖皮質(zhì)激素氣急加重、持續(xù)支氣管痙攣激素不緩解短期內(nèi)病情惡化血清GM試驗較基線升高真菌檢查有條件者BALGM試驗纖支鏡有時可發(fā)現(xiàn)黏膜潰瘍、假膜等支氣管真菌病表現(xiàn)組織病理學診斷18整理ppt19整理ppt20整理ppt21整理ppt22整理ppt23整理ppt24整理ppt

COPD合并IPA的診斷BulpaP,DiveA,SibilleY.EurRespirJ2007;30:782-80025整理pptCOPD合并IPA病例患者５４歲，既往曾確診侵襲性肺曲霉病，GOLDIV級

a)胸片影像學顯示右下肺葉結(jié)節(jié)樣浸潤左下肺葉實變b)胸部ＣＴ顯示右下肺葉結(jié)節(jié)樣損害左下肺炎性改變26整理pptc)內(nèi)窺鏡顯示粘膜散在淡黃色偽模樣結(jié)節(jié)一直延伸至右主支氣管。d)顯微鏡下顯示大量曲霉菌絲侵犯氣管粘膜。27整理pptCOPD合并IPA病例患者６９歲，GOLDⅣ級胸片示右上肺楔形實變及右肺中部多個結(jié)節(jié)CT示右上肺楔形實變梗塞處多個結(jié)節(jié)28整理pptCOPD合并IPA病例d）胸部ＣＴ顯示多個結(jié)節(jié)和“空氣新月征”E）病理所見梗塞組織為充氣樣改變。29整理ppt７６歲患者，ＧＯＬＤⅣ級，ＣＴ顯示，擬診侵襲性肺曲霉菌病，可以發(fā)現(xiàn)大量多中心結(jié)節(jié)，部分顯示“月輪征”。COPD合并IPA病例30整理ppt６5歲，ＧＯＬＤⅣ級，ＣＴ顯示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影COPD合并IPA病例致謝:西安交大一附院呼吸科提供病例31整理ppt結(jié)論

激素治療AECOPD是引起IPA的主要高危因素高致死率和診治延誤有關(guān)：無特異癥狀，診斷困難下氣道分泌物與痰培養(yǎng)(+)定植CT早期無明顯特征，晚期以非特異性的實變?yōu)橹鱃M試驗陽性檢出率低，病理組織檢查是確診依據(jù)，但通常難以獲取COPD患者出現(xiàn)快速進展,抗生素治療無效的肺炎,結(jié)合痰培養(yǎng)曲霉菌需考慮抗曲霉菌治療

FlorenceAder,,etal.,InterJCOPD2009:4279-28732整理ppt慢性重度哮喘合并IPA男，67歲,服自購平喘中藥3年。2011年1月和2月CT片比較,兩上肺出現(xiàn)空腔病變，多次痰培養(yǎng)為曲霉菌。

33整理ppt血漿血活檢痰細針穿刺支氣管鏡毛刷支氣管肺泡

灌洗活檢血培養(yǎng)20mL樣本抗原PCR獲取樣本34整理ppt真菌定植致病機制35整理pptRespiratorysamples+veforAspergillusinICUVandewoudeKH.CriticalCare2006;10:R3136整理ppt重癥患者中分離出曲霉菌預示不良預后表３：比較擬診或確診侵襲性曲霉菌病人和氣道定植病人的預后ＩＣＵ天數(shù)預計病死率實際病死率37整理ppt痰培養(yǎng)曲霉菌的陽性預測值差異很大(15-77%)根據(jù)宿主的高危因素

異基因骨髓移植 60%

白血病+粒細胞缺乏 70%-80%

實體器官移植 20%-60% HIV/AIDS 14%-20%

糖皮質(zhì)激素的應用 20%Perfect,etal.ClinInfectDis,2001,33:1824Yu,etal,.AmJMed,1986,81:249HorvathandDummer.AmJMed,1996,100:17138整理ppt曲霉菌評分(aspergillusscore)260例患者404次培養(yǎng)為煙曲霉菌31(12%)確診為侵襲性曲霉病患者，其中90次培養(yǎng)陽性(22.3%)培養(yǎng)陽性 1次6% 2次18%

3次38% 曲霉菌評分1-210% 3-440%

570%

評分標準

積分創(chuàng)傷性操作 1培養(yǎng)陽性

2次1白血病 2糖皮質(zhì)激素 2粒細胞缺乏 5Bouza,etal.JClinMicrobiol2005,43:207539整理ppt

PlateliaAspergillus

“Galactomannan（GM）test”檢測血清中的GM抗原（IA活動時釋放入血）EORTC/MSG推薦作為IA診斷標準之一2003年5月FDA批準用于癌癥患者IA的臨床診斷40整理ppt局限性結(jié)果陰性不能排除IA-高?；颊?周監(jiān)測2次應在經(jīng)驗性抗真菌治療前進行檢測出現(xiàn)陽性結(jié)果應取另一份標本再次測定青霉菌、交鏈包屬真菌、擬青霉菌可出現(xiàn)交叉反應41整理pptGM假陽性假陽性：除了侵襲性曲霉病外導致的GM檢測陽性

-食物

-抗生素

-其它真菌假陽性：同其它分子表面的基團的交叉反應

-雙歧桿菌脂多糖

-隱球菌42整理pptGMSensitivityandSpecificity

atDifferentIndexCutoffs43整理ppt

Cut-off的演變SanofiPasture/BioRadJCM1999;37:3225-8JCO2002;20:1898-1906USA2×0.5BJH2004;126:852-6044整理ppt2008IDSA真菌診治指南經(jīng)驗性或預防性治療可采用較低的cut-off值初始標準;連續(xù)兩份標本陽性(I值1.0-1.5)美國;同一標本重復檢測(I值1.0-1.5)歐洲;(I值0.5-0.7),動態(tài)連續(xù)檢測,結(jié)果最佳

45整理ppt非粒缺IPA患者血GM檢測陽性率低DavidDenning.Aspergillosis–whogetswhat,whyandwhen.4thTrendsinMedicalMycology.Meerssemanetal.Invasiveaspergillosisincriticallyillpatientswithoutmalignancy.AJRCCM200446整理pptBALFGM檢測優(yōu)于血清GM檢測Galactomannaninbronchoalveolarlavagefluid-atoolfordiagnosingaspergillosisinICUpatients.AmJRespCritCareMed,2008;177:27-34BALGM閾值0.5敏感度88%特異度87%血GM閾值0.5敏感度42%特異度78%110例ICU患者納入分析，其中中性粒細胞減少患者占22%47整理ppt半乳甘露聚糖小結(jié)標準化血清檢測有助于診斷BAL液檢測有助于診斷成人患者中是較好的檢測方法動態(tài)觀察更有價值48整理pptG試驗1-3-β-D-Glucan葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗?？谘什磕钪榫』蛘婢ㄖ睪試驗結(jié)果陰性。隱球菌,毛霉菌感染G試驗假陰性。49整理ppt50整理ppt(1→3)-β-D-葡聚糖檢測是酵母菌及絲狀真菌細胞壁上的一種成分內(nèi)毒素檢測方法應用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、

酵母菌、足分支菌隱球菌、毛霉菌除外已在美國和一些歐洲國家得到批準

51整理ppt(1→3)-β-D-葡聚糖檢測美國主要針對念珠菌血癥進行了研究侵襲性曲霉菌病無特異性沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)β-D-葡聚糖：

-血液透析

-使用血制品（白蛋白、丙球）

-使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽性結(jié)果出現(xiàn)較晚使用某種抗生素是否會導致假陽性？

52整理pptG試驗商品化試劑盒Fungitec-Gglucan(Seikagaku)Obayashi1992cutoff：

20pg/mlFungitellAssay(AssociatesofCAPECOD)cutoff：80pg/ml

國產(chǎn)試劑有待進一步臨床研究53整理ppt不同的真菌…不同的水平OdabasietalMedMycol2006;44:267-27205001000150020002500念珠菌曲霉菌擬青霉屬鐮孢菌根霉菌足放線菌隱球菌P假阿利什菌毛霉菌培養(yǎng)基毛孢子菌濃度(ng/L)念珠菌曲霉菌擬青霉屬鐮孢菌毛孢子菌根霉菌足放線菌隱球菌P-假阿利什菌毛霉菌54整理pptBeta-D-葡聚糖小結(jié)標準化可以檢測許多真菌有診斷價值假陽性較多容易出現(xiàn)交叉反應需要更多的研究55整理pptPCR診斷侵襲性真菌病PCR識別核酸

-沒有標準化

-處于研究中研究結(jié)果不一致

-最佳目標：哪個片斷？18SrRNA最常使用

56整理ppt診斷困難，界定容易發(fā)生IPA的高危人群，選擇適當?shù)闹委煵呗钥梢燥@著提高臨床有效率及患者生存率57整理pptIPA的治療流程臨床和胸部影像學征象疑似IPA高危因素低(或無)危險因素急性、重癥亞急性或慢性、輕中癥抗原檢測擬診治療或按臨床診斷治療有創(chuàng)性診斷技術(shù)療效評價有效無效組織學+微生物學診斷按確診治療繼續(xù)治療調(diào)整治療真菌監(jiān)測中華內(nèi)科雜志。2006;25(8):697-700。58整理ppt經(jīng)皮肺活檢證實IPA59整理ppt高?；颊呖赡芨腥究梢筛腥敬_診感染臨床預防和治療肺部真菌感染實用策略預防用藥經(jīng)驗性治療先發(fā)治療目標性治療感染病程60整理ppt感染類型治療首選備選侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h

一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mg

IV,隨后50mg/dIV),米卡芬凈（100－150

mg/dIV；尚未確定標準劑量),泊沙康唑（初始劑量200mgQID,病情穩(wěn)定后改為400mgBIDpo.)伊曲康唑（劑量根據(jù)不同的劑型來確定)2008IDSA

侵襲性肺曲霉病診治指南61整理ppt2008年IDSA曲霉病治療指南推薦建議狀況首選備選備注曲霉病侵襲性肺曲霉病伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)復合體、脂質(zhì)體兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈、泊沙康唑、伊曲康唑由于缺乏臨床證據(jù)，不推薦初始聯(lián)合治療氣管、支氣管曲霉病與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似此病死亡率在侵襲性曲霉病中最高曲霉性骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎……a與侵襲性肺曲霉病相似外科切除無活性骨及軟骨是重要的治療方向皮膚曲霉病……a與侵襲性肺曲霉病相似有指征時可行外科切除曲霉球無或外科切除伊曲康唑、伏立康唑，或與侵襲性肺曲霉相似藥物治療曲霉腫療效尚未確定過敏性支氣管肺曲霉病伊曲康唑口服伏立康唑或泊沙康唑應用皮質(zhì)類激素是基礎治療策略經(jīng)驗性及搶先性抗真菌治療伏立康唑、脂質(zhì)體兩性霉素B、卡泊芬凈、伊曲康唑——搶先性治療是經(jīng)驗性治療的適當擴展，用于治療具有顯著侵襲性真菌感染高危因素患者預防性治療侵襲性曲霉病泊沙康唑伊曲康唑泊沙康唑治療高?；颊忒熜б驯蛔C實a：多數(shù)病例初始應用兩性霉素B脫氧膽酸鹽治療。雖然在伏立康唑的隨機研究中多數(shù)病例為侵襲性肺曲霉病，但依據(jù)伏立康唑成功治療肺外或播散性曲霉病的經(jīng)驗，可推斷伏立康唑在治療上述感染同樣有效。因此對上述感染的大部分患者推薦首62整理ppt感染類型