再生障礙性貧血的診斷與治療

再生障礙性貧血的診斷與治療

根據(jù)紅細(xì)胞數(shù)量，止血系統(tǒng)腫瘤可分為兩類：一類是血腫增多，以血紅蛋白為代表；另一個(gè)是血液抑制功能低下，顯示紅細(xì)胞減少，這是由循環(huán)障礙貧血（aa）引起的。從臨床上看,造血功能低下性疾病對(duì)人類健康的危害并不亞于腫瘤性疾病,且由于取材困難和被傳統(tǒng)觀念歸于“良性病”,多年來(lái)成了血液學(xué)領(lǐng)域“燙手”且“少人問(wèn)津”的“山芋”。新世紀(jì)伊始,英國(guó)血液學(xué)家“知難而上”,基于專家共識(shí)和文獻(xiàn)復(fù)習(xí),于2003、2009年(網(wǎng)上征求意見(jiàn)稿)相繼提出第一、二版《再生障礙性貧血診療指南》(簡(jiǎn)稱《指南》),明確了AA定義、流行病學(xué)、診斷和治療程序。這對(duì)于在世界范圍內(nèi)統(tǒng)一對(duì)該病認(rèn)識(shí)、規(guī)范該病診療、提高其臨床療效,無(wú)疑起了“羅盤”作用。回顧中國(guó)學(xué)者近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)對(duì)AA的研究歷程,應(yīng)該說(shuō)基本同步于西方。20世紀(jì)50年代雄激素用于治療AA;60年代提出急、慢性AA分型;70年代建立馬利蘭誘導(dǎo)的小鼠AA模型;80年代完成全國(guó)AA流行病學(xué)調(diào)查;90年代強(qiáng)化免疫抑制加促造血治療重型AA,并建立放射加胸腺細(xì)胞輸注誘導(dǎo)的免疫性AA動(dòng)物模型;近10年揭示AA免疫發(fā)病機(jī)制并解析“AA綜合征”等。然而,冷靜地看,由于中國(guó)地廣人多,區(qū)域間醫(yī)學(xué)發(fā)展水平極不均衡,不少地區(qū)AA診斷、治療仍沿用20世紀(jì)70年代以前的方法,對(duì)AA的認(rèn)識(shí)仍有較大的“歧義”。因此,筆者坦言:國(guó)人有必要借鑒英國(guó)AA指南,以“他山之石”,鋪中國(guó)當(dāng)今AA規(guī)范化診治之“路”?，F(xiàn)對(duì)英國(guó)《指南》評(píng)析如下。1從“異質(zhì)性”到“特定性”什么是AA?人們研究AA100余年,對(duì)AA的定義也不斷更新。最早人們認(rèn)識(shí)的AA是指造血髓過(guò)度脂肪化引起的全血細(xì)胞減少綜合征。以后“泛化”到所有原發(fā)性全(甚至兩系或一系)血細(xì)胞減少。再后發(fā)現(xiàn)造血功能衰竭不全是造血髓過(guò)度脂肪化,還有合并骨髓纖維化的、腫瘤浸潤(rùn)的、溶血的、惡病質(zhì)的以及單克隆造血的,還有繼發(fā)于放化療的等。故2003年英國(guó)《指南》明確規(guī)定獲得性AA是指原發(fā)性(除外放化療等因素繼發(fā))無(wú)纖維化和異常浸潤(rùn)的骨髓衰竭(低增生)導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少。如果考慮到《指南》還要求進(jìn)一步除外先天性骨髓衰竭、骨髓增生異常綜合征(MDS)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)和其他異常克隆性疾病,應(yīng)該說(shuō)AA的定義正在逐步“窄譜”化。2009年英國(guó)修訂版《指南》也意識(shí)到AA目前的“異質(zhì)性”,并強(qiáng)調(diào)其未來(lái)的“特定性(idiosyncratic)”。這說(shuō)明AA在定義上正由先人認(rèn)識(shí)到的多種病因、多種機(jī)制相關(guān)的綜合征向某種(些)病因和特定機(jī)制(如細(xì)胞免疫亢進(jìn))相關(guān)的獨(dú)立疾病體系過(guò)渡。這種綜合征的“解析”和疾病的“純化”,無(wú)疑有利于明晰發(fā)病機(jī)制、增加疾病治療的針對(duì)性和有效性。當(dāng)然,隨著研究技術(shù)不斷更新和提高,所有疾病都是相對(duì)的“綜合征”,都可被不斷“細(xì)分”,AA也一樣。2和aa發(fā)病無(wú)關(guān)者的遺傳機(jī)制AA流行病學(xué)主要研究該病病因和發(fā)病率。什么是AA病因?確切地講,“原發(fā)性”AA目前病因是不明的,英國(guó)的兩版《指南》均強(qiáng)調(diào)了此點(diǎn)。但文獻(xiàn)(多為臨床病例報(bào)道)表明應(yīng)用某些藥物(如磺胺藥、氯霉素、氯喹、解熱鎮(zhèn)痛藥等)和感染(如肝炎病毒)可能與AA發(fā)病有關(guān),有人報(bào)道接觸殺蟲(chóng)劑和苯類化合物也可能是AA發(fā)病的高危因素?！吨改稀芬?guī)定:盡管這些因素均未經(jīng)足夠強(qiáng)的流行病學(xué)證據(jù)證明是AA的病因,但對(duì)擬診AA的患者均應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)諸類危險(xiǎn)因素暴露史,特別是高度懷疑的藥物應(yīng)立即、永遠(yuǎn)停止應(yīng)用并上報(bào)有關(guān)部門。關(guān)于肝炎病毒,《指南》已明確將肝炎后(相關(guān)性)AA列為AA的一種亞型,可見(jiàn)西方學(xué)者對(duì)AA病毒病因?qū)W說(shuō)之重視!《指南》也提到:為什么暴露于同樣的危險(xiǎn)因素有人發(fā)生AA而有人不發(fā)生?推測(cè)是個(gè)體遺傳背景不同使然。邏輯學(xué)提示:凡病皆有因。AA的“原發(fā)性”是暫時(shí)的,遺傳背景、病毒感染、某些理化因素暴露與AA發(fā)病之間因果關(guān)系的研究有可能揭示AA(或部分AA)的真正病因。這不僅有利于對(duì)AA患者因“因”施治、提高療效,更有利于干預(yù)病因暴露、保護(hù)正常人群,進(jìn)而減少AA發(fā)病。《指南》稱AA為“罕見(jiàn)病”、“重癥”。歐美AA年發(fā)病率為2/百萬(wàn)人,中國(guó)20世紀(jì)(7～10)/百萬(wàn)人,東方明顯高于西方(2～3倍)。年齡分布上,歐美AA有2個(gè)發(fā)病高峰[(10～25)歲和>60歲],中國(guó)20世紀(jì)80年代的資料顯示,僅有>60歲1個(gè)高峰。性別分布上,歐美AA男女年發(fā)病率無(wú)顯著區(qū)別,中國(guó)的資料與之相似,泰國(guó)的資料顯示男多于女。由于AA“罕見(jiàn)”且“重癥”,《指南》建議英國(guó)成立該病專家咨詢指導(dǎo)小組,嚴(yán)格掌握全國(guó)范圍內(nèi)AA診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案的選擇,以最大限度保護(hù)患者利益且同時(shí)避免醫(yī)療保險(xiǎn)資源的浪費(fèi)。這和國(guó)人凡病皆要求診斷治療“普及”的傳統(tǒng)思維形成了巨大反差!東西方AA發(fā)病率及其年齡、性別分布的差別提示人們:人種遺傳背景或生活環(huán)境和方式的差異可能影響AA發(fā)病。新世紀(jì)、新環(huán)境下國(guó)人有必要學(xué)習(xí)歐美相對(duì)完善的病例登記體系,按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)確診AA,然后相對(duì)精確地統(tǒng)計(jì)AA年發(fā)病率及其分布。這不僅有助于深入研究AA病因,也有利于科學(xué)安排我國(guó)有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源。3“真aa”的檢測(cè)AA診斷正確與否直接影響其治療效果,也影響以AA病例為基礎(chǔ)的所有研究結(jié)論(歷史上對(duì)AA許多認(rèn)識(shí)上的偏差可能多源于此!)?！吨改稀穼?duì)AA診斷程序作出了如下建議:首先憑血常規(guī)和骨髓檢查(涂片分類和病理活檢)確定是否“無(wú)纖維化和腫瘤浸潤(rùn)的骨髓增生低下引起的全血細(xì)胞減少”;繼之憑相關(guān)檢查(包括問(wèn)史、查體、X線、微生物、溶血,特別是細(xì)胞形態(tài)、遺傳、免疫、生化、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)等指標(biāo)),必要時(shí)參考治療反應(yīng),逐步除外克隆性疾病(如MDS、PNH、毛細(xì)胞白血病、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病、低增生白血病、骨髓纖維化等)、先天性骨髓造血功能低下(如范可尼貧血、先天性純紅再障、舒曼綜合征)、感染、自身免疫(如紅斑狼瘡等)、營(yíng)養(yǎng)缺乏、藥物或環(huán)境中有毒物質(zhì)暴露等相關(guān)的骨髓衰竭;最后,對(duì)“純化”后的“真AA”按骨髓增生程度和網(wǎng)質(zhì)紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)(分型)(極重型、重型和非重型AA)。細(xì)讀《指南》中AA診斷建議,不難發(fā)現(xiàn)以下特點(diǎn):(1)重視AA診斷的正確性:為了保證“正確”,所以才強(qiáng)調(diào)血常規(guī)檢查的規(guī)范性(重視網(wǎng)質(zhì)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血細(xì)胞涂片形態(tài)學(xué)觀察的質(zhì)量)、骨髓活檢取材的充足性(至少2cm)、排除檢查的全面和可靠性(多參數(shù)、現(xiàn)代化)、問(wèn)史查體的詳細(xì)性,也即體現(xiàn)AA診斷的特殊性、不易性和嚴(yán)謹(jǐn)性。這是對(duì)單靠血常規(guī)和(或)骨髓涂片診斷AA或曲解、修改AA診斷標(biāo)準(zhǔn)(“不典型AA”、“早期AA”)的“草率”、“隨意”性的否定(甚至批評(píng)!),也是臨床醫(yī)生診斷“罕見(jiàn)”“重癥”時(shí)應(yīng)取的基本的科學(xué)態(tài)度。(2)暴露AA“本質(zhì)”認(rèn)識(shí)的局限性:“診斷”基于對(duì)疾病“本質(zhì)”的認(rèn)識(shí)?！吨改稀分蠥A“本質(zhì)”仍局限在“排它性的骨髓衰竭”,即非明晰機(jī)制的獨(dú)立疾病體系,所以診斷上缺乏“肯定”指標(biāo),只能被動(dòng)地“除外”其他病。這種“除外診斷”不僅反映了英國(guó)學(xué)者對(duì)AA病理機(jī)制認(rèn)識(shí)的局限性和“保守性”(東西方學(xué)者多已認(rèn)識(shí)到AA為T細(xì)胞免疫亢進(jìn)介導(dǎo)的骨髓衰竭),更為后人留下了骨髓衰竭性疾病鑒別診斷上的“邏輯矛盾”(如:AA與MDS均為“除外診斷”,“除外”對(duì)“除外”,邏輯上無(wú)法實(shí)現(xiàn)!)。實(shí)際上,按照有利于提高治療針對(duì)性和有效性的原則,把可能對(duì)免疫抑制治療(ATG+CSA)有良好反應(yīng)的骨髓衰竭癥(T細(xì)胞免疫亢進(jìn)型骨髓衰竭)定義并診斷為AA已是“大勢(shì)所趨”。之外的骨髓衰竭或符合已知疾病(如MDS、PNH等)或不符合(意義未明的血細(xì)胞減少)者可另行歸類研究。循此“黃金分割”原則,逐步“蠶食”骨髓衰竭性疾病(包括AA),終會(huì)有所突破。4a的治療:非轉(zhuǎn)染劑或感染AA治療主要分對(duì)癥和治本2個(gè)方面。對(duì)癥治療旨在“保命”,進(jìn)而為治本治療“保駕”;包括輸成分血、防治感染、去鐵和心理關(guān)照等。輸紅細(xì)胞最好“去白”,擬行造血干細(xì)胞移植者應(yīng)照射;預(yù)防性輸血小板指征為小于10×109/L,若伴發(fā)熱則提高至小于20×109/L,克服血小板“無(wú)效輸注”憑HLA配型。感染是危及AA患者生命的主要并發(fā)癥,對(duì)重型AA應(yīng)隔離保護(hù)、預(yù)防細(xì)菌和真菌感染(個(gè)別國(guó)內(nèi)專家誤認(rèn)為重型AA粒細(xì)胞缺乏過(guò)久不需預(yù)防真菌感染,實(shí)乃“大謬”!若不及時(shí)糾正,會(huì)誤導(dǎo)同行、貽害患者);一旦有“突破性(break-through)”感染,應(yīng)采用“降階梯策略”及粒細(xì)胞集落刺激因子協(xié)同控制。鐵負(fù)荷過(guò)高會(huì)影響AA患者的重要器官功能,應(yīng)酌情去鐵。病程長(zhǎng)且病情重的患者,應(yīng)注意心理關(guān)照,減少其焦慮、失望等不良情緒。另外,AA患者應(yīng)盡量避免接種疫苗,以防加重病情或復(fù)發(fā)。及時(shí)、充足、有效對(duì)癥治療的同時(shí),應(yīng)盡快完善對(duì)AA病情的評(píng)估?！吨改稀方ㄗh:一旦控制住活動(dòng)性出血和感染等并發(fā)癥(病情相對(duì)穩(wěn)定)并經(jīng)有關(guān)專家確診AA及其亞型且制定了治本方案,治本治療即應(yīng)開(kāi)始(不能耽擱!)。這里體現(xiàn)出兩點(diǎn):一是AA治本治療的“慎重”性(確信診斷和分型可靠且具備無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的條件);二是“及時(shí)”性(耽擱意味著增加治本失敗的風(fēng)險(xiǎn))。AA的治本治療主要是免疫抑制或造血干細(xì)胞移植?！吨改稀方ㄗh:年齡小于30歲、有HLA全相合同胞供者的重型AA患者首選異基因骨髓造血干細(xì)胞移植[預(yù)處理方案主要包括環(huán)磷酰胺(CTX)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG)、甲潑尼龍(MP)和甲氨喋呤(MTX),環(huán)孢霉素(CSA)可長(zhǎng)期維持];年齡30～40歲者可選HLA全相合同胞供者骨髓移植或免疫抑制治療;其余重型AA患者則應(yīng)首選免疫抑制治療(ATG+CSA)。顯然,由于同胞供者的限制,國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)重型AA將不得不選用免疫抑制方案?！吨改稀芬?guī)定免疫抑制每3個(gè)月評(píng)價(jià)療效1次,無(wú)效者可選用第2次甚或第3次ATG(換ATG種屬)或選用非同胞的骨髓移植治療。國(guó)內(nèi)學(xué)者基于臨床觀察,建議ATG治療6個(gè)月無(wú)效后考慮再次ATG或骨髓移植,后者可能更適合國(guó)情。《指南》對(duì)大劑量CTX作為免疫抑制劑用于重型AA(初治抑或復(fù)治)治療持否定態(tài)度(早期死亡多、深部真菌感染多、成分輸血多、抗生素花費(fèi)大、住院時(shí)間長(zhǎng));對(duì)霉酚酸酯治療AA的作用未予肯定;對(duì)造血刺激因子(G-CSF)僅支持短療程協(xié)同控制感染。當(dāng)然,《指南》也指出,意大利Bacigalupo和英國(guó)Marsh的結(jié)果表明,G-CSF有協(xié)同免疫抑制治療提高AA早期療效的作用;日本Teramaura等的結(jié)果表明,G-CSF不增加AA的遠(yuǎn)期克隆演變,且可減少?gòu)?fù)發(fā);Gluckman的一個(gè)小樣本研究和EBMT的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果未得到支持G-CSF對(duì)AA有益的結(jié)論。結(jié)合中國(guó)學(xué)者的觀察,長(zhǎng)療程(至少3個(gè)月)造血刺激因子(G-CSF/GM-CSF、EPO)可顯著提高免疫抑制治療AA的療效。《指南》主張對(duì)非重型AA依據(jù)是否需要成分血輸注或予ATG+CSA免疫抑制治療(需要成分血者)或僅動(dòng)態(tài)隨訪血象變化(不需要成分血者);免疫抑制治療3個(gè)月評(píng)價(jià)一次療效,無(wú)效者可再次上ATG。英國(guó)學(xué)者對(duì)需要成分血輸注的非重型AA給予了重型AA相似的醫(yī)學(xué)關(guān)注,這對(duì)國(guó)人是值得借鑒的。如果AA合并了顯著的PNH克隆或有溶血證據(jù),《指南》不推薦上ATG治療,應(yīng)先按PNH處理,佐用CSA。如果AA合并妊娠,則主要予支持治療,最好維持血小板計(jì)數(shù)在20×109/L以上。關(guān)于AA療效標(biāo)準(zhǔn),《指南》明確規(guī)定:“完全有效”指脫離成分血輸注后血象正常(血紅蛋白含量正常、中性粒細(xì)胞超過(guò)1.5×109/L、血小板超過(guò)15×109/L);“部分有效”指重型AA脫離成分血輸