藥物相互作用(DDI)與合理用藥

藥物相互作用(DDI)與合理用藥藥理學(xué)系至少20萬人因用藥不當(dāng)而致死；醫(yī)療糾紛>100萬/年，40起/年/醫(yī)院，其中用藥不當(dāng)占1/3；不合理用藥表現(xiàn)：常見疾病藥物治療的經(jīng)驗(yàn)化、嘗試化、隨意化。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)結(jié)果：全球1/3患者屬于用藥不當(dāng)，1/7患者死因?yàn)椴缓侠碛盟幹袊?/p>

聯(lián)合用藥的定義聯(lián)合用藥是指同時(shí)或相隔一定時(shí)間內(nèi)使用兩種或兩種以上的藥物。

聯(lián)合用藥的意義提高藥物的療效；減少藥物的某些副作用；延緩機(jī)體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生，可延長療程，提高療效。聯(lián)合用藥藥物相互作用藥物相互作用普遍存在的風(fēng)險(xiǎn)參加調(diào)查的社區(qū)老人N=3005(57歲以上）80%至少服用1種藥品50%至少服用5種藥品30%至少服用5種處方藥5%有發(fā)生嚴(yán)重藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)N=150QatoDM,etal.,JAMA2008;300:2867藥物相互作用的方式體外藥物相互作用；藥效學(xué)方面藥物相互作用；藥代動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用。3.藥代動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用藥物相互作用的方式1.體外藥物相互作用2.藥效學(xué)的藥物相互作用體外藥物相互作用－體外配伍禁忌是指在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學(xué)性相互作用。本類反應(yīng)多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。靜脈輸液中加入藥物，藥物相互作用可產(chǎn)生的沉淀反應(yīng)、變色和渾濁，注入血管內(nèi)就能引起意外，應(yīng)力求避免發(fā)生。也可發(fā)生一種藥物使另一種藥物失效，達(dá)不到預(yù)期的治療效果藥物進(jìn)入機(jī)體之前，藥物之間，藥物與接觸物之間的相互作用1.配伍禁忌2.藥物與容器吸附作用甲氧氟烷被橡膠管吸附3.賦形劑的影響藥物體外的相互作用

藥效學(xué)方面藥物相互作用藥物效應(yīng)的協(xié)同作用藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效果等于或大于單用效果之和。機(jī)制：作用于不同環(huán)節(jié)eg.磺胺和甲氧芐胺嘧啶均有抗菌作用（影響葉酸）

藥效學(xué)方面藥物相互作用藥物效應(yīng)的拮抗作用藥物效應(yīng)相反，或發(fā)生競爭性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時(shí)的效果小于單用效果之和。機(jī)制：1）在靶位上通過直接受體（作用位點(diǎn)）

2）通過生理、生化控制鏈發(fā)生作用。一般地說，作用性質(zhì)相同藥物的聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生效應(yīng)增強(qiáng)（相加、協(xié)同），作用性質(zhì)相反藥物的聯(lián)合，其結(jié)果是藥效減弱（拮抗）。因此，可將藥效學(xué)相互作用分成“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”等3種情況。A（1）＋B（1）=

2

A（1）＋B（1）＞2A（1）＋B（1）＜1

藥效學(xué)方面藥物相互作用

理想的藥物相互作用：療效的協(xié)同；不良反應(yīng)的拮抗

硝酸甘油+普萘洛爾協(xié)同抗心肌缺血，抵消不良反應(yīng)。（1）卡比多巴或芐絲肼+左旋多巴（2）甲氧芐啶（TMP）+磺胺藥（3）阿托品+嗎啡有益的相互作用:（1）藥物治療作用的減弱，可導(dǎo)致治療失敗。（2）副作用或毒性增強(qiáng)，可引起不良反應(yīng)。（3）治療作用的過度增強(qiáng)，也可引起不良反應(yīng)，乃至危害病人等。不良的藥物相互作用（adversedruginteractions）分下面幾種類型：（1）雙異丙吡胺加β-阻滯藥：兩藥均有負(fù)性肌力作用，均可減慢心率和傳導(dǎo)，合用時(shí)可致竇性心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)阻滯，及至心臟停搏。（2）氨基糖苷抗生素+呋塞米：兩者均有一定的耳毒性，聯(lián)合應(yīng)用則毒性增強(qiáng)。（3）氯丙嗪+腎上腺素:氯丙嗪具有α-阻滯作用，可改變腎上腺素的升壓作用為降壓作用。藥效學(xué)不良反應(yīng)釋例(4)應(yīng)用降糖藥常因引起低血糖而產(chǎn)生心悸、出汗反應(yīng)，使用普萘洛爾可掩蓋這些反應(yīng)，但由于β-阻滯藥可阻抑肝糖的代償性分解，而使血糖更加降低，增加了發(fā)生虛脫反應(yīng)的危險(xiǎn)性。

藥效動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用機(jī)制1.影響藥物對(duì)靶位的作用1）干擾攝取過程5-HT+5-HT再攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥等）5-HT綜合征：發(fā)熱，失眠，激動(dòng)，惡心，盜汗等精神，自律性神經(jīng)功能紊亂2)抑制代謝酶單胺氧化酶抑制劑+三環(huán)類抗抑郁藥MAONA在神經(jīng)組織堆積心律加快，驚厥意識(shí)喪失等3)藥物對(duì)受體的直接作用胍乙啶胍乙啶+NANA受體敏感性升高升壓3.作用于同一生理或生化代謝系統(tǒng)慶大霉素+鏈霉素聽神經(jīng)神經(jīng)性耳聾2.改變電解質(zhì)平衡鉀丟失利尿藥+強(qiáng)心苷低鉀機(jī)體對(duì)強(qiáng)心苷敏感性升高強(qiáng)心苷中毒藥代動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用藥代動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用是指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)（吸收、分布、代謝、排泄、清除速率等）的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。這種相互作用可以是單向的，也可以是雙向的。藥物A與藥物B聯(lián)合應(yīng)用，A使B的吸收、分布、代謝或消除起變化，而B則對(duì)A無作用，這是單向的。而當(dāng)A作用于B的同時(shí)，B也對(duì)A有作用，這就是雙向的。以下式表示:單向相互作用：A→B（↓或↑）雙向的相互作用：A（↓或↑）

B（↓或↓）一、影響藥物的吸收

藥物在胃腸道吸收時(shí)影響因素有：

pH的影響

離子的作用相互作用的部位

胃腸運(yùn)動(dòng)的影響

腸吸收功能的影響

吸收過程的藥物相互作用2）消化道的pH值酸性藥物在堿性環(huán)境中解離度高水楊酸+碳酸氫鈉水楊酸吸收1）食物的影響螺內(nèi)酯＋食物吸收量高于空腹給藥一般來說，食物減少藥物的吸收pH升高,四環(huán)素溶解度下降pH2-3pH5-6四環(huán)素溶解度下降到1/100四環(huán)素四環(huán)素＋碳酸氫鈉碳酸氫鈉對(duì)四環(huán)素吸收的影響四環(huán)素3）離子的作用四環(huán)素類+二，三價(jià)金屬離子難溶解絡(luò)合物4）吸附作用活性炭減少乙酰氨基酚的吸收四環(huán)素四環(huán)素鐵劑對(duì)四環(huán)素胃腸道吸收的影響5.小腸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響小腸粘膜存在MDR1(p-gp),使被吸收藥物向腸管分泌功能血中依托泊苷濃度奎尼丁對(duì)依托泊苷血藥濃度的影響奎尼丁1mg奎尼丁2mg奎尼丁0mg依托泊苷吸收后經(jīng)MDR1向腸管分泌奎尼丁抑制MDR16.胃腸道運(yùn)動(dòng)的影響抗膽堿藥丙胺太林（普魯本辛）延緩胃排空，使對(duì)乙酰氨基酚的吸收減慢7.腸吸收功能下降機(jī)制：損害腸粘膜的吸收功能新霉素+地高辛地高辛吸收8，其他抗膽堿藥+硝酸甘油口干硝酸甘油溶解局麻藥+縮血管藥局麻藥吸收延緩，療效延長二、影響藥物的分布競爭蛋白結(jié)合部位

當(dāng)同時(shí)應(yīng)用多種藥物時(shí)，它們有可能在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，可能加大了該藥的毒性。

改變組織分布量

分布過程的藥物相互作用（一）影響藥物與血漿蛋白結(jié)合1.競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)置換作用置換作用僅對(duì)蛋白結(jié)合率高的藥物有臨床意義華法令蛋白結(jié)合率97％，游離型3%用蛋白結(jié)合率99.8%的藥物置換華法令，若置換出3％華法令的抗凝作用則加倍置換作用對(duì)蛋白結(jié)合率低的藥物臨床意義不大2.競爭組織蛋白結(jié)合位點(diǎn)僅有少數(shù)藥物競爭組織蛋白結(jié)合位點(diǎn)奎尼?。馗咝量岫≈脫Q與心肌組織蛋白結(jié)合的地高辛地高辛血中濃度增加奎尼丁合用后奎尼丁合用前血中地高辛濃度（ng/ml)（二）改變藥物的組織分布量異丙腎上腺素與NA相反NA+利多卡因NA減少肝血流量利多卡因肝分布減少肝代謝利多卡因減少利多卡因血濃度升高I相反應(yīng)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過結(jié)合或暴露下列基團(tuán)：

-OH、-SH、-NH2、-COOH代謝產(chǎn)物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II相反應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉(zhuǎn)化三、影響生物轉(zhuǎn)化過程酶誘導(dǎo)一些藥物能增加肝微粒體酶合成或使其活性增加，加速另一種藥的代謝而干擾該藥的作用。（利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉)酶抑制肝微粒體酶的合成或活性能被某些藥物抑制，使另一藥物的代謝減少，作用加強(qiáng)或延長。（氯霉素、雷尼替丁)藥物誘導(dǎo)原形藥代謝物藥物抑制原形藥代謝物藥效增強(qiáng)藥效減弱誘導(dǎo)劑酶巴比妥類CYP2A6CYP2C9

利福平CYP2C9CYP2C19CYP3A4

苯妥英CYP3A4

常見P450誘導(dǎo)劑藥物CYP3A活性比（與對(duì)照比）利福平3.7-24.0地塞米松3.4-11.7苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0卡馬西平16.0底物：環(huán)孢素、特非那丁、阿司咪唑、伊曲康唑、西沙必利、三唑侖、胺碘酮、奎尼丁、利多卡因、鈣離子拮抗劑、依那普利、厄貝沙坦、洛爾他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、非諾貝特、吉非羅齊、華法林、他克莫司、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑酶強(qiáng)抑制劑（AUC升高≥5倍）中抑制劑（2倍≤AUC升高≤5倍）弱抑制劑(1.25≤AUC升高≤2倍)1A2氟伏沙明環(huán)丙沙星、美西律、普羅帕酮、齊留通阿昔洛韋、西咪替丁、法莫替丁、諾氟沙星、維拉帕米2C9胺碘酮、氟康唑2C19奧美拉唑2D6帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁度洛西汀、特比萘芬胺碘酮、舍曲林3A4阿他那韋、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、萘法唑酮地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、葡萄柚汁西咪替丁常見P450酶抑制強(qiáng)度分級(jí)強(qiáng)抑制劑：阿他那韋、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、萘法唑酮中抑制劑：地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、葡萄柚汁弱抑制劑：西咪替丁InhibitionoftropicalfruitsonCYP3A番木瓜龍眼獼猴桃芒果西番蓮果石榴紅毛丹果臺(tái)灣陽桃,星果柚子,葡萄柚巴倫西亞桔HidakaM,OkumuraM,FujitaK,OgikuboT,YamasakiK,IwakiriT,SetoguchiN,ArimoriK

DrugMetabDispos2005;33:644-648.他克莫司酮康唑連給藥7日酮康唑連給藥3日血中他克莫司濃度(ng/ml）酮康唑抑制CYP病例：女性患者，68歲，高血壓患者3年來一直服用阿替洛爾和尼非地平，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日為一療程，口服3個(gè)療程。開始服用伊曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。作用機(jī)制：1）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫。為特異性不良反應(yīng)，發(fā)生率小于5%，藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險(xiǎn)性越高。2）伊曲康唑抑制鈣拮抗劑的代謝。主要與CYP3A4有關(guān)。伊曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù)24小時(shí)，錯(cuò)開服藥時(shí)間也不能避免相互作用。病例：女性患者，72歲，高血壓有5年的原發(fā)性高血壓病史，服用硝苯地平能很好控制血壓。后來患者因出現(xiàn)結(jié)核而加用利福平后，血壓控制差。合用利福平后，患者的硝苯地平Cmax降低近40%，AUC減少約40%。分析：利福平通過誘導(dǎo)CYP3A4加快硝苯地平的代謝。利福平對(duì)CYP3A4的誘導(dǎo)效應(yīng)需要經(jīng)過5-6天的多劑量過程，CYP3A4的誘導(dǎo)效應(yīng)才可以展現(xiàn)。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性較高，需要經(jīng)CYP3A4代謝，部分辛伐他汀酸經(jīng)CYP2C8代謝。CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑都可能影響辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血藥濃度CYP3A4強(qiáng)抑制劑如伊曲康唑和利托那韋能顯著升高這三種藥物及其代謝謝物的血漿濃度（>20倍）中等強(qiáng)度和弱的CYP3A4抑制劑如維拉帕米、地爾硫卓、葡萄柚汁能升高這三種藥物的血藥濃度。胺碘酮和西咪替丁合用致胺碘酮中毒病例：女性患者，67歲，心律失常?；颊咭蛐穆墒С７冒返馔?00mgpobid，癥狀控制良好，后因反流性胃炎，醫(yī)生開具H2受體拮抗劑西咪替丁40mgpobid.2日后患者出現(xiàn)噯氣、嘔吐、疲倦感、無力感等。減少胺碘酮?jiǎng)┝亢?，患者癥狀消失。西咪替丁非選擇性地抑制p450酶，可導(dǎo)致普魯卡因胺、普羅帕酮和胺碘酮等藥物血藥濃度升高而引起不良反應(yīng)。可選用法莫替丁、雷尼替丁等沒有CYP抑制作用的藥物。

四、影響藥物的排泄腎小球?yàn)V過

結(jié)合型藥物不能通過腎小球?yàn)V過膜，游離型藥物，分子大小適當(dāng)者可經(jīng)腎小球?yàn)V過膜進(jìn)入原尿。腎小管分泌

有酸性藥物載體和堿性藥物載體，當(dāng)兩種相同載體的藥物并用，可出現(xiàn)競爭抑制。腎小管重吸收

影響因素有藥物的脂溶性、解離型與不解離型比例以及腎小管濾液的pH值。弱酸性藥物弱堿性藥物非解離型酸化尿液堿化尿液pHpH非解離型再吸收排泄非解離型再吸收排泄非解離型再吸收排泄非解離型再吸收排泄四、排泄過程的藥物相互作用1.尿pH2.干擾藥物從腎小管分泌丙磺舒＋青霉素呋塞米妨礙尿酸排泄尿酸蓄積痛風(fēng)阿司匹林妨礙甲氨蝶呤排泄甲氨蝶呤中毒雙香豆素妨礙氯磺丙脲排泄降血糖作用增加丙磺舒抑制青霉素從腎小管分泌合用奎尼丁血中地高辛濃度（ng/ml)奎尼丁抑制地高辛從腎小管MDR1的分泌奎尼丁對(duì)地高辛血中濃度的影響第三節(jié)藥物相互作用引起的不良反應(yīng)聯(lián)合用藥的基本原則采用不同譜系的藥物；采用不同機(jī)制的藥物；采用能獲得協(xié)同的藥理效應(yīng)的藥物；采用能獲得拮抗的藥物不良反應(yīng)的藥物。藥物相互作用一覽表http://2012/academic/content_c0707_x29317__.html列舉了一些常見藥物的相互作用嚴(yán)重的不良藥物相互作用高血壓危象嚴(yán)重低血壓反應(yīng)心律失常出血呼吸麻痹低血糖反應(yīng)嚴(yán)重骨髓抑制聽力反應(yīng)易產(chǎn)生高血壓危象的藥物單胺氧化酶抑制劑與擬腎上腺素藥；去甲腎上腺素合成前體物；三環(huán)類抗抑郁癥藥；胍乙啶及其同類抗高血壓藥；合用會(huì)引起去甲腎上腺素的大量堆積；出現(xiàn)高血壓危象。嚴(yán)重低血壓反應(yīng)氯丙嗪與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起嚴(yán)重的低血壓。普萘洛爾與氯丙嗪或哌唑嗪合用，降壓效果明顯增強(qiáng)。心律失常強(qiáng)心苷與排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平合用，易誘發(fā)異位節(jié)律。奎尼丁與氯丙嗪合用，可致室性心動(dòng)過速。維拉帕米與β受體阻斷藥合用，易引起心動(dòng)過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。

出血香豆素類與消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥合用，可引起出血。肝素與阿司匹林、雙嘧達(dá)莫合用，有出血的危險(xiǎn)。肝素與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。呼吸麻痹氨基糖苷類抗生素與全身麻醉藥、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因與琥珀膽堿合用，可引起呼吸麻痹。環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶的活性，與琥珀膽堿合用，有可能導(dǎo)致呼吸麻痹。低血糖反應(yīng)口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，這些藥物可將其置換，降血糖作用增強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。氯霉素、保泰松能抑制肝藥酶對(duì)甲苯磺丁脲的代謝，增強(qiáng)其降血糖作用明顯，引起低血糖反應(yīng)。降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，因其可加重低血糖反應(yīng)外，并掩蓋低血糖先兆癥象。嚴(yán)重骨髓抑制甲氨蝶呤與水楊酸