多巴胺與去甲腎上腺素治療感染性休克療效及安全性的mea分析

多巴胺與去甲腎上腺素治療感染性休克療效及安全性的mea分析

膿毒癥和感染性休克的發(fā)病率逐年增加。這是重癥監(jiān)護病房（icu）患者死亡的重要原因。血管加壓素用于經過充足的液體復蘇,血壓仍低于正常范圍的感染性休克患者,多巴胺和去甲腎上腺素作為糾正感染性休克患者低血壓的一線用藥已被指南推薦。但多巴胺和去甲腎上腺素哪個更安全有效,一直是備受爭議的問題,迄今尚無確切的循證醫(yī)學證據加以證實。國內外許多臨床試驗比較了多巴胺和去甲腎上腺素對降低感染性休克患者住院期間的病死率,但均未得到一致性結論。同時,用藥過程中出現的房性及室性心律失常,使更多研究者對升壓藥物的選擇提出質疑。本系統(tǒng)評價通過收集國內外所有關于多巴胺及去甲腎上腺素治療感染性休克的臨床隨機對照試驗數據,比較多巴胺和去甲腎上腺素對感染性休克患者住院期間病死率的影響,以期為臨床更好地降低感染性休克患者病死率,改善重癥患者生活質量提供循證醫(yī)學證據。1數據和方法1.1包括和排除標準1.1.1研究設計1.1.2壓力臨床上診斷為感染性休克的患者,平均動脈壓<60mmHg,收縮壓<90mmHg。排除已存在嚴重心律失常,如快速房顫、室速等的患者,已診斷為腦死亡的患者,以及對多巴胺(dopamine,DA)及去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)過敏的患者。1.1.3改善血流動力學兩組分別給予多巴胺及去甲腎上腺素糾正休克,改善血流動力學。兩組同時均給予積極的血糖控制、糖皮質激素的應用、對機械通氣患者將平臺壓控制在低于30cmH2O等早期集束化治療。1.1.4心律失常發(fā)生情況主要指標:感染性休克患者住院期間死亡人數(包括入院28天死亡人數)。次要指標:感染性休克患者心律失常發(fā)生次數;感染性休克患者心率(heartrate,HR)、平均動脈壓(meanarterialpressure,MAP)、心臟指數(cardiacindex,CI)。1.2文獻研究策略1.2.1hr新型圖書館MEDLINE、EMbase、Cochrane圖書館、VIP、CNKI、CBM、WanFangData等。文獻檢索時限均從建庫至2011年6月。1.2.2文獻檢索的定義英文檢索詞:dopamine、norepinephrine、vasopressor、shock、septicshock。中文檢索詞:多巴胺、去甲腎上腺素、血管緊張素、休克、感染性休克。文種限中、英文。手工與機檢所獲文獻的參考文獻。以MEDLINE為例,具體檢索策略見框1。1.2.3獲取原始和數據的方法根據檢索到文題與摘要,在外文及中文醫(yī)學期刊全文數據庫上檢索全文;無法檢索全文者,直接與作者聯系索取全文。1.3提取數據和方法的質量評價1.3.1包括和排除文獻方法由兩位研究者(趙陽、王倩)獨立進行文獻質量評價,并按預先設計好的表格提取資料,如遇分歧,通過討論、查看原文協(xié)商解決。1.3.2方法學質量評價根據Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質量評價方法,用統(tǒng)一的質量評價表對納入研究進行方法學質量評價:(1)試驗分組是否隨機;(2)隨機方案是否隱藏;(3)研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者是否采用盲法;(4)是否報道失訪原因與數量;(5)試驗結果是否為選擇性報道;(6)是否存在其他混雜因素使試驗結果產生偏倚。1.4算法及分析方法采用RevMan5.1軟件,對于二分類變量使用Mantel-Haenszel法來獲取相對危險度(RR)及95%CI,對于連續(xù)性變量使用InverseVariance法來獲取均數差(meandifference,MD)及95%CI,檢驗水準為α=0.05。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗,P>0.1為研究間無統(tǒng)計學異質性。如研究間無統(tǒng)計學異質性,采用固定效應模型進行Meta分析;如存在統(tǒng)計學異質性,在解釋異質性的原因后,采用隨機效應模型進行Meta分析。當納入足夠多的研究時,使用Egger和Begg方法生成漏斗圖,分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。若臨床試驗提供的數據不能進行Meta分析時,則只對其進行描述性分析。2結果2.1文獻檢索的發(fā)表時間初檢出923篇文獻,根據納入及排除標準,經逐篇查閱、分析、評價后,最終納入9個RCT[10,11,12,13,14,15,16,17,18],共3179例患者(圖1),文獻發(fā)表時間為1993~2010年。納入患者例數10~1679例,平均353例。除1個研究以摘要形式發(fā)表外,其余均為全文。納入研究的基本特征見表1。2.2利用盲法進行分配9個納入研究中有5個研究具體描述了隨機分組序列產生的方法,有3個研究采用了盲法,2個研究對隨機分配方案進行了充分隱藏。除1個研究為摘要外,其余研究均明確指出兩組基線情況可比。詳細質量評價見圖2及表2。2.3統(tǒng)計分析的結果2.3.1致病性休克患者住院期間的死亡人數9個研究[11,12,13,14,15,16,17,18](n=3179)報道了感染性休克患者住院期間的死亡人數,兩組差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.12,95%CI(1.04,1.21),P=0.002](圖3)。2.3.2患者心律失常發(fā)生情況3個研究(n=1997)報道了感染性休克患者心律失常發(fā)生的人數,其差異具有統(tǒng)計學意義[RR=2.63,95%CI(1.51,4.55),P=0.0006](圖4)。2.3.3致病性休克患者的動脈壓4個研究(n=112)報道了感染性休克患者的心率,兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=17.05,95%CI(–0.71,34.81),P=0.06]。3個研究(n=62)報道了感染性休克患者的平均動脈壓,兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=–0.87,95%CI(–24.97,7.62),P=0.30]。4個研究(n=112)報道了感染性休克患者的心臟指數,兩組差異具有統(tǒng)計學意義[MD=0.42,95%CI(0.21,0.63),P<0.0001](圖5)。2.4發(fā)表偏倚存在的可能性本系統(tǒng)評價納入的9個研究在漏斗圖上大致呈對稱分布,故可以認為發(fā)表偏倚存在的可能性較小(圖6)。但由于納入研究數量偏少,隨機因素對漏斗圖的影響可能較大。3討論3.1對致病性休克患者的影響本系統(tǒng)評價共納入9個RCT,3179例感染性休克患者,旨在研究多巴胺及去甲腎上腺素對感染性休克患者病死率的影響。國內雖有相關研究,但均不符合本系統(tǒng)評價的納入標準。結果顯示,與去甲腎上腺素比較,多巴胺可以顯著增加感染性休克患者住院期間的病死率和患者心律失常發(fā)生的風險。本研究同時比較了去甲腎上腺素及多巴胺兩組患者的心率、平均動脈壓,但均未得出具有統(tǒng)計學意義的結論。去甲腎上腺素和多巴胺均是兒茶酚胺類藥物。去甲腎上腺素是α腎上腺能受體激動劑,通過增加血管阻力升高平均動脈壓。根據本系統(tǒng)評價結果,去甲腎上腺素在改善感染性休克患者血流動力學、降低病死率及安全性等方面上均優(yōu)于多巴胺,這一結果同以前試驗結果一致。Martin等對97例感染性休克患者進行研究,結果顯示使用去甲腎上腺素的生存率要高于多巴胺。去甲腎上腺素能升高感染性休克患者的血壓,增加心輸出量,增加腎臟、內臟及腦血流,并且僅最小程度影響患者的心率,因此在改善休克患者各器官血流灌注方面優(yōu)于多巴胺。但在葡萄牙的一個多中心觀察性研究卻得出了與本文相反的結論,該研究納入了897例休克患者,去甲腎上腺素組具有更高的病死率,且去甲腎上腺素為感染性休克患者在ICU死亡的獨立危險因素。多巴胺是去甲腎上腺素的前體,主要作用于α和β腎上腺素能受體及多巴胺能受體,是一種劑量相關性藥物。本研究中,多巴胺組發(fā)生心律失常事件的風險遠高于去甲腎上腺素組,既往很多研究也得出多巴胺可增加感染性休克患者心律失常發(fā)生率的結論。澳大利亞的重癥監(jiān)護試驗組發(fā)現心律失常的增加同使用多巴胺相關。同時,Argalious等發(fā)現多巴胺為房顫發(fā)生的獨立危險因素。多巴胺通過激活β1受體作用于心肌,同時可進一步升高心率,這些均可能為多巴胺導致心律失常事件多發(fā)的原因。因此,心律失常事件的發(fā)生成為限制多巴胺使用的重要因素。由于Marik等、Martin等、Ruokonen等3個研究年限較久遠,試驗質量偏低,因此在試驗中不同的觀察指標顯示出較大的異質性。若排除上述3個研究,對其余6個研究的住院期間感染性休克患者死亡的人數進行Meta分析,結果同前相比未發(fā)生明顯變化,提示本Meta分析穩(wěn)定性較好,結果較為可信。3.2發(fā)生率在整合試驗結果時的異質性結果在未來市場同其他Meta分析一樣,本系統(tǒng)評價也存在一些局限性。首先,本系統(tǒng)評價納入的9個臨床試驗干預措施、用藥劑量不一致,各研究的受試患者人數相差很大,且部分研究的時間較久遠等均導致結果存在異質性。其次,從試驗中得到的有限數據,降低了多巴胺及去甲腎上腺素對感染性休克患者病死率評估的可靠性。如DeBacker和Sakr等6個試驗[12,13,14,16,17,18],沒有報道關于心律失常事件相關數據。這也是產生異質性的原因之一。第三,作為回顧性研究,Meta分析易受納入研究方法學缺陷的影響,降低這種影響的方法是制定最佳的檢索策略,納入高質量研究。3.3對致病性休克患者的療效與安全性評價本系統(tǒng)評價納入9個RCT,3179例感染性休克患者,結果表明去甲腎上腺素與多巴