國產(chǎn)去甲萬古霉素在老年人和年輕患者中的藥動學(xué)比較

國產(chǎn)去甲萬古霉素在老年人和年輕患者中的藥動學(xué)比較

20世紀(jì)90年代以來，由于氧綠色陽性細(xì)菌的需要，感染呈上升趨勢。在醫(yī)院感染中，硬化酶陽性葡萄菌、金色球菌和腸球菌位于醫(yī)院感染病原體第1.3號位置。去甲萬古霉素為我國首創(chuàng)抗生素,屬糖肽類藥,是治療嚴(yán)重甲氧西林耐藥葡萄球菌及耐藥革蘭陽性球菌感染的首選用藥,其抗菌譜、抗菌活性和藥代動力學(xué)及臨床療效都與萬古霉素相似。已廣泛應(yīng)用于國內(nèi)臨床。去甲萬古霉素與萬古霉素相似,具有一定耳、腎毒性,在某些腎功能減退及老年患者中較易發(fā)生。本研究建立快捷、實(shí)用的去甲萬古霉素血藥濃度測定方法,用于治療藥物濃度監(jiān)測(TDM),以提高該藥應(yīng)用的安全性和有效性。并比較去甲萬古霉素在健康老年受試者和年輕受試者中的體內(nèi)過程,為去甲萬古霉素在治療老年人感染時合理給藥提供依據(jù)。材料和方法一、知情同意書的簽署男性老年健康志愿者(老年組)和男性年輕健康志愿者(年輕組)各10名,平均年齡(71±5)歲和(23±3)歲;平均體重(66.3±9.3)和(69.6±8.2)kg;受試前詳細(xì)詢問病史及用藥史無殊后進(jìn)行全面體格檢查,血、尿常規(guī),血生化等實(shí)驗(yàn)室檢查以及12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。符合入選標(biāo)準(zhǔn)者自愿書面簽署知情同意書。老年組和年輕組平均血清肌酐值(Scr)分別為(80.30±9.01)μmol/L和(81.20±4.85)μmol/L,平均內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)分別為(71.59±10.11)和(116.5±7.73)ml/min,差異有顯著性(P<0.05)。二、血藥濃度測定注射用鹽酸去甲萬古霉素,由華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司提供,每瓶含鹽酸去甲萬古霉素400mg,批準(zhǔn)文號冀衛(wèi)藥準(zhǔn)字第000101號,批號010507。血尿藥物濃度測試用去甲萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)品,效價831U/mg,中國藥品生物制品檢定所標(biāo)定。批號3389302。三、古激素的溶解年輕組和老年組受試者分別靜脈滴注去甲萬古霉素800mg,該藥以無菌注射用水溶解后,加入5%葡萄糖注射液250ml中,以輸液泵恒速滴注100min左右。四、血標(biāo)本及尿量從受試者前臂埋置靜脈導(dǎo)管中留取給藥前、滴注中、滴注結(jié)束即刻(0h)及滴注結(jié)束后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、6、9、12h、16、24、36和48h的血標(biāo)本。受試者留取靜脈滴注前及分段留取滴注結(jié)束后0～3、3～6、6～12、12～24和24～48h的尿液標(biāo)本并記錄尿量。血標(biāo)本離心之血清及尿液分裝后,置-40℃冰箱保存待測。研究者觀察并處理受試全部過程中發(fā)生的不良事件。五、血液和尿液藥物的濃度和處方的研究(一)去甲萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性回歸系數(shù)全部血、尿標(biāo)本均以微生物法測定,即按Bennet等報告的瓊脂大平皿彌散法進(jìn)行,測試菌為藤黃微球菌,去甲萬古霉素的血清、尿液的最低檢測濃度均為1mg/L?？瞻籽搴涂瞻啄蛞壕鶡o抑菌圈。以標(biāo)準(zhǔn)曲線法測讀結(jié)果。去甲萬古霉素血清、尿液濃度對數(shù)值與抑菌圈直徑間呈良好線性相關(guān)關(guān)系。高濃度血清標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍(4～64)mg/L,線性回歸方程為InY=8.3713X+6.8467,(Y:血清濃度;X:抑菌圈直徑),回歸系數(shù)R2=0.9982;低濃度血清標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍1～16mg/L,線性回歸方程InX=8.1719X+10.6867,回歸系數(shù)R2=0.9984;去甲萬古霉素尿液標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍4～64mg/L,線性回歸方程Y=8.1387X+8.44,回歸系數(shù)R2=0.9986。去甲萬古霉素不同濃度血清質(zhì)量控制標(biāo)本日內(nèi)相對標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)≤4.58%,日間RSD≤5.38%,周間RSD≤7.93%。血清的方法回收率為100.69%～106.60%,去甲萬古霉素不同濃度尿液質(zhì)量控制標(biāo)本測定結(jié)果日內(nèi)RSD≤5.46%,日間RSD≤7.03%,周間RSD≤8.69%,尿液的方法回收率為100.50%～105.69%。(二)標(biāo)準(zhǔn)曲線盒和萬古霉素質(zhì)控盒以FPIA測定全部血標(biāo)本中去甲萬古霉素血濃度。熒光偏振免疫分析儀(TDx)、萬古霉素試劑盒、萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線盒和萬古霉素質(zhì)控盒均為美國雅培制藥有限公司商品。萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍0～100mg/L,最低檢測濃度1mg/L。以萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線試劑盒制標(biāo)準(zhǔn)曲線,對萬古霉素質(zhì)控試劑盒作方法精確性和準(zhǔn)確性測定,結(jié)果日內(nèi)RSD≤7.06%,日間RSD≤7.60%,方法回收率為90.05%～100.38%。六、藥代動力學(xué)參數(shù)血藥濃度和尿藥濃度數(shù)據(jù)的處理、藥代動力學(xué)參數(shù)的計算及相關(guān)的統(tǒng)計分析均在微機(jī)上進(jìn)行。采用中國藥理學(xué)會數(shù)學(xué)專業(yè)委員會編制的3P97程序計算各項(xiàng)藥代動力學(xué)參數(shù)。SPSS10.0統(tǒng)計軟件包作統(tǒng)計分析,對老年組和年輕組間的主要藥代動力學(xué)參數(shù)、血藥濃度、尿藥排出率差異進(jìn)行t檢驗(yàn),用配對t檢驗(yàn)分析微生物法和FPIA法分析血藥濃度的差異,并對兩種測定方法所得的測定結(jié)果進(jìn)行線性回歸分析,建立線性回歸方程并作顯著性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)顯著性水平α=0.05)。結(jié)果一、老年組和老年組血藥濃度比較以微生物法測得老年組和年輕組靜脈滴注去甲萬古霉素800mg后的藥時曲線見圖1。老年組和年輕組的血藥峰濃度(cmax)相近(表1),給藥后1h的血藥濃度均已降至峰濃度的50%以下,給藥后3～24h老年組的藥物濃度下降速度明顯較年輕組緩慢,老年組給藥后24h平均血藥濃度為(2.23±0.76)mg/L,36h時仍能測到2人的藥物濃度。而年輕組12h平均血藥濃度已降至為(1.81±0.51)mg/L。24h時藥物濃度均低于最低檢測濃度。二、不同給藥濃度和時間累積尿排出率的比較老年組和年輕組靜脈滴注去甲萬古霉素800mg后累積尿排出率見圖2。去甲萬古霉素的尿藥峰濃度均出現(xiàn)在給藥后0～3h,分別為(734.32±505.30)mg/L和(1177.21±628.83)mg/L,老年組48h和年輕組48h的平均尿藥濃度分別為(37.25±11.32)mg/L和(10.91±4.55)mg/L,去甲萬古霉素給藥后12h內(nèi)的累積尿排出率老年組較年輕組明顯為低,分別為(77.13±8.95)%和(83.82±16.80)%(P<0.01),但給藥后48h兩組的累積尿排出率相近,分別為(85.38±8.62)%和(86.12±16.85)%,兩組差異無顯著性(P>0.05)。三、藥代動力學(xué)參數(shù)以微生物法測得結(jié)果計算藥代動力學(xué)參數(shù),老年組和年輕組靜脈滴注去甲萬古霉素后的體內(nèi)過程均符合二室模型,藥代動力學(xué)參數(shù)見表1,與年輕組相比較,老年組表觀分布容積增大,總清除率及腎清除率降低,藥時曲線下面積增加,消除半衰期延長,以上各項(xiàng)參數(shù)在兩組間差異均具非常顯著性(P<0.01);但兩組血藥峰濃度值相近,差異無顯著性(P>0.05)。四、不好的事件受試者靜脈滴注去甲萬古霉素過程中無不良事件發(fā)生。試驗(yàn)結(jié)束后隨訪體格檢查,心電圖,血、尿常規(guī)及肝腎功能等,結(jié)果均無異常。五、果比較仿真以微生物法和FPIA同時測定去甲萬古霉素血清標(biāo)本239份(老年組121份,年輕組118份),2種方法測得的血藥濃度結(jié)果比較見圖3。對測得結(jié)果作配對t檢驗(yàn)及線性回歸分析,結(jié)果顯示2種測定法所得結(jié)果相差較大,FPIA所測得濃度明顯較微生物法測得者高,但2種方法測得結(jié)果間呈線性相關(guān)性,相應(yīng)的線性回歸方程為Y=0.7534X-0.5948(Y:微生物法;X:FPIA;R2=0.9703),經(jīng)方差分析(α=0.05),該線性回歸方程成立(F值=7738,P<0.001)。血藥濃度監(jiān)測老年患者隨老齡化社會的進(jìn)入而增多,老年患者因年齡增長出現(xiàn)腎功能不同程度減退,使藥物在腎臟清除相應(yīng)減少,以致藥物在體內(nèi)積蓄,血藥濃度升高,不良反應(yīng)增加。本研究結(jié)果顯示去甲萬古霉素和其他主要經(jīng)腎清除的抗菌藥物相似,在老年人和年輕人之間體內(nèi)過程的主要差異表現(xiàn)為藥物在老年人中總清除率和腎清除率的下降,消除半衰期延長和藥時曲線下面積增加。藥物在老年人體內(nèi)血藥濃度增高、消除速度較慢和上述差異均與老年人的內(nèi)生肌酐清除率降低密切相關(guān)。研究結(jié)果表明老年感染患者應(yīng)用去甲萬古霉素時應(yīng)適當(dāng)減少藥物劑量或延長給藥間隔。同時,去甲萬古霉素具耳、腎毒性,因此應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測下,調(diào)整給藥方案及間期,達(dá)到個體化給藥,以提高該藥用于老年人時的安全性和有效性。臨床采用FPIA測定萬古霉素血藥濃度以進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測,具有快速、準(zhǔn)確和特異性高等特點(diǎn),且有商品化的檢測試劑盒供應(yīng)。而去甲萬古霉素目前尚無上述快速監(jiān)測手段。微生物法雖靈敏度和準(zhǔn)確性較高,但耗時長(約14h),且特異性差而難以滿足臨床檢測要求。去甲萬古霉素和萬古霉素結(jié)構(gòu)相近,我們采用萬古霉素的商品化試劑盒,以FPIA測定去甲萬古霉素血標(biāo)本,并同時與微生物法測得結(jié)果作比較