抗真菌藥物特點(diǎn)

1常用抗真菌藥物特點(diǎn)精選課件2主要內(nèi)容作用機(jī)制與安全性作用機(jī)制與抗真菌活性化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性組織濃度與抗真菌作用賦形劑與安全性精選課件3“作用于細(xì)胞壁”的棘白菌素類

比“作用于細(xì)胞膜”的唑類和多烯類

更安全嗎？精選課件4常見致病真菌

曲霉菌屬念珠菌屬鐮刀菌屬足放線菌屬

隱球菌屬毛霉菌屬精選課件5真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)特點(diǎn)真菌細(xì)胞細(xì)胞膜與細(xì)胞壁甘露聚糖蛋白β-(1,6)-葡聚糖β-(1,3)-葡聚糖幾丁質(zhì)（殼多糖）細(xì)胞膜磷脂雙分子層麥角固醇β-(1,3)-葡聚糖合成酶麥角固醇合成途徑角鯊烯14-α-固醇去甲基酶羊毛固醇麥角固醇DNA/RNA合成精選課件6抗真菌藥物分類作用位點(diǎn)類別藥物作用機(jī)制真菌細(xì)胞膜多烯類兩性霉素B制霉菌素多馬霉素結(jié)合真菌細(xì)胞膜麥角固醇，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，對(duì)蛋白質(zhì)和一、二價(jià)陽離子通透性增加，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡直接導(dǎo)致真菌細(xì)胞氧化損傷唑類咪唑類：酮康唑克霉唑益康唑咪康唑奧昔康唑硫康唑噻康唑三唑類（一代）：氟康唑伊曲康唑抑制CYP3A依賴性酶14α-固醇去甲基化酶作用，從而抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成，使得麥角固醇缺乏，而毒性中間產(chǎn)物14α-甲基固醇蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)和生長(zhǎng)抑制三唑類（二代）：伏立康唑泊沙康唑烯丙胺類阿莫羅芬布替萘芬萘替芬特比萘芬唑類藥物也可抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞CYP450系統(tǒng)依賴性染色體合成和藥物代謝，因此常與其他藥物發(fā)生臨床相關(guān)的藥物間相互作用真菌細(xì)胞壁棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈通過抑制1,3-β葡聚糖合成酶，抑制真菌細(xì)胞壁合成。抑制該酶可導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁葡聚糖聚合物缺乏，從而不能對(duì)抗?jié)B透壓力DNA/RNA合成抗代謝藥5-氟胞嘧啶（5-FC）可通過胞嘧啶透酶轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入真菌細(xì)胞，在胞漿中經(jīng)胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化生成5-氟尿嘧啶（5-FU），5-FU可抑制真菌RNA和DNA合成其他其他類灰黃霉素通過阻斷有絲分裂紡錘體形成，抑制真菌細(xì)胞有絲分裂精選課件7常用抗深部真菌感染藥物安全性種類抗真菌藥物

作用位點(diǎn)觀點(diǎn)多烯類兩性霉素B細(xì)胞膜人也有細(xì)胞膜，因此安全性不佳三唑類伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑細(xì)胞膜人也有細(xì)胞膜，因此安全性不佳棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈細(xì)胞壁人沒有細(xì)胞璧，因此安全性良好上述觀點(diǎn)是否正確？精選課件8多烯類藥物作用機(jī)制

（兩性霉素B）兩性霉素B的作用位點(diǎn)：細(xì)胞膜上的固醇它直接結(jié)合并破壞麥角固醇，導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔破裂，由于兩性霉素B對(duì)麥角固醇和人體細(xì)胞膜膽固醇的區(qū)分能力較差，導(dǎo)致也會(huì)部分和膽固醇結(jié)合，而兩性霉素B在腎臟濃度最高，因此導(dǎo)致腎毒性顯著。麥角固醇細(xì)胞膜兩性霉素B與麥角固醇結(jié)合作用于細(xì)胞膜細(xì)胞膜穿孔細(xì)胞內(nèi)陽離子漏出藥物作用后藥物作用前精選課件9唑類藥物作用機(jī)制

（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）唑類的真正作用位點(diǎn)不在細(xì)胞膜，而是細(xì)胞內(nèi)麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體內(nèi)不含14-α-固醇去甲基酶，唑類從抗真菌作用機(jī)制上說是安全的，其不良反應(yīng)與其它因素有關(guān)。細(xì)胞膜唑類藥物麥角固醇麥角固醇合成途徑角鯊烯毒性固醇抑制麥角固醇合成14-α-固醇去甲基酶羊毛固醇麥角固醇唑類藥物抑制CYP3A依賴性酶14α-固醇去甲基化酶作用，從而抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成，使得麥角固醇缺乏，而毒性中間產(chǎn)物14α-甲基固醇蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)和生長(zhǎng)抑制唑類藥物藥物作用后藥物作用前精選課件10棘白菌素類藥物作用機(jī)制

（卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈）卡泊芬凈等棘白菌素的真正作用位點(diǎn)不在細(xì)胞璧，而是細(xì)胞膜上鑲嵌的?(1,3)葡聚糖合成酶人體內(nèi)不含?(1,3)葡聚糖合成酶，棘白菌素從抗真菌作用機(jī)制上說是安全的，其不良反應(yīng)與其它因素有關(guān)。甘露聚糖蛋白β-(1,6)-葡聚糖β-(1,3)-葡聚糖幾丁質(zhì)（殼多糖）細(xì)胞膜磷脂雙分子層β-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素類藥物抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶細(xì)胞壁β-(1,3)-葡聚糖耗損藥物作用后藥物作用前精選課件11常用抗真菌藥物作用位點(diǎn)與安全性總結(jié)抗真菌藥物

作用位點(diǎn)結(jié)論兩性霉素B細(xì)胞膜：麥角固醇人體細(xì)胞膜上有膽固醇，兩性霉素B對(duì)真菌固醇和膽固醇的鑒別力較差，抗真菌機(jī)制存在一定安全性問題伏立康唑氟康唑伊曲康唑細(xì)胞內(nèi)：細(xì)胞膜重要成分麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體無14-α-固醇去甲基酶，抗真菌機(jī)制本身無安全性問題卡泊芬凈米卡芬凈細(xì)胞膜：?(1,3)葡聚糖合成酶（合成細(xì)胞壁重要成分?(1,3)葡聚糖）人體無?(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌機(jī)制本身無安全性問題精選課件12主要內(nèi)容作用機(jī)制與安全性作用機(jī)制與抗真菌活性化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性組織濃度與抗真菌作用賦形劑與安全性精選課件13為什么棘白菌素類對(duì)曲霉菌的

抗菌活性相對(duì)較弱？精選課件14卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用機(jī)制卡泊芬凈通過抑制真菌細(xì)胞壁重要成分β-1,3-D-葡聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用在曲霉菌中，β-1,3-D-葡聚糖主要存在于生長(zhǎng)活躍的菌絲尖端和分枝處1Douglas等學(xué)者2研究證實(shí)，卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結(jié)構(gòu)的頂端細(xì)胞和分支接合處細(xì)胞，而菌絲結(jié)構(gòu)中其它細(xì)胞仍保持活力卡泊芬凈的上述機(jī)制可降低菌絲對(duì)血管的侵襲性，但不能降低真菌總負(fù)荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000精選課件15

Ruta等學(xué)者1研究顯示（具體見后頁圖），與兩性霉素B不同，卡泊芬凈不能從兔肺組織中清除曲霉菌絲，不能減輕真菌負(fù)荷。但菌絲破碎后可減輕對(duì)血管的侵襲此外，卡泊芬凈對(duì)菌絲的破壞速度明顯低于兩性霉素B，因此給曲霉菌絲侵犯血管留下了更多的時(shí)間，結(jié)果顯示治療期間卡泊芬凈組肺損傷平均分顯著高于兩性霉素B組卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用機(jī)制帶來的結(jié)果是：如果宿主免疫細(xì)胞無法介入，一旦停藥，破碎的菌絲在適宜的環(huán)境下仍可恢復(fù)正常形態(tài)并重新生長(zhǎng)1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用：動(dòng)物試驗(yàn)精選課件16卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用：動(dòng)物試驗(yàn)本研究顯示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌絲的清除情況，圖A顯示兔肺組織中無藥物作用時(shí)的曲霉菌絲情況；圖B顯示1倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲出現(xiàn)斷裂；圖C為3倍濃度的卡泊芬凈作用下的情況；圖D是6倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲斷裂成較短的片段，尖端被破壞后形成空泡；圖E為圖D的放大圖；圖F是1mg/kg/天的兩性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23精選課件17卡泊芬凈治療增加殘留真菌負(fù)荷和

血清GM指數(shù)：動(dòng)物試驗(yàn)在侵襲性肺曲霉病動(dòng)物模型（兔）中，使用卡泊芬凈治療反而增加真菌負(fù)荷和血清GM指數(shù)*對(duì)照組卡泊芬凈1mg/kg/d卡泊芬凈3mg/kg/d卡泊芬凈6mg/kg/d兩性霉素B1mg/kg/d曲霉菌接種后時(shí)間（天）血清GM指數(shù)PetraitieneR,etal.AntimicrobAgentsChemother.Jan2002;46(1):12-23.*兔肺曲霉病模型通過氣管接種曲霉菌建立，血清GM值以光密度比＞1.5作為陽性標(biāo)準(zhǔn)精選課50.250.130.060.03No卡泊芬凈(μg/mL)MEC卡泊芬凈對(duì)曲霉菌沒有最低抑菌濃度（MIC），而是用最低有效濃度（MEC）來表示，達(dá)到MEC時(shí)，菌絲尖端和分支處的結(jié)構(gòu)開始改變；但無論濃度多高，都無法降低曲霉菌總負(fù)荷，藥物濃度超過MEC的試管中可見的顆粒即曲霉菌絲斷裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用-微量肉湯稀釋法精選課件19卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬凈E-test法同樣可觀察到與卡泊芬凈作用機(jī)制相符的現(xiàn)象精選課件20主要內(nèi)容作用機(jī)制與安全性作用機(jī)制與抗真菌活性化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性組織濃度與抗真菌作用賦形劑與安全性精選課件21為什么伏立康唑的體外抗真菌活性

優(yōu)于伊曲康唑？精選課件22常用抗深部真菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)AmphotericinB兩性霉素B(分子量:924.1)多烯類三唑類Fluconazole氟康唑(分子量:306.3)Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)棘白菌素類Caspofungin卡泊芬凈(分子量:1213.4)Micafungin米卡芬凈(分子量:1292.3)Flucytosine氟胞嘧啶(分子量:129.1)嘧啶類Posaconazole泊沙康唑(分子量:700.8)Anidulafungin阿尼芬凈(分子量:1140.2)精選課件23伏立康唑、伊曲康唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)1、三唑環(huán)：抗真菌作用關(guān)鍵部位2、鹵代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基3、親脂集團(tuán)：使伊曲康唑具有高度脂溶性，無抗真菌作用王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進(jìn)展

，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期精選課件24伏立康唑獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)

*三唑類藥物抗真菌作用位點(diǎn)是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑：加入甲基(CH3)：對(duì)曲霉菌靶酶的親和力顯著增強(qiáng)嘧啶環(huán)：對(duì)曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍嘧啶環(huán)上加入一個(gè)氟(F)原子：提高在人體內(nèi)的抗真菌活性伏立康唑123王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進(jìn)展

，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期精選課件25第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++熱帶念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隱球菌+++++++-+++

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）伏立康唑?qū)饣?、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隱球菌的體外抗菌活性優(yōu)于伊曲康唑，對(duì)近平滑、季也蒙念珠菌的體外活性優(yōu)于棘白菌素類而棘白菌素類對(duì)光滑念珠菌體外活性最強(qiáng)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition)精選課件26第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）微生物抗真菌藥物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉+++++++++黃曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-鐮刀菌屬±++-++(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌-+++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌-±-±在上述藥物中，伏立康唑?qū)η咕?、鐮刀菌屬和足放線菌屬擁有最強(qiáng)的體外抗菌活性TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition)精選課件27主要內(nèi)容作用機(jī)制與安全性作用機(jī)制與抗真菌活性化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性組織濃度與抗真菌作用賦形劑與安全性精選課件28幾種常見抗真菌藥物的組織濃度

分別是多少？精選課件29常見抗真菌藥物組織濃度比較伏立康唑伊曲康唑卡泊芬凈米卡芬凈肺濃度/血漿濃度112～31(動(dòng)物)無數(shù)據(jù)腦組織濃度/血漿濃度2～3無數(shù)據(jù)0.06(動(dòng)物)無數(shù)據(jù)腦脊液濃度/血漿濃度0.5極少極少極少威凡說明書，大扶康說明書，斯皮仁諾說明書，科賽斯說明書，米開民說明書ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.2339–2344.汪復(fù)，張嬰元。實(shí)用抗感染治療學(xué)（第一版）研究顯示，伏立康唑在肺泡上皮襯液中的濃度可達(dá)血濃度的11倍，肺泡上皮襯液可以代表肺組織濃度嗎？精選課件30常見抗真菌藥物肺組織濃度比較我們既往用肺泡上皮襯液濃度作為肺組織濃度的代表，實(shí)際上藥物在肺組織濃度的指標(biāo)包括:肺泡上皮襯液（ELF）濃度肺泡上皮細(xì)胞（AC）內(nèi)濃度肺泡巨噬細(xì)胞（AM）內(nèi)濃度對(duì)于肺細(xì)胞外感染，ELF濃度是最佳指標(biāo)；而對(duì)于肺細(xì)胞內(nèi)感染，AC或AM內(nèi)濃度具有重要意義肺曲霉感染時(shí)曲霉菌不僅僅在肺泡細(xì)胞外，也會(huì)侵入AC和AM內(nèi)。

ELF/血漿濃度=11僅說明，對(duì)肺細(xì)胞外的曲霉感染，伏立康唑濃度很高。AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-7精選課件31伏立康唑在肺泡細(xì)胞內(nèi)外均可達(dá)到高濃度一項(xiàng)人體試驗(yàn)顯示，伏立康唑在ELF/血濃度=5.9~9.1，AM/血濃度=3.9~6.5；而阿尼芬凈ELF中濃度很低(比值為0.15~0.18)，主要分布在AM中（比值為7.4~9.7)，顯示伏立康唑在肺細(xì)胞外和肺巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度均很高，而阿尼芬凈則僅在肺巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度很高。結(jié)果說明：伏立康唑在肺細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外濃度均很高，可針對(duì)肺細(xì)胞內(nèi)、外的曲霉菌感染發(fā)揮療效；阿尼芬凈僅在肺細(xì)胞內(nèi)濃度高，主要針對(duì)肺細(xì)胞內(nèi)的曲霉菌感染BAL時(shí)間（h）抗真菌藥物伏立康唑阿尼芬凈血漿ELFAM血漿ELFAM45.348.320.66.00.944.681.710.110.35.10.8389122.217.214.44.40.842.724NRNRNR3.01.1103.1CrandonJL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53(12):5102-5107.伏立康唑ELF/血漿濃度=5.9~9.1AM/血漿濃度=3.9~6.5阿尼芬凈ELF/血漿濃度=0.15~0.18AM/血漿濃度=7.4~9.7ELF:肺泡上皮襯液；AC:肺泡上皮細(xì)胞；AM:肺泡巨噬細(xì)胞BAL=支氣管肺泡灌洗精選課件32伊曲康唑在肺泡細(xì)胞外濃度很低

在肺泡細(xì)胞內(nèi)濃度尚可另一項(xiàng)人體試驗(yàn)顯示，伊曲康唑ELF/血濃度=0.14~0.55，伊曲康唑AC/血濃度=2~3，顯示伊曲康唑在肺細(xì)胞外濃度很低，在肺泡細(xì)胞內(nèi)濃度尚可，因此主要針對(duì)肺細(xì)胞內(nèi)的曲霉菌感染。BAL時(shí)間（h）第9劑后12小時(shí)血漿濃度(μg/ml)BAL時(shí)血漿濃度(μg/ml)BAL時(shí)AC濃度(μg/ml)BAL時(shí)ELF濃度(μg/ml)伊曲康唑OH-IT伊曲康唑OH-IT伊曲康唑OH-IT伊曲康唑OH-IT41.12.72.13.35.56.30.30.881.12.01.22.54.04.90.30.8120.81.70.92.04.96.60.51.0161.11.91.22.03.75.40.30.8241.02.20.92.22.14.30.20.6ELF:肺泡上皮襯液；AC:肺泡上皮細(xì)胞；AM:肺泡巨噬細(xì)胞BAL=支氣管肺泡灌洗；OH-IT=14-羥基伊曲康唑，為伊曲康唑的主要代謝產(chǎn)物ConteJE,Jr.,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48(10):3823-3827.伊曲康唑ELF/血漿濃度=0.14~0.55AC/血漿濃度=2~3精選課件33常見抗真菌藥物肺組織濃度比較卡泊芬凈尚無大樣本人體組織濃度試驗(yàn)，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與阿尼芬凈并不完全相同從組織濃度來看，伏立康唑治療肺曲霉菌病更有優(yōu)勢(shì)伏立康唑伊曲康唑阿尼芬凈肺細(xì)胞外濃度/血漿濃度(ELF/Plasma)5.9~9.10.14~0.550.15~0.18肺細(xì)胞內(nèi)濃度/血漿濃度(ACorAM/Plasma)3.9~6.5(AM)2~3(AC)7.4~9.7(AM)ELF:肺泡上皮襯液；AC:肺泡上皮細(xì)胞；AM:肺泡巨噬細(xì)胞AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-7AntimicrobAgentsChemother.2004Oct;48(10):3823-7精選課件34主要內(nèi)容作用機(jī)制與安全性作用機(jī)制與抗真菌活性化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性組織濃度與抗真菌作用賦形劑與安全性精選課件35唑類藥物為什么要使用賦形劑？

賦形劑的不同會(huì)帶來什么樣的影響？

精選課件36唑類藥物水溶性低

賦形劑可提高水溶性，改善藥物生物利用唑類藥物：低水溶性低生物利用度對(duì)療效產(chǎn)生負(fù)面影響增加副作用發(fā)生患者個(gè)體內(nèi)與個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變異唑類藥物應(yīng)用CharlesM.Buchanan,etalCellulose,200714:36賦形劑提高水溶性改善藥物生物利用產(chǎn)生負(fù)面影響精選課件37常見唑類藥物賦形劑藥物

賦形劑簡(jiǎn)寫結(jié)構(gòu)分子量備注伏立康唑（威凡?）磺丁基-β-環(huán)糊精SBECD2163另有3種已批準(zhǔn)藥物應(yīng)用，20多種新藥處于審批中伏立康唑（國(guó)產(chǎn)）丙二醇C3H8O276僅中國(guó)應(yīng)用丙二醇廣泛應(yīng)用于作吸濕劑、抗凍劑、潤(rùn)滑劑、化妝品的溶劑和軟化劑、制藥行業(yè)作為一種廉價(jià)的增溶劑伊曲康唑（斯皮仁諾?）羥丙基-β-環(huán)糊精HPCD1431目前FDA僅批準(zhǔn)該藥物應(yīng)用伏立康唑和伊曲康唑是部分水溶性藥物，賦形劑可增加其水溶性和在體內(nèi)的穩(wěn)定性精選課件38環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制環(huán)糊精（Cyclodextrin,CD）是環(huán)形葡萄糖低聚體，通常包含6、7或8個(gè)葡萄糖單元，并通過α-(1,4)-糖苷鍵連接；這些低聚體通常分別被稱為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精DavidR.LukeetalJ.Pharm.Science2010,99(8):3291-3301CharlesM.BuchananetalCellulose200714:35-47ThorsteinnLoftsson&DominiqueDuch?eneInternationalJPhama2007329:1-11親水外緣疏水內(nèi)腔客體（Guest）藥物置于內(nèi)腔形成復(fù)合體，并通過其親水外緣與含水溶劑結(jié)合藥用磺丁基-β-環(huán)糊精鈉（SBECD）結(jié)構(gòu)精選課件39環(huán)糊精與碳水化合物化學(xué)的發(fā)展歷史年份事件1808Malus發(fā)明平面偏振光技術(shù)，并觀察到了碳水化合物的旋光性1811發(fā)現(xiàn)酸溶淀粉可產(chǎn)生甜味結(jié)晶糖1821發(fā)現(xiàn)加熱淀粉可產(chǎn)生糊精1838Dumas發(fā)現(xiàn)來自于蜂蜜、葡萄、淀粉和纖維素的糖是相同的，并命名為葡萄糖1858葡萄糖化學(xué)式確定為C6H12O61870Bayer與Fittig進(jìn)一步確定葡萄糖化學(xué)式為HO-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CHO1888葡萄糖被證實(shí)是一種6碳多羥基醛1888-1891Fisher確定了幾種碳水化合物的結(jié)構(gòu)，包括：葡萄糖、果糖、甘露糖和阿拉伯糖1891Villier發(fā)現(xiàn)了木粉（cellulosine），即環(huán)糊精1903Schardinge首次發(fā)表了關(guān)于α和β糊精（環(huán)糊精）的研究論文1920-1930NormanHaworth領(lǐng)導(dǎo)的英國(guó)碳水化合物研究小組，確定了環(huán)糊精的碳水化合物環(huán)主要由6個(gè)吡喃糖組成，并建議用6個(gè)六邊形表示這種碳水化合物1924環(huán)糊精的甲基化首次被描述，F(xiàn)reudenberg與Meyer-Delius(1938)，以及Szejtli(1980)制備了不同程度甲基化的環(huán)糊精1928-1932發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精具有與各種有機(jī)物分子組成復(fù)合體的能力1935Freudenberg與Jacobi發(fā)現(xiàn)γ環(huán)糊精

1938-1952Freudenberg,Cramer,Borchert,French和Rundle闡明了α、β和γ環(huán)糊精的化學(xué)結(jié)構(gòu)1948-1951發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精包合物的形成和結(jié)構(gòu)1953Freudenberg,Cramer和Plieninger在德國(guó)申報(bào)了第一項(xiàng)環(huán)糊精專利，名為“生理活性有機(jī)分子包合物的制備方法”1954Cramer的關(guān)于包合物的專著（Einschlussverbindungen）出版1957-1965法國(guó)發(fā)現(xiàn)天然存在的大分子環(huán)糊精，含有12個(gè)葡萄糖單元1965Higuchi和Connors發(fā)表了研究論文，根據(jù)溶解度參數(shù)將這些復(fù)合體進(jìn)行分類1976α和β環(huán)糊精母體在日本被官方批準(zhǔn)作為食品添加劑1976世界第一個(gè)藥物產(chǎn)品前列腺素E2/β環(huán)糊精（ProstarmonETM舌下含片），由日本小野薬品工業(yè)株式會(huì)社（OnoPharmaceuticalCo）生產(chǎn)并上市1981由Szejtli組織的第一次國(guó)際環(huán)糊精學(xué)術(shù)研討會(huì)在匈牙利布達(dá)佩斯舉行1983-1985Brauns和Müller(歐洲)，以及Pitha(美國(guó))等人申報(bào)了2-羥丙基-β-環(huán)糊精的專利1988ChiesiFarmaceutici公司（意大利）制造的吡羅昔康/β-環(huán)糊精片（Brexin?）上市1990Stella與Rajewski申報(bào)了磺丁β-環(huán)糊精的專利環(huán)糊精研究和應(yīng)用歷史悠久ThorsteinnLoftsson&DominiqueDuch?eneInternationalJPhama2007329:1-11精選課件40威凡?靜脈劑型所使用的賦形劑為：磺丁基-β-環(huán)糊精(Sulphobutyletherbetacyclodextrinsodium,SBECD)，

商品名：Captisol?FDA已批準(zhǔn)使用該賦形劑的藥物還有：齊拉西酮(卓樂定?，抗精神分裂癥藥，輝瑞)

阿立哌唑(安律凡?

，抗精神分裂癥藥，大冢)

胺碘酮(Nexterone?，抗心律失常藥，Prism公司)

不含助溶劑的鹽酸胺碘酮注射劑目前，全球有20多種使用該賦形劑的新藥處在審批中，超過400家生物技術(shù)和制藥公司在使用該技術(shù)研發(fā)新藥磺丁基-β-環(huán)糊精(SBECD)-新一代的賦形劑精選課件41威凡?含有獨(dú)特的給藥載體-Captisol?(SBECD)SBE7-β-CD為美國(guó)Cydex公司的專利產(chǎn)品（商品名Captisol?）SBECD包括3種：SBE1-β-CD,SBE4-β-CD,SBE7-β-CDSBE7-β-CD是其中安全性最好，運(yùn)載藥物能力最佳者威凡?是唯一采用SBECD為給藥載體的伏立康唑制劑與上一代β-環(huán)糊精相比，毒性更低，腎臟安全性更好，增溶效果更好精選課件42威凡?賦形劑（Captisol?）的作用機(jī)制Captisol?SBECD疏水活性藥物成分活性藥物成分-SBECD復(fù)合物（親水）活性藥物成分到達(dá)作用位點(diǎn)SBECD代謝清除SBECD外部（親水）SBECD內(nèi)部（疏水）水溶性和穩(wěn)定性低活性藥物成分置于SBECD內(nèi)腔進(jìn)入血流中后SBECD與活性藥物成分解離精選課件43SBECD與HPCD的比較磺丁基-β-環(huán)糊精(Sulphobutyletherbetacyclodextrin，SBECD)羥丙基-β-環(huán)糊精(hydroxypropylbetacyclodextrin，HPCD)(1)溶血性：β-CD>SBE-1-CD≈HPCD>SBE4-β-CD>SBE7-β-CD（未觀察到溶血性）(2)腎毒性：HPCD與SBECD均很低(3)刺激性：對(duì)鼻粘膜的刺激性HPCD>SBECD對(duì)包含藥物的增溶性和穩(wěn)定性：SBECD>HPCDSBE7-β-CD作為一種新型藥用輔料，具有其他CD衍生物無可比擬的優(yōu)點(diǎn)。與HPCD相比，它具有更好的安全性，更強(qiáng)的增溶與包合能力及更優(yōu)的穩(wěn)定性潘雪梅.羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-β-環(huán)糊精應(yīng)用進(jìn)展.天津藥學(xué)2005年第17卷第5期精選課件44SBECD的血漿半衰期極短

迅速?gòu)捏w內(nèi)清除在動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)中，SBECD血漿半衰期在0.3~1.4小時(shí)之間，靜脈給藥后6~12小時(shí)內(nèi)，幾乎100%由尿液排出體外環(huán)糊精類別種屬劑量（mg/kg）T1/2（min）血漿清除率（mL/min/kg）HPCD鼠20023.97.2HPCD人431021.57HPCD人1141141.54SBECD鼠600189.8SBECD兔600305.2SBECD狗240664.7SBECD人100841.9StellaVJ,HeQ.ToxicolPathol.2008;36(1):30-42.SBECD=磺丁基-β-環(huán)糊精；HPCD=羥丙基-β-環(huán)糊精精選課件45體外研究中：威凡?的賦形劑

Captisol?(SBE7-β-CD）幾乎不存在溶血性通過檢測(cè)不同濃度的各種環(huán)糊精（CD）對(duì)體外培養(yǎng)人紅細(xì)胞的溶血作用，發(fā)現(xiàn)SBE-7-CD幾乎沒有溶血性，顯著優(yōu)于其他類型環(huán)糊精ThompsonDO.CritRevTherDrugCarrierSyst.1997;14(1):1-104.β-CDHP2-β-CDHP4-β-CD