左乙拉西坦levetiracetamLVT和唑尼沙胺課件

新型抗癲癇藥物的非抗癲癇應用

新型抗癲癇藥物的1

抗癲癇藥物(antiepilepticdrugs,AEDs)調(diào)控多種離子通道及神經(jīng)遞質(zhì),因而廣泛應用于諸多非癇性神經(jīng)及精神疾病。2003年全美神經(jīng)科醫(yī)師所開出的AEDs處方中有45%為非抗癲癇用途,而精神科醫(yī)生96%的AEDs處方用于雙相情感障礙等精神疾病的治療。新型AEDs具有不同于傳統(tǒng)AEDs的藥理機制及較好的耐受性,近年來也逐漸應用于非癇性疾病的治療?？拱d癇藥物(antiepilepticdru2一、AEDs非抗癲癇應用的神經(jīng)生物學基礎

癲癇、偏頭痛及抑郁等疾病存在共病現(xiàn)象,因此癲癇和其他發(fā)作性疾病可能存在共同的病理生理基礎。目前認為AEDs非抗癲癇應用的神經(jīng)生物基礎在于AEDs的藥理效應對以上疾病共同的病理生理機制起作用。一、AEDs非抗癲癇應用的神經(jīng)生物學基礎3AEDs非抗癲癇效應的分子機制尚未完全明確,但有證據(jù)表明與其抗癲癇機制相似,主要通過調(diào)控電壓依賴的鈉離子或(和)鈣離子通道、抑制興奮性谷氨酸(Glu)以及加強γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)的效應從而調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉的興奮性。近來發(fā)現(xiàn)與抗癲癇機制迥然不同,具有情緒穩(wěn)定作用的AEDs可以影響調(diào)節(jié)神經(jīng)元結(jié)構完整性和突觸可塑性的信號轉(zhuǎn)導通路,這可能是其對情感障礙的延遲性療效的作用機制。AEDs非抗癲癇效應的分子機制尚未完全明確,但有證據(jù)表明與其4二、新型AEDs在神經(jīng)疾病中的應用二、新型AEDs在神經(jīng)疾病51.神經(jīng)痛:在神經(jīng)痛和癲癇模型中觀察到相似的分子生物學改變是應用AEDs控制神經(jīng)痛癥狀的生物學基礎,卡馬西平很早就作為三叉神經(jīng)痛的一線用藥廣為使用。多項大樣本隨機對照試驗證明加巴噴丁(GBP)對帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛及混合型神經(jīng)痛性障礙有良好療效,且患者的睡眠、情緒及生活質(zhì)量也有一定的改善。1.神經(jīng)痛:在神經(jīng)痛和癲癇模型中觀察到相似的分子生物學改變是6GBP的鎮(zhèn)痛作用可能與其對脊髓后角突觸后的一種電壓門控鈣通道的影響有關,美國食品與藥物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)已批準GBP作為成人帶狀皰疹后神經(jīng)痛的對癥治療用藥,在歐洲GBP廣為應用于其他類型神經(jīng)痛的治療。Serpell等認為,GBP對各型神經(jīng)痛的異常疼痛、閃痛、燒灼痛以及痛覺過敏等癥狀均有明顯改善,各型神經(jīng)痛可能存在共同的病理生理機制而對相同的藥物均有良好反應。此外,有研究提示,GBP對脊髓創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、幻肢痛、術后痛、惡性腫瘤痛、紅斑肢痛病、多發(fā)性硬化、復雜區(qū)域性疼痛綜合征、脊髓灰質(zhì)炎后疼痛等也可能有一定療效,但尚缺乏大規(guī)模隨機對照試驗的證實。GBP的鎮(zhèn)痛作用可能與其對脊髓后角突觸后的一種電壓門控鈣通道7與GBP作用機制相似的普加巴林(pregabalin,PGB)已順利通過Ⅲ期臨床試驗,用于神經(jīng)痛的治療并對帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛顯示了良好的療效。拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)對人類免疫缺陷病毒感染后神經(jīng)痛、卒中后中樞神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛以及難治性三叉神經(jīng)痛有效,但不能明顯緩解脊髓完全損傷患者的疼痛。初步研究提示,托吡酯(topiramate,TPM)、奧卡西平(oxcarbazepine,OXC)、左乙拉西坦(levetiracetam,LVT)和唑尼沙胺(zonisamide,ZNS)等可緩解其他鎮(zhèn)痛劑無效的某些神經(jīng)痛,但尚需隨機對照實驗來證實。左乙拉西坦levetiracetamLVT和唑尼沙胺課件82.偏頭痛:某些新型AEDs作用于Glu和GABA系統(tǒng)且具有潛在的神經(jīng)血管效應,已試用于抗偏頭痛的研究。經(jīng)美國FDA批準托吡酯已用于偏頭痛的預防治療,GBP在臨床試驗中也顯示良好療效,而拉莫三嗪可在一定程度上控制與偏頭痛相關的先兆,但對頭痛無效。Meta分析表明,AEDs預防治療偏頭痛可顯著減少其發(fā)作頻率,其中丙戊酸的臨床證據(jù)最為充分,托吡酯也有良好療效,但LTG與安慰劑無顯著差別。噻加賓(tiagabine,TGB)、左乙拉西坦和唑尼沙胺等也可能作為預防用藥,但尚需隨機對照研究明確其效果。2.偏頭痛:某些新型AEDs作用于Glu和GABA系統(tǒng)且具有93.神經(jīng)肌肉病:

AEDs已用于運動障礙和神經(jīng)肌肉綜合征的治療,如非癇性肌陣攣、原發(fā)性震顫、發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙以及多種類型的肌強直等。具有鈉通道阻斷作用的AEDs對肌強直僅有輕微療效,這可能是由于其肌纖維異常同步放電頻率遠遠低于癲癇灶中的神經(jīng)元。發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙與癲癇可能存在共同的生物學基礎和離子通道缺陷,具有鈉通道的阻滯作用的TPM及LTG有良好療效。3.神經(jīng)肌肉病:AEDs已用于運動障礙和神經(jīng)肌肉綜合征的治10三、新型AEDs在精神障礙中的應用三、新型AEDs在精111.雙相情感障礙(bipolaraffectivedisorder,BAD):系統(tǒng)性研究表明,LTG對BAD有效,其作用主要體現(xiàn)在急性抑郁及維持治療階段,尤其是對抑郁癥狀和雙相快速循環(huán)的預防,而對躁狂和單相抑郁無顯著作用。美國精神病學會指南(2002年)推薦LTG作為BAD急性抑郁的一線用藥和維持治療的選擇用藥,LTG也是惟一經(jīng)FDA批準的用于BADⅠ型維持治療的新型AEDs,新近有研究發(fā)現(xiàn),LTG也適用于BADⅡ型的治療。1.雙相情感障礙(bipolaraffectivedi12奧卡西平對急性躁狂有效,且與卡馬西平、丙戊酸、鋰劑及氟哌啶醇等藥物的療效大致相當,副作用相對較少,可能作為傳統(tǒng)藥物治療無效的BAD的添加治療藥物。病例報道和開放式研究提示,GBP可用于BAD急性躁狂期的添加治療,有效率為37%～92%,而關于其對BAD混合狀態(tài)和抑郁癥狀療效的研究結(jié)果并不一致,長期維持治療的資料也較少。由于GBP對驚恐障礙和社會恐怖癥有較強的抗焦慮作用,因而較適用于共患焦慮性障礙BAD患者的添加治療。初步研究提示,托吡酯對其他藥物反應不佳的BAD作為添加治療有一定效果,可減少急性抑郁癥狀,但仍須嚴格的對照實驗來證實。奧卡西平對急性躁狂有效,且與卡馬西平、丙戊酸、鋰劑及氟哌啶醇132.焦慮性障礙:作用于電壓門控鈣通道并對神經(jīng)興奮起抑制作用的GBP和普加巴林具有一定的抗焦慮作用。動物試驗和初步的臨床研究都顯示,PGB具有抗焦慮和調(diào)節(jié)睡眠的作用,在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中對廣泛性焦慮、社交恐怖和驚恐障礙均有顯著療效,起效快且較為安全。臨床經(jīng)驗提示,可選擇GBP單藥或添加治療選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑無效的社會焦慮障礙。2.焦慮性障礙:作用于電壓門控鈣通道并對神經(jīng)興奮起抑制作用的143.進食障礙:目前對神經(jīng)性厭食的藥物治療研究較少,而隨機對照試驗提示,TPM對神經(jīng)性貪食和暴食障礙均有一定療效,可能作為選擇用藥之一,但易出現(xiàn)認知損害及周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。TPM不僅可以持久地減少神經(jīng)性貪食患者的暴飲暴食行為、控制體重,而且可顯著改善焦慮等心理異常。此外,有個案報道稱TPM可減少多種藥物及心理治療無效的睡眠相關進食障礙和夜間進食綜合征患者的夜間進食行為,并有改善睡眠、減輕體重的功效。3.進食障礙:目前對神經(jīng)性厭食的藥物治療研究較少,而隨機對照15總之,新型AEDs拓寬了某些難治性神經(jīng)精神疾病的藥物選擇(表1),在精神分裂癥、成癮和戒斷綜合征、抽動穢語綜合征和人格障礙等疾病中的應用研究也偶見報道,某些新型AEDs還具有潛在的神經(jīng)保護作用。新型AEDs較