第三章擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥（ X頁）課件

傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)1腎上腺素能藥物

adrenergicdrugs一、去甲腎上腺素的生物合成、代謝及作用二、腎上腺素受體激動(dòng)劑三、腎上腺素受體拮抗劑酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素腎上腺素能藥物

adrenergicdrugs一、去甲腎2一、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和腎上腺素的生物合成一、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴3NE的生物合成、貯存、釋放和攝取

NE的生物合成、貯存、釋放和攝取4NE的代謝NE的代謝5腎上腺素受體腎上腺素受體分為兩大類a受體：a1（a1A，a1B，a1D）

a2（a2A，a2B，a2C）b受體：b1，b2，b3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族G蛋白偶聯(lián)受體超家族均由三部分構(gòu)成：受體蛋白、G蛋白、效應(yīng)器酶系或離子通道。不同的腎上腺素受體亞型偶聯(lián)的G蛋白種類不同，激活的酶系不同，產(chǎn)生的第二信使物質(zhì)也不同腎上腺素受體腎上腺素受體分為兩大類6M受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)M受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)7受體G蛋白酶和離子通道第二信使組織分布功能a1Gq

磷脂酶C

DAG

IP3血管及泌尿生殖系平滑肌收縮Gq

磷脂酶D肝臟糖元生成，糖異生Gq,Gi/Go

磷脂酶A2腸道平滑肌超極化，松弛Gq?

Ca2+通道心臟增強(qiáng)收縮力，心率加快a2Gi1,2,or3

腺苷酸環(huán)化酶

cAMP胰島b細(xì)胞減少胰島素分泌Gi(

subunits)

K+通道血小板聚集Go

Ca2+通道（L-和N-型）神經(jīng)末梢減少NE分泌?

PLC,PLA2血管平滑肌收縮b1Gs

腺苷酸環(huán)化酶

cAMP心臟增強(qiáng)收縮力，加快心率

L-型Ca2+通道腎小球旁細(xì)胞增加腎素分泌b2Gs

腺苷酸環(huán)化酶

cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+攝取肝臟糖元生成，糖異生b3Gs

腺苷酸環(huán)化酶

cAMP脂肪細(xì)胞脂肪分解腎上腺素受體亞型受體G蛋白酶和離子通道第二信使組織分布功能a1Gq磷脂酶8分布于心肌、平滑肌、骨骼肌心臟、肝臟a1升高血壓和抗休克、a2鼻粘膜充血和降低眼壓中樞a2用于降血壓b1用于強(qiáng)心和抗休克b2

平喘和改善微循環(huán)b3體內(nèi)熱量平衡、G代謝、能量消耗，有望用于糖尿病和肥胖癥分布于心肌、平滑肌、骨骼肌a1升高血壓和抗休克、9二、腎上腺素受體激動(dòng)劑

adrenergicreceptoragonists擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥（sympathomimetics），擬交感胺（sympathomimeticamines）和兒茶酚胺（catacholamines）等。直接作用藥與AD能神經(jīng)結(jié)合，產(chǎn)生α、β型作用間接作用藥促進(jìn)AD能神經(jīng)釋放遞質(zhì)混合作用藥二、腎上腺素受體激動(dòng)劑

adrenergicrece10adrenergicreceptoragonistsa1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克a2受體激動(dòng)劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動(dòng)劑：降血壓b1受體激動(dòng)劑：強(qiáng)心和抗休克b2受體激動(dòng)劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動(dòng)劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥adrenergicreceptoragonistsa111

-受體激動(dòng)劑

-和b-受體激動(dòng)劑

1-和

2-受體激動(dòng)劑

1-受體激動(dòng)劑

2-受體激動(dòng)劑這些藥物絕大部分具有苯乙醇胺或其類似物苯基咪唑啉的基本結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于苯環(huán)上羥基、取代胺基和側(cè)鏈上取代基的變化。

-受體激動(dòng)劑-和b-受體激動(dòng)劑12

-和b-受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine麻黃堿Ephedrine苯丙醇胺Phenylpropanolamine多巴胺Dopamine

-和b-受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine麻13

1-和

2-受體激動(dòng)劑去甲腎上腺素Norepinephrine間羥胺Metaraminol四氫唑啉Tetrahydrozoline噻洛唑啉Xylometazoline1-和2-受體激動(dòng)劑去甲腎上腺素Norepinephr14

1-受體激動(dòng)劑去氧腎上腺素Phenylephrine甲氧明Methoxamine昔奈福林Synephrine去甲苯福林Norfenefrine

1-受體激動(dòng)劑去氧腎上腺素Phenylephrine15

2-受體激動(dòng)劑羥甲唑啉Oxymetazoline（外周）可樂定Clonidine（中樞）甲基多巴Methyldopa（中樞）胍法新Guanfacine（中樞）2-受體激動(dòng)劑羥甲唑啉Oxymetazoline（外周）16

-受體激動(dòng)劑腎上腺素和麻黃堿理化和結(jié)構(gòu)特性-受體激動(dòng)劑腎上腺素和麻黃堿理化和結(jié)構(gòu)特性17腎上腺素Epinephrine麻黃堿Ephedrine123456βα（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚12

-受體激動(dòng)劑腎上腺素和麻黃堿不穩(wěn)定，在礦酸和氫氧化鈉中易溶，其他不溶見光和置于空氣中氧化腎上腺素麻黃堿123456βα（R）-4-[2-（甲氨基）18Epinephrine的代謝

醛還原酶醛脫氫酶兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶Epinephrine的代謝醛還原酶醛脫氫酶兒茶酚氧位甲基191Epinephrine的易氧化性（空氣和日光）羰基化脫氫1Epinephrine的易氧化性（空氣和日光）羰基化202加熱時(shí)間、pH、溫度及抗氧劑對(duì)Epinephrine氧化速度的影響

加熱時(shí)間h溫度℃加熱后Epinephrine含量％pH3.9pH4.2pH4.5腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素Na2SO3Na2SO3Na2SO3310091959195919511589908784878712069818385678061008790919487911157481808978861205467697450680.5115－－9595－－2加熱時(shí)間、pH、溫度及抗氧劑對(duì)Epinephrine氧化213b-碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)b-碳以R-構(gòu)型為活性體3b-碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)b-碳以R-構(gòu)型為活性體22腎上腺素受體激動(dòng)劑

與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式RS陰離子部位受體未接觸部位平面區(qū)陰離子部位受體平面區(qū)腎上腺素受體激動(dòng)劑

與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式RS陰離子受體未平23Epinephrine的合成：手性拆分鄰苯二酚為原料酒石酸拆分Epinephrine的合成：手性拆分鄰苯二酚為原料酒石酸拆24123456βα124腎上腺素類的活性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系具有β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架，取代苯基與脂肪伯胺或仲胺以二碳鏈相連，碳鏈增長(zhǎng)或縮短均使作用降低β-OH是R構(gòu)型有活性R構(gòu)型的左旋比右旋活性高12倍AD可興奮α受體和β受體用于過敏性休克、心臟驟停、支氣管哮喘易被消化液分解，多為注射液123456βα124腎上腺素類的活性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系具有β-25地匹福林Dipivefrin：穩(wěn)定性增強(qiáng)透膜吸收改善作用時(shí)間延長(zhǎng)治療開角型青光眼Epinephrine的前藥地匹福林Dipivefrin：穩(wěn)定性增強(qiáng)Epineph26腎上腺素Epinephrine麻黃堿Ephedrine123456βα12Ephedrine（1R,2S）-2-甲氨基-苯乙烷-1-醇腎上腺素麻黃堿123456βα12Ephedrine（1R27Ephedrine的特點(diǎn)屬于混合作用型藥物苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時(shí)間比后者大大延長(zhǎng)，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用。口服有效。a-碳上帶有一個(gè)甲基，因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。有兩個(gè)手性中心Ephedrine的特點(diǎn)屬于混合作用型藥物28Ephedrine的立體異構(gòu)體（-）Ephedrine的絕對(duì)構(gòu)型為1R2S，是四個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。

b-碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)的偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S2S），沒有直接激動(dòng)腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。Ephedrine的立體異構(gòu)體（-）Ephedrine的絕對(duì)29Ephedrine的制備目前我國(guó)主要從麻黃中分離提取。還可用發(fā)酵法制取。啤酒酵母Ephedrine的制備目前我國(guó)主要從麻黃中分離提取。還可用30b-受體激動(dòng)劑b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大b1-受體激動(dòng)劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。b-受體激動(dòng)劑b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大31b1-受體激動(dòng)劑：

多巴酚丁胺DobutamineS(-)：

1、b1-受體激動(dòng)劑R(+)：

1-受體阻斷劑，弱b1-受體激動(dòng)活性外消旋體：b1-激動(dòng)效應(yīng)。Dobutamine易被COMT代謝失活，作用時(shí)間短，不能口服。主要用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭b1-受體激動(dòng)劑：

多巴酚丁胺DobutamineS(-32b2-受體激動(dòng)劑N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。使b-效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。b2-受體激動(dòng)劑N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯33N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響

N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響34b2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇Salbutamol

馬布特羅Mabuterol瑞普特羅Reproterol利托君Ritodrineb2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇Salbutamol馬布特羅M35b2-受體激動(dòng)劑前藥比托特羅Bitolterol可爾特羅Colterolb2-受體激動(dòng)劑前藥比托特羅可爾特羅36苯乙醇胺類腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

苯乙醇胺類腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系37三、腎上腺素受體拮抗劑（第四章）

adrenergicreceptorantagonists非選擇性

-受體拮抗劑選擇性

1-受體拮抗劑非選擇性b-受體拮抗劑選擇性b1-受體拮抗劑三、腎上腺素受體拮抗劑（第四章）

adrenergic38非選擇性

-受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚芐明Phenoxybenzamine松弛平滑肌非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine妥拉39選擇性

1-受體拮抗劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin選擇性1-受體拮抗劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松40非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)對(duì)b1、b2-受體無選擇性，在治療心血管疾病時(shí)（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等），因同時(shí)阻斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)41非選擇性

b-受體拮抗劑普萘洛爾Propranolol噻嗎洛爾Timolol美替洛爾Metipranolol非選擇性

b-受體拮抗劑普萘洛爾Propranolol噻42非選擇性b-受體拮抗劑前藥波吲洛爾Bopindolol長(zhǎng)效非選擇性b-受體拮抗劑前藥波吲洛爾Bopindolol43選擇性b1-受體拮抗劑苯環(huán)4位取代，N上異丙基美托洛爾Metoprolol阿替洛爾Atenolol比索洛爾Bisoprolol選擇性b1-受體拮抗劑苯環(huán)4位取代，N上異丙基美托洛爾M44超短效b1-受體拮抗劑利用軟藥設(shè)計(jì)原理，在分子中引入代謝時(shí)易變