醫(yī)學(xué)課程醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

MedicalGenetics

授課人:程龍球暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院課程性質(zhì)：必修課程類別：學(xué)科基礎(chǔ)課適用專業(yè)：臨床醫(yī)學(xué)適用學(xué)生類別：內(nèi)外招生學(xué)分：2.0總學(xué)時(shí)數(shù)：36周學(xué)時(shí)數(shù)：2教材：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（第7版），左伋主編，人民衛(wèi)生出版社，2018年11月

課程簡(jiǎn)介醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)主要通過理論教學(xué)和實(shí)驗(yàn)，介紹：1.疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中遺傳或基因在其中所起的作用，以及疾病發(fā)生的遺傳機(jī)制；2.遺傳或基因作為分子醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)（健康保健和疾病預(yù)防、診斷與治療）所提供的新觀念與新思路；3.重要疾病在遺傳學(xué)角度的新進(jìn)展；4.臨床醫(yī)學(xué)中有關(guān)的遺傳學(xué)技術(shù)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新的五大支柱課程之一，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的橋粱，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床各科醫(yī)師和醫(yī)務(wù)人員的必修課。近年來，醫(yī)學(xué)各學(xué)科在人類基因組計(jì)劃的推動(dòng)下正在飛速地發(fā)展，從醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展來看，未來的醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)該具有利用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)原理研究疾病的發(fā)生機(jī)制，并從醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的角度探討疾病的診斷、治療和預(yù)防的基本思路和基本手段。1.基本要求：掌握醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本原理和疾病的遺傳機(jī)制，了解遺傳醫(yī)學(xué)新進(jìn)展；掌握醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本實(shí)驗(yàn)方法。2.寫調(diào)查報(bào)告：請(qǐng)對(duì)父親或母親家族中的遺傳性狀或遺傳病進(jìn)行調(diào)查，并寫出調(diào)查報(bào)告（如果是遺傳病要經(jīng)醫(yī)生或老師確認(rèn)）。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

MedicalGenetics

緒論授課人:程龍球暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院【目標(biāo)要求】1．掌握醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基本概念；遺傳病概念、特點(diǎn)與分類；醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史。2．熟悉基因、基因組的基本概念；基因表達(dá)及調(diào)控。3．了解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展方向；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；系統(tǒng)醫(yī)學(xué)。【教學(xué)內(nèi)容】1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和范疇2.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史3.遺傳病概述4.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展方向【重點(diǎn)難點(diǎn)】遺傳病的概念和特點(diǎn)，人類遺傳病的分類，疾病的發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，系統(tǒng)醫(yī)學(xué)。緒論前言第一節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和范疇第二節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史第三節(jié)人類基因組第四節(jié)遺傳病概述第五節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展方向前言隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)家們都已經(jīng)認(rèn)識(shí)到醫(yī)學(xué)實(shí)踐中所遇到的一些問題（例如某些疾病的病因、發(fā)病機(jī)制、病變過程、預(yù)防和診治等）需要用遺傳學(xué)的理論和方法才能得以解決。比如為什么有高血壓家族史的人更易患高血壓病？為什么同一藥物對(duì)患有同一疾病的不同患者的療效不同（有人顯效、有人無效、有人表現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用）？第一胎生了一個(gè)有先天缺陷的嬰兒，第二胎也為先天缺陷患兒的（再發(fā)）危險(xiǎn)有多大，是否可能出生健康的第二胎？唐氏綜合征（即Down綜合征或先天愚型，一種由于染色體異常而引起的癡呆癥）是如何發(fā)生的，它在新生兒中出現(xiàn)的機(jī)會(huì)為什么隨母親年齡的增大而增加？這類疾病能不能得到有效的根治？怎樣才能預(yù)防這類疾病的發(fā)生而達(dá)到健康生殖（healthybirth）的目的？我們知道人是否健康或者有病是由“環(huán)境（包括生活方式）和遺傳”決定的目前認(rèn)為絕大多數(shù)疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸都是內(nèi)在（遺傳）的和外在（環(huán)境）的因素綜合作用的結(jié)果。遺傳已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的重要領(lǐng)域，臨床醫(yī)生在臨床工作中正在遇到越來越多的遺傳學(xué)問題，與此同時(shí)，醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)的結(jié)合即形成了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）這一介于基礎(chǔ)與臨床之間的橋梁學(xué)科。第一節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和范疇醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)就是用人類遺傳學(xué)（humangenetics）的理論和方法來研究疾病從親代傳至子代的特點(diǎn)和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機(jī)制、病變過程及其與臨床關(guān)系（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門綜合性學(xué)科。人類遺傳學(xué)（humangenetics）

人類遺傳學(xué)主要從人種和人類發(fā)展史的角度來已研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測(cè)量以及人種的特征，同時(shí)廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。在臨床上，這些變異并不干擾或破壞正常的生命活動(dòng)，其臨床意義不大。而醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)往往是從醫(yī)學(xué)角度來研究人類疾病與遺傳的關(guān)系。因此，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)也可以說是一門由遺傳病這一紐帶把遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)結(jié)合起來的交叉及綜合性的學(xué)科。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）側(cè)重于遺傳病的病因?qū)W、病理生理學(xué)的研究。肝豆?fàn)詈俗冃约捌浒l(fā)生的病理機(jī)制臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）:

側(cè)重于遺傳病的預(yù)防、診斷和治療等內(nèi)容。臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）遺傳病的預(yù)防學(xué)生參加遺傳咨詢遺傳病臨床見習(xí)臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）遺傳病的診斷——癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室診斷臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）遺傳病的診斷——影像診斷臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）遺傳病的診斷——分子診斷（如PKU）遺傳病治療臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）PKU患者PKU專用食品臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）

遺傳病治療遺傳醫(yī)學(xué)（geneticmedicine）在許多場(chǎng)合等同與臨床遺傳學(xué)。

隨著人類基因組研究的深入及其在臨床上的應(yīng)用，又出現(xiàn)了基因組醫(yī)學(xué)（genomicmedicine），它側(cè)重于疾病的分子（基因）診斷、分子（基因）治療和分子（基因）預(yù)防（預(yù)測(cè)）。第二節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史Mendel于1865年發(fā)表的《植物雜交實(shí)驗(yàn)》一文揭示了生物遺傳性狀的分離和自由組合規(guī)律，這是科學(xué)意義上的遺傳學(xué)誕生的標(biāo)志。但Mendel這項(xiàng)工作的重要價(jià)值直到1900年才被發(fā)現(xiàn)；隨即，該學(xué)說就被應(yīng)用于解釋一些人類疾病的遺傳現(xiàn)象。1865,MendelGGarrod（1901）描述了4個(gè)黑尿癥家系，還有白化病、胱氨酸尿癥、戊糖尿癥等，首次提出了先天性代謝病的概念，并認(rèn)為這種疾病的性狀屬于隱性遺傳性狀。這是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的人類隱性遺傳病。Farabee（1903）指出短指（趾）為顯性遺傳性狀例如：短指癥Hardy和Weinberg（1908）研究人群中基因頻率的變化，提出遺傳平衡定律，奠定了群體遺傳學(xué)的基礎(chǔ)；Nilsson（1909）研究數(shù)量性狀的遺傳，用多對(duì)基因的加性效應(yīng)和環(huán)境因素的共同作用闡述數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律。20世紀(jì)的20年代到40年代，Griffith和Avery用肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)證明了DNA是遺傳物質(zhì)。20世紀(jì)的20年代到40年代，Griffith和Avery用肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)證明了DNA是遺傳物質(zhì)。1953年Watson和Crick研究了DNA的分子結(jié)構(gòu)，提出了DNA的雙螺旋模型，使人們認(rèn)識(shí)了遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)。1952年，由于低滲制片技術(shù)的建立（徐道覺等）和使用秋水仙堿獲得了更多中期細(xì)胞分裂像（蔣有興等）后，才證實(shí)人體細(xì)胞染色數(shù)目為46。標(biāo)志著細(xì)胞遺傳學(xué)的建立。1921年P(guān)ainterTS提出X、Y染色體在性別決定上的作用和1923年提出人的染色體為48條1959年法國(guó)的J.Lejeune及Penrose幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)先天愚型多了一條小的染色體；同年，F(xiàn)ordC.E.發(fā)現(xiàn)Turner綜合征患者的性染色體組成為XO；JacobP.A.則發(fā)現(xiàn)Klinefelter綜合征患者性染色體組成為XXY?！叭旧w病”(chromosomedisease)一詞出現(xiàn)（三體時(shí)期）。20世紀(jì)70年代，限制性內(nèi)切酶的使用使研究者首次能夠?qū)NA進(jìn)行可控的操作。1978年Yuet

WaiKan

（簡(jiǎn)悅威）運(yùn)用限制性內(nèi)切酶和DNA操作這兩種技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血的產(chǎn)前基因診斷。鐮型紅細(xì)胞80年代出現(xiàn)的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)能在體外實(shí)現(xiàn)DNA分子的快速擴(kuò)增，從而使某些疾病的DNA檢測(cè)成為臨床的常規(guī)工作。真正使醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)生革命性變化的是九十年代開始的人類基因組計(jì)劃（humangenomeproject,HGP）。人類基因組計(jì)劃是1990年啟動(dòng)，包括美、英、中等16國(guó)研究機(jī)構(gòu)參與2000年6月，人類基因組工作草圖完成2003年4月，人類基因組的精細(xì)圖譜完成2004年10月，完成序列公布人類基因組計(jì)劃（humangenomeproject,HGP）。促進(jìn)了：DNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展生物芯片的產(chǎn)生生物信息學(xué)的產(chǎn)生BiochipHumanGenomeProject后基因組時(shí)代（postgenomicera）生物信息學(xué)合成生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)各種組學(xué)(-omics)----基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄物組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝物組學(xué)、抗體組學(xué)等第三節(jié)人類基因組

基因（gene）

是細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能單位，它以脫氧核糖核酸（DNA）化學(xué)形式存在于染色體上。一、人類基因一個(gè)基因決定一種酶→→一個(gè)基因一種蛋白質(zhì)

→→一個(gè)基因一條多肽鏈現(xiàn)代遺傳學(xué)認(rèn)為，基因（gene）是決定一定功能產(chǎn)物的DNA序列。一個(gè)基因的結(jié)構(gòu)除了編碼特定功能產(chǎn)物的DNA序列外，還包括對(duì)這個(gè)特定產(chǎn)物表達(dá)所需的鄰接DNA序列。遺傳分子基礎(chǔ)基因(gene)的分類：基因是合成一種有功能的多肽鏈或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。按產(chǎn)物類別分：蛋白質(zhì)基因和RNA基因按產(chǎn)物功能分：結(jié)構(gòu)基因和調(diào)節(jié)基因（一）基因的化學(xué)本質(zhì)在整個(gè)生物界中，絕大部分生物（包括人類）基因的化學(xué)本質(zhì)是DNA；在某些僅含有RNA和蛋白質(zhì)的病毒中，基因的化學(xué)本質(zhì)是RNA。

DNA分子的基本單位是脫氧核苷酸。每個(gè)脫氧核苷酸由磷酸、脫氧核糖和含氮堿基組成。堿基有4種：腺嘌吟（A）、鳥嘌嶺（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）。（二）基因的結(jié)構(gòu)真核生物基因的編碼序列往往被非編碼序列所分割，呈現(xiàn)斷裂狀的結(jié)構(gòu)，故而也稱割裂基因（splitgene）

。編碼序列稱為外顯子（exon），間隔的非編碼序列稱為內(nèi)含子（intron）。割裂基因的結(jié)構(gòu)

割裂基因中的內(nèi)含子和外顯子的關(guān)系不完全是固定不變的，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)這樣的情況，即在同一條DNA分子上的某一段DNA順序，在作為編碼某一條多肽鏈的基因時(shí)是外顯子，但是它作為編碼另一條多肽鏈的基因時(shí)是內(nèi)含子，這是由于mRNA剪接加工的方式不同所致。結(jié)果使同一個(gè)基因（確切地說是同一段DNA順序）產(chǎn)生兩條或者兩條以上的mRNA鏈。二、人類基因組（一）單拷貝序列（singlecopy）1.非重復(fù)序列單拷貝序列的長(zhǎng)度在800bp～1000bp之間，DNA序列可占到人類基因組的45％。2.多為結(jié)構(gòu)基因（編碼細(xì)胞中各種蛋白質(zhì)和酶）3.在基因組中僅有單一拷貝或少數(shù)拷貝（二）重復(fù)多拷貝序列重復(fù)多拷貝序列有的較短，有的較長(zhǎng)，分散地穿插于整個(gè)基因組，這些重復(fù)DNA是通過變性、復(fù)性實(shí)驗(yàn)研究被發(fā)現(xiàn)的，重復(fù)DNA的復(fù)性速度較非重復(fù)DNA快。DNA序列可占到人類基因組的55％。

1.串聯(lián)重復(fù)（tandemrepeats）2.散在重復(fù)DNA序列和其他可動(dòng)DNA因子（1）長(zhǎng)散在重復(fù)元件（LINES）（2）短散在重復(fù)元件（SINES）1.串聯(lián)重復(fù)序列(tandemrepeatedsequence)這是人類基因組中一類分布特征顯著的重復(fù)序列，多集中在著絲粒、端粒、近端著絲粒染色體的短臂，是以不同長(zhǎng)度核苷酸序列為重復(fù)單位（元），按頭尾相接方式串聯(lián)在一起的高度重復(fù)序列。一般長(zhǎng)度為2-200個(gè)bp，根據(jù)重復(fù)單位大小可分為三個(gè)主要亞類：衛(wèi)星DNA、小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA。（1）

衛(wèi)星DNA（satelliteDNA）也叫高度重復(fù)序列由很大的串聯(lián)重復(fù)DNA排列組成，分布在10kb至數(shù)個(gè)Mb的范圍內(nèi)。每個(gè)重復(fù)單位可以是一個(gè)簡(jiǎn)單的短核苷酸序列或一個(gè)中等復(fù)雜的核苷酸序列。衛(wèi)星DNA聚集在染色體著絲粒異染色質(zhì)區(qū)，一般不轉(zhuǎn)錄。當(dāng)DNA經(jīng)氯化銫密度梯度離心時(shí)，衛(wèi)星DNA可以與總DNA分開，可以看見DNA主帶之外，還有小的衛(wèi)星帶，就是由于衛(wèi)星DNA中，GC含量少于主帶所致。衛(wèi)星DNA的確切功能尚不清楚，但是已知α衛(wèi)星（又稱αDNA）存在于所有染色體上，它是由一個(gè)171bp/重復(fù)單位（元）的串聯(lián)組成并構(gòu)成著絲粒異染色質(zhì)的主體，其重復(fù)單位通常含有一特異著絲粒蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。（2）小衛(wèi)星DNA（minisatelliteDNA）是指由每個(gè)單元含6-64個(gè)核苷酸組成的多個(gè)重復(fù)單元組成的序列。這些序列通常在0.1-20Kb范圍內(nèi)，分布于所有染色體端粒，絕大多數(shù)不轉(zhuǎn)錄。例如，高可變小衛(wèi)星DNA（hypervariable

minisatelliteDNA）的重復(fù)單位大小不同，但共享一個(gè)常見核心序列，GGGCAGGAXG（X為任意一核苷酸），其作用仍不清楚，曾報(bào)道它是人類細(xì)胞中同源重組的熱點(diǎn)。小衛(wèi)星DNA序列的另一主要家族是染色體的端粒DNA，主要由10-15kb的串聯(lián)6核苷酸重復(fù)單位組成，即TTAGGG，這是由特異端粒酶加上的，這種簡(jiǎn)單的重復(fù)直接擔(dān)負(fù)著端粒的功能。由于小衛(wèi)星可變串聯(lián)重復(fù)次數(shù)造成許多等位基因，故而又稱可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)（variablenumbertandemrepeats，VNTRs），多數(shù)VNTR只是作為遺傳標(biāo)記，對(duì)人類身體健康沒有影響，某些VNTR可能與疾病有關(guān)。（3）微衛(wèi)星DNA（microsatelliteDNA）有2-6個(gè)核苷酸為重復(fù)單位的串聯(lián)重復(fù)序列組成，它們數(shù)量多，分散于基因組中又稱為短串聯(lián)重復(fù)序列（shorttandemrepeats，STR），一般構(gòu)成染色體著絲粒端粒和Y染色體長(zhǎng)臂的染色質(zhì)區(qū)。大多由復(fù)制滑動(dòng)而產(chǎn)生。雙核苷酸重復(fù)排列是最常見的類型，約占基因組的0.5%，出現(xiàn)頻率依次是：(CA/TG)n重復(fù)1/36kb，(AT/TA)n重復(fù)為1/50kb，(AG/CT)n重復(fù)為1/125kb，(CG/GC)n重復(fù)為1/10Mb，CpG雙核苷酸易于甲基化并繼之去氨基。微衛(wèi)星DNA的重要意義尚不清楚，其多態(tài)性可作為遺傳學(xué)標(biāo)記研究的遺傳標(biāo)記。有些微衛(wèi)星DNA位于基因的編碼序列，因易于復(fù)制滑動(dòng)而常為突變熱點(diǎn)。如（CGG）n等三核苷酸重復(fù)的動(dòng)態(tài)突變是有些神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病的原因。例如：脆性X綜合癥

Xq27.3內(nèi)（CGG）n重復(fù)數(shù)：60-200，正常：6-60脆性X綜合癥患者：智能低下，皮膚松弛，關(guān)節(jié)過度伸展，長(zhǎng)臉。2.散在重復(fù)序列（interspersedrepeatedsequence）

這類重復(fù)序列散在分布于基因組內(nèi),約占基因組的45%，依其重復(fù)序列長(zhǎng)短又可分為，短散在核元件（shortinterspersenuclearelement，SINE）和長(zhǎng)散在核元件（longinterspersenuclearelement，LINE）（１）短散在核元件（shortinterspersenuclearelement，SINE）

SINE長(zhǎng)度在100-400bp，其拷貝數(shù)可達(dá)106以上，在人類基因組中SINE間平均距離為2.2kb，分散于基因內(nèi)、基因間或基因簇內(nèi)，甚至內(nèi)含子中也有SINE。但未見于編碼區(qū)外顯子內(nèi)。Alu序列是SINE的典型代表，也是人類中含量最豐富的重復(fù)序列，至少占基因組的10%，組成Alu家族。Alu序列長(zhǎng)約300bp，不同部位Alu序列有所差異，由于該序列中存在一限制性內(nèi)切酶AluⅠ識(shí)別序列AGCT,故得此名，約有50萬-70萬拷貝。Alu序列存在于人類和一些靈長(zhǎng)類的基因組中，因而可作為人和這些動(dòng)物基因組的重要標(biāo)記。研究表明，神經(jīng)母細(xì)胞纖維瘤的發(fā)生是由于NF1抑癌基因突變所致，曾發(fā)現(xiàn)一患者的1對(duì)NF1等位基因之一有一新的Alu序列，使這一NF1基因失活，當(dāng)另一個(gè)NF1基因發(fā)生突變后，遂造成神經(jīng)母細(xì)胞纖維瘤的發(fā)生。某些隱性遺傳病也是由于Alu序列插入到外顯子中，致使蛋白質(zhì)編碼區(qū)的結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)臨床癥狀。（２）長(zhǎng)散在核元件（longinterspersenuclearelement，LINE）和其他可動(dòng)DNA因子LINE長(zhǎng)度為6000-7000bp重復(fù)，拷貝數(shù)102-104次。如KpnⅠ家族可由限制性內(nèi)切酶KpnⅠ切割分散在基因組中。KpnⅠ家族（KpnⅠfamily）是長(zhǎng)分散元件的典型例子，是中度重復(fù)順序中僅次于Alu家族的第二大家族，用限制性內(nèi)切酶KpnⅠ消化，可分解成四個(gè)長(zhǎng)度不等的片段，分別是1.2、1.5、1.8和1.9kb，即所謂的KpnⅠ家族，形成6.5kb的中度重復(fù)順序，拷貝數(shù)為3000～4800個(gè)。約占人體基因組的3%～6%。散在重復(fù)序列構(gòu)成可轉(zhuǎn)座元件（transposableelements），使DNA可在基因組內(nèi)由一條染色體轉(zhuǎn)移到另一條染色體，因此，又稱為轉(zhuǎn)座子衍生的重復(fù)（transposon-derivedrepeats）。有些轉(zhuǎn)座元件通過外顯子化（exonisation）具有編碼基因序列作用，有些轉(zhuǎn)座元件具有非編碼基因序列作用，如調(diào)控元件、microRNA、反義轉(zhuǎn)錄本等。三、基因表達(dá)與調(diào)控（一）基因表達(dá)（geneexpression）轉(zhuǎn)錄（transcription）

以DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成mRNA。翻譯（translation）以mRNA為模板指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的過程，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的核糖體上進(jìn)行。1．轉(zhuǎn)錄

（1）轉(zhuǎn)錄過程起始階段

RNA聚合酶Ⅱ與啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)RNA轉(zhuǎn)錄；延伸過程

RNA聚合酶Ⅱ由全酶構(gòu)型變?yōu)橹髅笜?gòu)型，并沿著模板鏈的3′→5′方向移動(dòng)，并精確地按照堿基互補(bǔ)原則，以三磷酸核苷酸（UTP、CTP、GTP和ATP）為底物，在3′端逐個(gè)添加核苷酸，使mRNA不斷延伸；終止

RNA聚合酶Ⅱ在DNA模板上移動(dòng)到達(dá)終止信號(hào)時(shí)，RNA合成的停止。

轉(zhuǎn)錄及其加工過程

（2）轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的加工和修飾

“戴帽”

5′端加“7-甲基鳥嘌吟核苷酸”；“加尾”

3′端加“多聚腺苷酸”（polyA）；“剪接”

按GT-AG法則將內(nèi)含子切除，再將外顯子由連接酶逐段連接起來，形成成熟的mRNA分子。2.翻譯mRNA攜帶遺傳信息，作為合成蛋白質(zhì)的模板；tRNA轉(zhuǎn)運(yùn)活化的氨基酸和識(shí)別mRNA分子上的遺傳密碼；核糖體是蛋白質(zhì)合成的場(chǎng)所，把各種特定的氨基酸分子連接成多肽鏈。蛋白質(zhì)合成通常分為三個(gè)階段：起始、延長(zhǎng)和終止（二）基因表達(dá)調(diào)控1.轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控（1）順式作用元件（cis-actingelements）啟動(dòng)子（promoter）、增強(qiáng)子（enhancer）和沉默子（silencer）（2）反式作用因子（trans-actingfactor）（3）組蛋白修飾和染色質(zhì)重構(gòu)順式作用元件指轉(zhuǎn)錄因子(蛋白)的DNA結(jié)合位點(diǎn)或DNA序列，如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、抑制子等等；反式作用因子又稱轉(zhuǎn)錄因子，是一些轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，如基本轉(zhuǎn)錄因子TFⅡ、轉(zhuǎn)錄激活因子、轉(zhuǎn)錄抑制因子等等。上述DNA調(diào)節(jié)序列和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白的相互作用及后者間的相互作用是轉(zhuǎn)錄調(diào)控的主要形式。2.轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控（1）選擇性剪接（alternativesplicing）（2）RNA編輯（RNAediting）RNA編輯（RNAediting）是導(dǎo)致形成的mRNA分子在編碼區(qū)的核苷酸序列不同于它的DNA模板相應(yīng)序列的過程。RNA編輯與真核生物mRNA前體的修飾（如戴帽、加尾和剪接等）不同，后者不改變DNA的編碼序列。RNA的編輯屬遺傳信息加工的一類，編輯的形成包括：①尿嘧啶核苷酸的加入或刪除；②C→U，A→G或G→A的RNA堿基轉(zhuǎn)換；③C→G，G→C或U→A的堿基顛換。編輯從mRNA的3′→5′方向進(jìn)行。編輯過程首先發(fā)生在mRNA的3′端，除了mRNA，tRNA、rRNA也都發(fā)現(xiàn)有RNA編輯的加工方式存在。RNA編輯的生物學(xué)意義主要表現(xiàn)在：①通過編輯的mRNA具有翻譯活性；②使該mRNA能被通讀；③在一些轉(zhuǎn)錄物5′末端可創(chuàng)造生成起始密碼子AUG，以調(diào)節(jié)翻譯活性；④RNA編輯可能與生物進(jìn)化有關(guān)；⑤RNA編輯不偏離中心法則，因?yàn)樘峁┚庉嫷男畔⒃慈匀粊碓从贒NA貯藏的遺傳信息。3.翻譯水平的調(diào)控（1）翻譯起始的調(diào)控真核細(xì)胞的翻譯過程受核糖體數(shù)量、起始因子、延長(zhǎng)因子和釋放因子等蛋白質(zhì)以及tRNA類型和數(shù)量的影響。（2）MicroRNA的調(diào)控作用microRNA（微小RNA或miRNA）是近年來發(fā)現(xiàn)的與基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)的一類非編碼小單鏈RNA（ssRNA)，長(zhǎng)度約18-25個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成，通過與靶mRNA堿基對(duì)特異結(jié)合，引起靶mRNA降解或翻譯抑制，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)。4.翻譯后水平的調(diào)控（1）常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾蛋白質(zhì)有許多的加工方式，如磷酸化、糖基化、乙?；⒎核鼗?、法尼基化(famesylated)和二硫鍵等，不僅形式多樣，而且種類繁多，它們均與蛋白質(zhì)的功能密切相關(guān)；（2）翻譯后修飾的協(xié)同作用從蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中可以發(fā)現(xiàn)翻譯后修飾的協(xié)同作用：當(dāng)某一功能群中與另一功能群具有互作聯(lián)系的蛋白質(zhì)成員發(fā)生突變時(shí)，它們可以通過蛋白質(zhì)的協(xié)同作用將這種效應(yīng)擴(kuò)展到與之相連的許多路線。5.表觀(遺傳學(xué))調(diào)控指通過不涉及DNA序列的DNA修飾或蛋白質(zhì)修飾以及染色質(zhì)構(gòu)型等的變化實(shí)現(xiàn)基因的表達(dá)調(diào)控。它是真核基因組一種獨(dú)特的調(diào)控方式。即基因型未發(fā)生變化而表型卻發(fā)生了改變，且這種改變?cè)诎l(fā)育和細(xì)胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞。第四節(jié)遺傳病概述什么是遺傳?。恳话愣?，遺傳因素參與引起的疾病稱為遺傳病（geneticdisease）以遺傳病作為研究對(duì)象的學(xué)科稱為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）第四節(jié)遺傳病概述什么是遺傳?。恳话愣?，遺傳因素參與引起的疾病稱為遺傳病（geneticdisease）以遺傳病作為研究對(duì)象的學(xué)科稱為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）一、遺傳病的特點(diǎn)

（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布患者在親祖代和子孫中是以一定數(shù)量比例出現(xiàn)的，即患者與正常成員間有一定的數(shù)量關(guān)系，通過特定的數(shù)量關(guān)系，可以了解疾病的遺傳特點(diǎn)和發(fā)病規(guī)律，并預(yù)期再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等。（三）遺傳病的先天性白化?。ㄋ模┻z傳病的家族性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅰ型假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良（五）遺傳病的傳染性人類朊蛋白疾病（humanpriondiseases）遺傳性、傳染性疾病如瘋牛病、克－雅綜合征等目前認(rèn)為朊蛋白（prionprotein，PrP）基因突變會(huì)導(dǎo)致PrP的錯(cuò)誤折疊或通過使其他蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊進(jìn)而引起腦組織的海綿狀病變，最終導(dǎo)致腦功能紊亂，稱為蛋白折疊病；而錯(cuò)誤折疊的PrP可以通過某些傳播方式使正常人細(xì)胞中的正常蛋白質(zhì)也發(fā)生錯(cuò)誤折疊并致病。二、人類遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w病（四）體細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病（一）單基因病單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。又包括AD、AR、XD、XR單基因病不多見，但由于其遺傳性，危害很大表一些常染色體顯性遺傳病舉例疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia14389019p13.2遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張hemorrhagictelangiectasia1873009q34.1遺傳性球形紅細(xì)胞癥elliptocytosis1305001p36.2-p34急性間歇性卟淋癥porphyria,acuteintermittent17600011q23.3遲發(fā)性成骨發(fā)育不全癥osteogenesis

imperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊腎病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12

-珠蛋白生成障礙性貧血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）癥A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特發(fā)性肥大性主動(dòng)脈瓣下狹窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遺傳性巨血小板病，腎炎和耳聾Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan綜合征Noonansyndrome116395012q24.1神經(jīng)纖維瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2結(jié)節(jié)性腦硬化tuberoussclerosis19110016p13.3，9q34多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥adenomatous

polyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers綜合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良dystrophia

myotonica116090019q13.2-q13.3（二）多基因病多基因病是有一定家族史、但沒有單基因性狀遺傳中所見到的系譜特征的一類疾病，如先天性畸形及若干人類常見?。ǜ哐獕骸?dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。每年9月12日是我國(guó)“預(yù)防出生缺陷日”！我國(guó)出生缺陷為6%。（三）染色體病染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。從本質(zhì)上說，這類疾病涉及一個(gè)或多個(gè)基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對(duì)個(gè)體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見的染色體異常為Down綜合征。（四）體細(xì)胞遺傳病這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，并不包括這一類疾病。單基因病、多基因病和染色體病的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，并能傳遞給下一代。體細(xì)胞遺傳?。╯omaticcellgeneticdisorder）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。（五）線粒體遺傳病線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外惟一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遺傳性視神經(jīng)病等。一些mtDNA突變相關(guān)的疾病突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聾nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON三、在線《人類孟德爾遺傳》OnlineMendelianInheritanceinMan(OMIM)“在線人類孟德爾遺傳”（OMIM）對(duì)所有已知的遺傳病都有收錄，并提供免費(fèi)的瀏覽和下載。OMIM的網(wǎng)址：http:///omimOMIM號(hào)四、疾病的發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系（一）完全由遺傳因素決定發(fā)病并指Down綜合征假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良（二）基本上由遺傳決定，但需要環(huán)境中一定誘因的作用。蠶豆病（三）?遺傳因素和環(huán)境因素對(duì)發(fā)病都有作用，在不同的疾病中，其遺傳率各不相同。連體嬰兒脊柱裂（四）發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，與遺傳基本上無關(guān)。燒傷燙傷交通事故等意外五、遺傳病在實(shí)踐中的一些問題（一）如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理（一）如何確定患者所患疾病是否有遺傳性遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在主訴自己的病癥時(shí)，只能說明其某些感覺上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什么基因有什么異常。因此，要正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病，并不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)、全面的遺傳學(xué)知識(shí)，還需要足夠的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)（包括分子診斷）來輔助診斷。近年來，計(jì)算機(jī)軟件被開發(fā)用于遺傳病的診斷，為確定患者所患疾病是否具有遺傳性提供了有力的手段，從而使遺傳病患者及親屬能得到有效的醫(yī)學(xué)處理。（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（recurrencerisk）是遺傳病在實(shí)踐中常遇到的問題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)