純化水系統(tǒng)檢查指南

純化水系統(tǒng)檢查指南提示：該文獻(xiàn)參考研究者及其它FDA人員的資料，它不屬于FDA且未授予個人任何專利。該指南主要從微生物的影響來評價用于藥品和藥物生產(chǎn)的高純化水系統(tǒng)，并評論了不同型號系統(tǒng)的設(shè)計及這些產(chǎn)品的一些問題，和其它指南相同，該指南只對高純化水系統(tǒng)的評估起指導(dǎo)作用但并不包括全部指標(biāo)。另外可參考藥物質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的微生物檢查指南（May，1993）。1．系統(tǒng)設(shè)計在設(shè)計一個系統(tǒng)時最初首先要考慮的是生產(chǎn)的產(chǎn)品類型。對注射用藥物來說，由于涉及到熱源質(zhì)，所以得用注射用水。產(chǎn)品制劑、最后的組分洗滌及生產(chǎn)中所用儀器的洗滌都要用到注射用水。USP中規(guī)定的生產(chǎn)注射用水方法只有蒸餾法和反滲透（逆向滲透）法。但是，在大量制藥工業(yè)，生物技術(shù)工業(yè)及一些國外公司中，都用超濾法將用于注射給藥的藥物中的內(nèi)毒素減到最少。在一些眼藥產(chǎn)品（如眼藥水）及一些吸入產(chǎn)品（如吸入用的消毒水）中，由于有熱原質(zhì)規(guī)格，所以在其制劑中要用注射用水。但是，大部分吸入及眼科產(chǎn)品的制劑都使用純化水，純化水還用于局部用藥、化妝品及口服產(chǎn)品。設(shè)計一個系統(tǒng)其次要考慮的是系統(tǒng)溫度。溫度在65-80OC的系統(tǒng)被認(rèn)為可自我消毒。雖然對一個公司來說其它系統(tǒng)更便宜一些，但維護(hù)費(fèi)，試驗(yàn)和潛在問題會比省下來的能量價值更高。系統(tǒng)是循環(huán)還是單向也是設(shè)計系統(tǒng)時所要考慮的重點(diǎn)之一。顯然，讓水持續(xù)流動是污染很少的方法，一個單向水系統(tǒng)基本上是“死角”（"dead-leg"）。最后的也是最需要考慮的一點(diǎn)是風(fēng)險評估或所期望的質(zhì)量水平。應(yīng)該認(rèn)識到不同產(chǎn)品需要不同質(zhì)量的水。注射用藥需要無內(nèi)毒素的高純水，局部用藥和口服用藥所需水沒有內(nèi)毒素的要求，純度要求稍低。即使局部用藥和口服用藥也由于各種因素影響要用不同質(zhì)量的水。比如，在抗酸劑中防腐劑起一定作用，所以得更嚴(yán)格規(guī)定其微生物指標(biāo)。質(zhì)量控制部門應(yīng)該用系統(tǒng)中的水評估每步的產(chǎn)品生產(chǎn)并根據(jù)對微生物最敏感的產(chǎn)品確定微生物限值。對于敏感的藥品，在系統(tǒng)中水作用限制嚴(yán)的情況下，廠商可在生產(chǎn)過程中加一步除微生物操作。2．系統(tǒng)確認(rèn)高純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證基本上參考《注射用藥協(xié)會技術(shù)報告》第四章“注射用純化水系統(tǒng)驗(yàn)證的設(shè)計觀念”。緒論提供指導(dǎo)并陳述：“驗(yàn)證經(jīng)常會使一種方法的使用陷入挑戰(zhàn)。在這里，不需要把微生物介入整個體系,因此，重點(diǎn)放在特殊檢查點(diǎn)微生物質(zhì)量和檢測設(shè)備裝置的定期測試上，在測試過程中，確保總的系統(tǒng)運(yùn)作正常并持續(xù)完成預(yù)定任務(wù)?！痹谝黄?yàn)證報告的評論中或在一個高純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證中，應(yīng)該考慮幾方面影響。文件應(yīng)包括對系統(tǒng)的描述及一張照片。畫面應(yīng)顯示出系統(tǒng)中水從進(jìn)入到使用處的所有裝置，也應(yīng)標(biāo)明所有的取樣點(diǎn)及其名稱。如果一個系統(tǒng)沒有圖片，通常會被認(rèn)為不具備該條件，會認(rèn)為如果圖片都沒有，那么怎么進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證呢？質(zhì)量控制管理者及或微生物家怎么知道哪里可以取樣呢？所觀察的那些沒有圖片的設(shè)施中存在嚴(yán)重問題。每年的圖片應(yīng)該和實(shí)際系統(tǒng)相匹配，以確保其精確性、察覺未報告的變化并確定系統(tǒng)的報告變化。確定所有的裝置和管道都正確安裝并按指定要求工作后，水系統(tǒng)驗(yàn)證的第一階段就可以開始了。在此期間可逐步顯示其運(yùn)作參數(shù)、清潔處理程序和頻率。在凈化過程中每步凈化后都要取樣并在每個使用點(diǎn)取樣，取2-4周。取樣點(diǎn)的取樣程序應(yīng)該反映出水是怎么抽取出來的，比如，如果軟管通常和樣品相聯(lián)系，樣品應(yīng)該從軟管末端抽取。如果標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）要求從那取樣點(diǎn)用水之前要先沖洗線，則樣品應(yīng)在沖洗后取。在2-4周的末期公司應(yīng)該已經(jīng)形成其水系統(tǒng)操作的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。系統(tǒng)驗(yàn)證的第二階段是證明當(dāng)按SOPs.操作時系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出所需質(zhì)量的水。取樣和取樣周期與第一階段的一樣。該階段末期的數(shù)據(jù)應(yīng)該證明系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出所需質(zhì)量的水。第三階段的驗(yàn)證是設(shè)計證明當(dāng)按SOPs.操作時系統(tǒng)在很長時期內(nèi)能持續(xù)生產(chǎn)出所需質(zhì)量的水。所給水質(zhì)量的任何變化都會影響操作且在最后驗(yàn)證階段的水質(zhì)將被挑出。取樣按照常規(guī)程序和頻率進(jìn)行。注射系統(tǒng)所用水應(yīng)每天從每個最小使用點(diǎn)取樣，并每周測試所有使用點(diǎn)。當(dāng)公司有一整年有價值的數(shù)據(jù)時，水系統(tǒng)的驗(yàn)證就完成了。雖然以上的驗(yàn)證方法不是水系統(tǒng)驗(yàn)證的唯一方法，但它包含了一個水系統(tǒng)驗(yàn)證所需的要素。首先，必須有支持SOPs?的數(shù)據(jù)；其次，必須有證明SOPs?是合理的且系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出符合要求的水的數(shù)據(jù)。最后，必須有數(shù)據(jù)證明給水時的季節(jié)變化不會影響系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)和水質(zhì)。驗(yàn)證的最后部分是數(shù)據(jù)的編輯和報告的最后結(jié)論。最后的驗(yàn)證報告必須由能對水系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)和質(zhì)量擔(dān)保的人簽名。發(fā)生的典型問題是在排水后未經(jīng)消毒的空氣殘留在系統(tǒng)管道中使得排污程序操作失敗。在一個系統(tǒng)中（如Figure1所示），當(dāng)沖洗密封圈或者軟管連接，并在操作最后把水排盡時，會出現(xiàn)一個常見問題。在排水后，閥（系統(tǒng)的第二個開關(guān)）是關(guān)著的。如果啟動或者第二天循環(huán)系統(tǒng)中的第一個操作閥門開著，那么排水后殘存在管道中的未經(jīng)消毒的空氣會污染系統(tǒng)。解決該問題的方法是規(guī)定操作程序，規(guī)定使用時開第一閥沖洗管道之前先打開第二閥。高純化水系統(tǒng)驗(yàn)證所需考慮的另外一個主要問題是驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過一段時期貫穿系統(tǒng)的一致結(jié)果組成基本要素。3．微生物限度注射系統(tǒng)用水對于注射用水來說，微生物指標(biāo)要求本質(zhì)上無菌。由于經(jīng)常在非無菌區(qū)進(jìn)行取樣操作，偶爾會產(chǎn)生一些誤差。中介政策是可接受作用限度為每100ml少于10CFU（菌落形成單位）。應(yīng)沒有水的限度超過限度，所有的限度是作用限度。當(dāng)超過作用限度時，公司必須調(diào)查問題原因并改正問題，評估該微生物污染對用該水生產(chǎn)的產(chǎn)品的影響并證明他們的研究結(jié)果。關(guān)于樣品大小，100-300ml是注射用水取樣首選的。樣品體積不可少于100ml。WFI最關(guān)注的是內(nèi)毒素，因?yàn)閃FI可以通過LAL內(nèi)毒素測試，但是仍不能通過以上的微生物作用限度，對WFI系統(tǒng)來說監(jiān)控內(nèi)毒素和微生物很重要。純化水系統(tǒng)對純化水系統(tǒng)來說，微生物規(guī)定不是很清晰。參照聯(lián)邦環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)對飲用水的規(guī)定制定的USPXXII規(guī)范被認(rèn)為是最低限度。一些人嘗試為純化水建立有意義的微生物規(guī)范。CFTA提議每毫升不超過500有機(jī)物。USPXXII有一個每毫升不超過100有機(jī)物的指導(dǎo)方針。雖然有關(guān)于微生物的討論，但除了EPA標(biāo)準(zhǔn)外并未建立任何規(guī)范。中介方針是任何純化水系統(tǒng)的作用限度超過100CPU/ml即為不合格。建立任何作用限度或水平的目的是確保水系統(tǒng)的控制。建立任何作用限度都要依靠所有純化水系統(tǒng)，并進(jìn)一步處理最后的產(chǎn)品和它的使用。例如，經(jīng)冷凍處理用來生產(chǎn)藥品的純化水應(yīng)該是無有害有機(jī)體的。有害有機(jī)體定義為在指導(dǎo)下用藥時會導(dǎo)致感染的任何有機(jī)體或在藥品生產(chǎn)過程中能繁殖的的任何有機(jī)體。如藥物質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的微生物檢查指導(dǎo)所指出的那樣，特殊的污染物通常比數(shù)量多少更重要。水系統(tǒng)中存在的有機(jī)體可能漂浮在水面上或者吸附在管道壁或罐壁上。吸附在壁上的就是我們所知道的生物被膜，可持續(xù)脫落有機(jī)體。從而，在一個系統(tǒng)中污染分布就不均勻，一次取樣不能真實(shí)反映系統(tǒng)的污染類型和水平。在一個樣品中10CFU/ml的量和在后來樣品中100或1000CFU/ml的量將是不切實(shí)際的。因而，在設(shè)立生產(chǎn)不消毒產(chǎn)品時所用的高純化水系統(tǒng)所允許的污染標(biāo)準(zhǔn)時，需要知道產(chǎn)品的使用，處方（防腐系統(tǒng)）和生產(chǎn)過程。比如，抗酸劑沒有一個有效的防腐系統(tǒng)，要求作用限度最大為100CFU/mL。USP在他們的不消毒產(chǎn)品的微生物特征專論中給出一些指導(dǎo)，它指出“在不消毒藥品中微生物的重要性評估要聯(lián)系產(chǎn)品的使用，產(chǎn)品的性質(zhì)和對使用者的內(nèi)在危害?！痹谝恍┨厥鈱Ｕ撝刑岢龅膯栴}不僅僅是指有機(jī)體，還指出每家廠商應(yīng)該評估他們的產(chǎn)品，制造方式，并在用該水生產(chǎn)的風(fēng)險最大的產(chǎn)品基礎(chǔ)上，給水系統(tǒng)建立可行的不超過最大作用限度的污染作用限度。4.注射系統(tǒng)用水在注射系統(tǒng)用水的評價和評估中，有幾項(xiàng)涉及大多數(shù)蒸餾設(shè)備廠商所推薦的水預(yù)處理方式并明確規(guī)定所需的單位。原水在系統(tǒng)中，由于季節(jié)變化和其它制藥設(shè)備控制等客觀因素的影響，水質(zhì)會產(chǎn)生變化。比如：在春季（至少在N.E.時），大家知道有害有機(jī)體繁殖很快。同時，新的建筑或燒火會導(dǎo)致水資源的損耗，從而導(dǎo)致污染嚴(yán)重的水以不同形式流入。一個好的水系統(tǒng)應(yīng)能在極端情況下保持正常運(yùn)轉(zhuǎn)，顯然，唯一的辦法是定期監(jiān)測原水質(zhì)量。如果水取自市立水系統(tǒng)，那么市政當(dāng)局的報告可以在內(nèi)部測試場所使用。5．蒸餾器Figures3-5是WFI系統(tǒng)的一個典型基本圖表。大多數(shù)新系統(tǒng)使用多效蒸餾。在一些設(shè)施中，有內(nèi)毒素污染的根據(jù)。在一個系統(tǒng)中出現(xiàn)由于給水閥故障和在蒸餾器控制不當(dāng)導(dǎo)致蒸餾水中攜帶有原水的小液滴。Figure3Figure4Figure5.在另一系統(tǒng)中有內(nèi)毒素問題，據(jù)說啟動時冷凝器中有將近50升WFI。由于水在冷凝器中可能會放好幾天（例如，整個周末），這被認(rèn)為是使內(nèi)毒素水平超標(biāo)的原因。更普遍的是不能充分處理原水以降低內(nèi)毒素水平。許多蒸餾器制造者將只保證降低2.5至3log的內(nèi)毒素。因此，在系統(tǒng)中給水量有時會高達(dá)250EU/ml（EU是能量單位），蒸餾物（WFI）中內(nèi)毒素水平偶爾會不合格也不足為奇。比如，最近的幾種新蒸餾器，包括兩種多重功效的，都不時被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)出的WFI水平大于25EU/ml。蒸餾的預(yù)處理系統(tǒng)只包括去離子系統(tǒng)，沒有UF,RO或蒸餾。一個公司除非有一個令人滿意的預(yù)處理系統(tǒng)，否則他們很難證明系統(tǒng)是有效的。以上用蒸餾器來生產(chǎn)WFI所存在問題的例子，指出了設(shè)備的維護(hù)問題或系統(tǒng)的不正確操作問題，標(biāo)志著系統(tǒng)沒有經(jīng)過合理驗(yàn)證或者最初的驗(yàn)證不再有效。如果你發(fā)現(xiàn)此類問題，應(yīng)該仔細(xì)查看系統(tǒng)設(shè)計，看系統(tǒng)是否有任何變化，看驗(yàn)證報告和程序測試數(shù)據(jù)以確定系統(tǒng)是否在控制狀態(tài)下運(yùn)行。典型的一個例子，電導(dǎo)儀用來監(jiān)控化學(xué)制品質(zhì)量，但對于微生物質(zhì)量控制卻沒有什么意義。Figures3-5也展示了每個裝置間的小龍頭或小取樣口，比如蒸餾后的和裝箱前的。這些是系統(tǒng)中隔離主要裝置的設(shè)備。儀器條件和可能會發(fā)生的任何問題的調(diào)查是必需的。6．熱交換器蒸餾器的一個主要組成部分是熱交換器。由于蒸餾水和去離子水的離子性質(zhì)相似，所以可用電導(dǎo)儀來監(jiān)控微生物質(zhì)量。為了阻止熱交換器滲漏時會污染原水和蒸餾水，應(yīng)使用正電壓，比如在蒸發(fā)濃縮或雙向管設(shè)計中。主題為“避免污染的散熱器”的一個FDA檢查技術(shù)指南，討論了熱交換器的設(shè)計和潛在問題。指南指出有兩種方法可以防止?jié)B漏污染。一種是不斷測量微壓以確保在干凈液體流動的那邊電壓較高。另一種方法是利用熱交換器中的雙向管類型。在一些系統(tǒng)中，熱交換器用來在使用點(diǎn)冷卻水。對大部分零件來說，不用時冷卻水不流經(jīng)這些零件。在少數(shù)情況下，排水后管道中形成小孔（在冷卻水那邊），并不再使用。這就決定了有少量濕氣殘留在管道中，當(dāng)和空氣結(jié)合后會腐蝕在冷卻水那邊的不銹鋼管。因此，建議在不用熱交換器時，不要排干冷卻水。7．貯罐在熱系統(tǒng)中，通?？拷o帶蓋的貯罐加熱或在線路中在一個隔熱貯罐前放一個熱交換器來維持溫度。貯罐中最有爭論的一個組分是排氣過濾器，都認(rèn)為應(yīng)該對該過濾器安排完整的測試以確保其完整無損。典型的，現(xiàn)在的過濾器都加了護(hù)封以防止冷凝水阻塞過濾器過濾水。如果過濾器被阻塞，可能會導(dǎo)致過濾器破裂或貯罐崩潰。有好幾種方法可以完整測試過濾器。因此，過濾器在貯罐中的位置應(yīng)該容易接近。正因?yàn)閃FI系統(tǒng)相對較新并采用蒸餾法，它并不是完全沒問題的。在一種注射用藥物生產(chǎn)的檢查中，觀測了1984年制造的一個系統(tǒng)，如Figure6所示。雖然在最初評估時顯得有點(diǎn)復(fù)雜，后來發(fā)現(xiàn)其實(shí)相對比較容易。Figure7是一示意性系統(tǒng)。廠商的檢查結(jié)果報告包括，“注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行程序不能定期的完成沖洗和排水。系統(tǒng)也是敞開在空氣和室內(nèi)環(huán)境中的。組合設(shè)備包括未密封的，敞開的帶蓋貯罐。注射用水貯罐也是非密封的并從不進(jìn)行內(nèi)毒素的取樣?！庇捎谶@些原因和其它評論，公司取消了幾個產(chǎn)品并停產(chǎn)了。8．泵泵燒壞和零件磨損。如果泵是靜止的并且不連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn),則它們的蓄水庫可以是儲水的靜態(tài)區(qū)域。比如，在一個檢查中提到，一個公司必須從泵體的最低處安裝一條排水溝。在他們的系統(tǒng)中不時發(fā)現(xiàn)有假單胞菌sp.污染，部分原因是由于泵不總是運(yùn)行。9．管道系統(tǒng)WFI系統(tǒng)中的管道系統(tǒng)通常由內(nèi)壁高度拋光的優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼組成。在一些案例中，廠商已經(jīng)開始使用PVDF（聚偏氟乙烯）管道。據(jù)說該管道可以承受無生命可存在的熱度。PVDF（聚偏氟乙烯）管道的一個主要問題是它需要相當(dāng)大的支撐。當(dāng)對其加熱時，容易下垂并可能壓迫焊接連接處從而導(dǎo)致滲漏。此外，至少最初時，氟化物水平高。該管道對低水平金屬污染可促進(jìn)藥品降解的產(chǎn)品傳輸系統(tǒng)有益，如生物技術(shù)工業(yè)。管道的一個普遍問題是有“死角”LVP規(guī)則給“死角”下的定義是不使用部分的長度比在現(xiàn)在使用的管道的不使用部分的直徑長六倍。需要指出的是這是對75-80oC循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)展。對于較冷系統(tǒng)（65-75oC）,任何小滴或任何長度管道的不使用部分都可能形成生物被膜，如果可能應(yīng)該除去生物被膜或有特殊消毒程序。在制藥水系統(tǒng)中不應(yīng)該有線狀裝配。所有的管道連接必須使用衛(wèi)生裝置或焊接得粗一點(diǎn)。當(dāng)管道遇到真空管，貯罐和其它需遠(yuǎn)離的要維護(hù)或交換的設(shè)備時應(yīng)使用清潔裝配。因此，在檢查時應(yīng)該回顧和評估該公司的清潔程序和實(shí)際的管道系統(tǒng)。10．反滲透另外一個合意的生產(chǎn)注射用水方法是反滲透（RO）o但是，由于這些系統(tǒng)是冷的，且因?yàn)镽O過濾不完全，所以微生物污染很平常。Figure8展示的是幾年前使用的一個系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中有并聯(lián)的五個反滲透單元。由于RO過濾器過濾不完全，過濾器廠商建議系列中至少有兩個。這制圖也列舉了系統(tǒng)中處于RO單元下游的紫外（UV）光。該光是控制微生物污染所必需的。系統(tǒng)中也有球閥。這些閥認(rèn)為是不干凈的，因?yàn)楫?dāng)閥關(guān)閉時它中間會有水。這是一個積水池，是微生物能生長的地方且會為生物被膜提供起點(diǎn)。意識到微生物問題，作為RO系統(tǒng)的另一項(xiàng)附加意見，一些廠商應(yīng)立刻在RO過濾器后安裝熱交換器，把水加熱到75-80。將微生物污染降到最低。隨著生物技術(shù)產(chǎn)品的發(fā)展，許多小公司用RO和UF系統(tǒng)制造高純水。例如，F(xiàn)igure9列舉的是一個由單向流動的RO單元組成的墻式安裝系統(tǒng)。如圖所示，這些系統(tǒng)大多數(shù)使用PVC或某種類型的塑料管。因?yàn)檫@些系統(tǒng)都是冷的，所以系統(tǒng)中的許多連接處都會受污染。PVC管存在的另一個潛在問題是它是可拔出的。從一個系統(tǒng)中看WFI以確保它符合USP要求，不能確保系統(tǒng)中沒有可被拔出裝置的是不合格的。系統(tǒng)也包括使用的0.2w微米過濾器，它能降低系統(tǒng)中的微生物污染水平。雖然知道在這樣一個系統(tǒng)中內(nèi)毒素是最重要的，過濾器可以減少微生物污染，但是不能減少內(nèi)毒素污染。如果在系統(tǒng)中使用過濾器，那么過濾器應(yīng)該有一定用途，如，除去微?；驕p少微生物，一個標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）,基于系統(tǒng)驗(yàn)證期間得到的數(shù)據(jù)，規(guī)定了過濾器變換頻率。如先前討論的那樣，由于水體積的真實(shí)測試（lmlforendotoxinsvs.100mlforWFI）,微生物測試給一個系統(tǒng)的污染水平提供了良好的指引。因此，只有樣品是在最后的0.2微米過濾器之前取的，微生物測試才有意義。對該設(shè)備重新進(jìn)行考察，據(jù)記錄，他們用一個不銹鋼管聯(lián)合一系列的四個RO單元組成的循環(huán)系統(tǒng)修正了水系統(tǒng)的不足。由于該廠商不需要大量水（系統(tǒng)總?cè)萘看蠹s是30加侖），他們嘗試讓系統(tǒng)用大約一天。Figure9顯示，在零時刻（at9AMon3/10）沒有檢測到微生物和內(nèi)毒素。一天后，發(fā)現(xiàn)靜止的非循環(huán)系統(tǒng)已經(jīng)被污染了。四次連續(xù)的每小時的取樣也表明從一個系統(tǒng)中取來的樣品間有差異。在12PM時取完最后一個樣品后，用0.5%的過氧化氫溶液重新消毒，再循環(huán)，再取樣。系統(tǒng)重新運(yùn)行后每天的樣品中沒發(fā)現(xiàn)有微生物污染。這是行銷處建議非循環(huán)水系統(tǒng)每天要排空，不讓水呆在系統(tǒng)中的原因。11．純化水系統(tǒng)許多WFI系統(tǒng)設(shè)備的檢查也適用于純化水系統(tǒng)。用來控制微生物污染的一類系統(tǒng)使用臭氧。Figure10是代表性系統(tǒng)的圖解。雖然據(jù)說該系統(tǒng)相對較便宜，但卻有些問題。要達(dá)到最佳效果，需要溶解殘余在系統(tǒng)中的臭氧。這表示制藥時要同時注意員工的安全問題和使用問題。公布VicksGreensboro，NC設(shè)備數(shù)據(jù)表明，在臭氧產(chǎn)生器被關(guān)后二到三天他們的系統(tǒng)就又重新被污染了。在另一廠商的一次檢查中提到，一個公司遇到了受假單胞菌sp.污染的問題。由于員工安全的潛在問題，臭氧在放入它們的再循環(huán)系統(tǒng)之前需從水中除去。據(jù)報道，溶解在水中的臭氧量為0.45mg/liter時將會在系統(tǒng)中最多保留5-6小時。由于員工安全的潛在問題，臭氧在放入它們的再循環(huán)系統(tǒng)之前從水中除去。據(jù)報道，臭氧在水中的溶解度為0.45mg/liter，可在系統(tǒng)中最多滯留5-6小時。另一個廠家，作為每天的消毒處理，拿出臭氧化水系統(tǒng)里面所有的水，并放在過濾器中用已消過毒的70%的異丙基乙醇消毒。該廠家的微生物結(jié)果報告極好。但是，只是在在消毒后立刻取樣，而不是在操作結(jié)束時取樣。因此，結(jié)果不是很有意義。Figure11andFigure12列舉的是另一種有些問題的純化水系統(tǒng)。不像所討論的大多數(shù)其它系統(tǒng)那樣，這是單向非循環(huán)系統(tǒng)。里面有一個熱交換器用來給水每周加熱一次以給系統(tǒng)消毒。實(shí)際上，整個系統(tǒng)是一個“死角”。Figure11也顯示了一個0.2微米的漏斗，用來作每天基本的水消毒和純化。此外，過濾器群為微生物污染提供了一個很好的環(huán)境，一個典型問題是水擊作用會使過濾器往上飄"ballooning"。如果過濾器下面的閥關(guān)得太快，則水壓會逆轉(zhuǎn)并導(dǎo)致上飄"ballooning"。當(dāng)污染物逆流通過過濾器表面時管振動是一個典型可見的高回壓標(biāo)志。系統(tǒng)還包括幾個在使用點(diǎn)的垂直點(diǎn)。在消毒時,打開最后的閥很重要，那樣可以使管道中所有的肘和彎曲都充滿水，可使其完全暴露在消毒劑中。需要指出的是就因?yàn)槭且粋€單向系統(tǒng)，所以這是不充分的。在驗(yàn)證數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，有良好的標(biāo)準(zhǔn)操作程序和熱沖洗程序，該系統(tǒng)才可接受。發(fā)現(xiàn)一個非常長的（大于200碼），帶有50多個出口的系統(tǒng)可適用。該系統(tǒng)每天需要用80oC的水沖洗所有出口。最后要討論的系統(tǒng)是一個引起反對的系統(tǒng)。系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的假單胞菌污染物（在FDA測試后）同時也出現(xiàn)在一個類固醇產(chǎn)品中（在FDA測試后）。產(chǎn)品被回收并發(fā)布了一個結(jié)果警告書。該系統(tǒng)（Figure13）也是一個單向系統(tǒng)，它使用UV線控制微生物污染。UV線只有在需要水時打開。因而，有段時期允許水留在系統(tǒng)中。該系統(tǒng)也包括一條非常難消毒的易變形的軟管。必須適當(dāng)持續(xù)照射UV線。球形物周圍的玻璃套管必須保持干凈，否則他們的效力會降低。在多球形物裝置中必須有系統(tǒng)測定每個球形物可用。需知道的是UV線最多只能殺死90%的進(jìn)入系統(tǒng)中的微生物。13．水處理現(xiàn)在，USP中pg.4的常規(guī)注意章節(jié)允許用飲用水生產(chǎn)藥物。它注明任何劑型都必須用純化水，注射用水或一種消毒水制造。在這兩種陳述中存在一些矛盾，因?yàn)榧兓脕碇扑幤?，而飲用水可用來給藥物作最后的凈化。FDA的大量化學(xué)制藥檢查指南，給水質(zhì)對藥物制造的利害關(guān)系作了說明，尤其是那些在注射用藥制造中使用的藥物。由于純化時使