(完整版)肝癌免疫治療黃岡

晚期肝癌免疫治療彭晉武漢大學(xué)中南醫(yī)院腹部腫瘤放化療科湖北省腫瘤醫(yī)學(xué)臨床研究中心湖北省腫瘤放射治療質(zhì)控中心晚期肝癌系統(tǒng)治療的歷程2007年,索拉非尼開啟肝細(xì)胞癌(HCC)靶向治療時代,2010年,EACH研究表明OXA系統(tǒng)化療有效,在中國獲得批準(zhǔn)HCC新適應(yīng)證2018年,納武利尤單抗獲得美國FDA批準(zhǔn)二線治療HCC,開啟免疫治療的新時代卡瑞利珠單抗(艾瑞卡?)是在中國第一個已經(jīng)申報(bào)晚期肝癌適應(yīng)癥的PD-1單抗阿帕替尼(艾坦?)已經(jīng)完成二線治療HCC的III期臨床研究22007.11一線二線2010.062017.042017.062017.092018.112019.01帕博利珠單抗卡博替尼納武利尤單抗侖伐替尼瑞戈非尼FOLFOX4索拉非尼2019.05雷莫蘆單抗免疫治療開啟晚期肝癌藥物治療新紀(jì)元索拉非尼1

Oriental3.3%TTP2.8索拉非尼2

SHARP2.0%TTP5.5侖伐替尼3

REFLECT24.1%PFS7.4阿帕替尼5

II期臨床10.0%TTP3.3藥物肝癌研究ORRmPFS/mTTP(月)mOS(月)侖伐替尼+帕博利珠單抗9

Ib期36.7%PFS9.7預(yù)估阿帕替尼+卡瑞利珠單抗11

I期臨床50.0%PFS7.2貝伐珠單抗+阿特珠單抗10

Ib期32.0%PFS14.9瑞戈非尼4

RESOURCE10.6%PFS3.1帕博利珠單抗6

KEYNOTE-224

17.0%PFS4.9卡瑞利珠單抗8

II期臨床13.8%NR納武利尤單抗7

CheckMate04014.3%NA1.ChengAL,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34;2.LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008Jul24;359(4):378-90;3.KudoM,etal.Lancet.2018Mar24;391(10126):1163-1173;4.BruixJ,etal.Lancet.2017Jan7;389(10064):56-66;5./ct2/show/results/NCT01192971?term=NCT01192971&rank=1;6.ZhuAX,etal.LancetOncol.2018Jul;19(7):940-952;7.ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOAnnualMeeting,abstract4013;8.2018ESMOOralPresentation:LBA#792;9.IkedaM,etal.2019AACR,CT061/18;10.LinYY,etal.SeminLiverDis.2018Nov;38(4)379-388;11.XuJ,etal.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.

10%15%50%10個月15個月長達(dá)？

目錄晚期HCC免疫治療研究進(jìn)展免疫單藥治療:二線治療，一線治療免疫聯(lián)合治療CheckMate-040研究：

Nivolumab用于進(jìn)展期肝癌的I/II期多隊(duì)列研究所有患者(N=262)未接受索拉非尼治療N=80接受過索拉非尼治療N=182劑量遞增劑量擴(kuò)展劑量遞增劑量擴(kuò)展Nivolumabn=370.1-10mg/kgNivolumabn=1453mg/kg主要終點(diǎn)：安全性和耐受性(ESC)ORR(EXP)a次要終點(diǎn)：ORR(ESC)a疾病控制率起效時間緩解持續(xù)時間總生存期其它生物標(biāo)志物評估3mg/kgn=69Nivolumab0.1-10mg/kgn=11Nivolumab各組均包括HCV感染、HBV感染及無HBV和HCV感染患者*中位隨訪時間：劑量遞增期，未接受索拉非尼治療患者(16.4個月)，既往接受索拉非尼治療患者(14.3個月)、擴(kuò)展期(EXP)(14.9個月)ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOAnnualMeeting,abstract4013患者，n(%)未接受索拉非尼治療ESC+EXPN=80既往接受索拉非尼治療ESCN=37既往接受索拉非尼治療EXPN=145BICRINVBICRINVBICRINV客觀緩解率(RECISTv1.1)

完全緩解

部分緩解

疾病穩(wěn)定a

疾病進(jìn)展

未評估16(20)1(1)15(19)27(34)32(40)5(6)18(23)1(1)17(21)32(40)26(33)4(5)7(19)1(3)6(16)13(35)13(35)4(11)6(16)3(8)3(8)15(41)12(32)4(11)21(14)2(1)19(13)60(41)56(39)8(6)28(19)4(3)24(17)65(45)47(32)5(3)客觀緩解(mRECIST)19(24)NA8(22)NA27(19)NABICR：獨(dú)立評審委員會；INV：研究者評估有效率ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOabstract4013疾病控制率未接受索拉非尼治療為54%，接受過索拉非尼治療為55%OS未接受過索拉非尼治療接受過索拉非尼治療OS率OS率時間(月)時間(月)OS率(95%CI),%ESC+EXP12個月73(61.3-81.3)18個月57(44.3-67.1)OS率(95%CI),%ESCEXP12個月58(40.2-72.2)60(51.4-67.5)18個月46(29.5-61.7)44(35.3-51.9)ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOAnnualMeeting,abstract401328.6m15.0mKEYNOTE-224：

Pembrolizumab用于既往經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCCPresentedByAndrewZhuat2018GastrointestinalCancersSymposium研究設(shè)計(jì)N=104Pembrolizmab200mgQ3W*2年主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：DOR、DCR、PFS、OS、安全性主要入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲病理學(xué)證實(shí)HCC索拉非尼治療后進(jìn)展Child-PughA期ECOGPS0~1分BCLCB期或C期KEYNOTE-224：近期療效AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,/10.1016/S1470-2045(18)30351-6?由獨(dú)立的中心評價委員會根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)的最佳緩解；?基于二項(xiàng)精確可信區(qū)間方法；§患者在基線時經(jīng)過研究者評價或中心影像學(xué)評價，但自基線后至數(shù)據(jù)截止日期之前未進(jìn)行過評價，其原因?yàn)椋夯颊咴诨€后首次影像學(xué)檢查之前即已停藥或死亡。數(shù)據(jù)截止日期為2018年2月13日。95%CI?ORR（CR+PR）疾病控制率（CR+PR+SD）最佳總體緩解CRPRSDPD未評價§18（17）64（62）1（1）17（16）46（44）34（33）6（6）11-2652-71腫瘤緩解?總計(jì)N=104

n（%）

中心影像學(xué)評價委員會根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析獲得的結(jié)果。截止日期為2018年2月13日。KEYNOTE-224AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,/10.1016/S1470-2045(18)30351-6中位PFS=4.9m，(95%CI3.4-7.2m)中位OS=12.9m，(95%CI9.7-15.5m)無進(jìn)展生存率(%)總生存率(%)患者數(shù)時間（月）時間（月）患者數(shù)Pembrolizumab中位OS為12.9個月KEYNOTE-240研究設(shè)計(jì)關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)/影像學(xué)證實(shí)的HCC索拉非尼進(jìn)展/不耐受ChildPughA級BCLC分期B/CECOGPS0-1不包括門靜脈主干侵犯分層因素地理區(qū)域（亞洲[不包括日本]vs非亞洲[包括日本]）大血管侵犯（是vs否）AFP水平（≥200vs<200ng/mL）帕博利珠單抗200mgQ3W2:1隨機(jī)

N=413安慰劑

Q3W+BSC2016年5月31日-11月23日入組由RichardFinn在2019年ASCO年會上報(bào)告主要終點(diǎn)OSPFS

? 次要終點(diǎn)ORR、DOR、DCR和TTP安全性和耐受性統(tǒng)計(jì)學(xué)考量PFS、OS和ORR檢驗(yàn)中控制的總體I類錯誤（α）=0.025- 初始α分配PFS

α=0.002；OS

α=0.023ORRα=0.0（僅在OS或PFS達(dá)到時進(jìn)行檢驗(yàn)）-按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中規(guī)定的多重性策略重新分配α成組序貫設(shè)計(jì)的OS檢驗(yàn)- α控制：中期和終期兩次療效分析（O’Brien-Fleming消耗函數(shù)2）- 第一次中期分析時進(jìn)行PFS和ORR首次分析有效性界限-OSp=0.0174（最終分析截止日期，2019年1月2日，基于觀察到的284起事件）- PFSp=0.0020（第一次中期截止日期，2018年3月26日）研究檢驗(yàn)效能-OS為92%，273例死亡，α=2.3%，HR=0.65-PFS為94%，331起PFS事件，α=0.2%，HR=0.60由RichardFinn在2019年ASCO年會上報(bào)告雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)稀釋了α值兩次中期分析和最終分析進(jìn)一步稀釋了α值HR設(shè)定為0.65/0.60患者基線特征特征，n（%）帕博利珠單抗

（N=278）安慰劑

（N=135）中位年齡（歲，范圍）67(18-91)65(23-89)男性226(81.3)112(83)入組地區(qū)

亞洲（不包括日本）67(24.1)31(23.0)EU96(34.5)43(31.9)日本40(14.4)19(14.1)US21(7.6)16(11.9)其他a54(19.4)26(19.3)a包括阿根廷、澳大利亞、加拿大、智利、哥倫比亞、以色列、墨西哥、挪威、俄羅斯聯(lián)邦和土耳其。數(shù)據(jù)截點(diǎn)：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年會上報(bào)告未入組中國大陸患者特征，n（%）帕博利珠單抗（N=278）安慰劑(N=135)ECOGPS1116(41.7)64(47.4)Child-Pugh評分

A176(63.3)86(63.7)

B1(0.4)2(1-5)整體BCLC分期

B56(20.1)29(21.5)

C222(79.9)106(78.5)HBV陽性a72(25.9)29(21.5)HCV陽性a43(15.5)21(15.6)既往索拉非尼停藥

不耐受36(12.9)18(13.3)

PD242(87.1)117(86.7)肝外疾病195(70.1)93(68.9)大血管侵犯36(12.9)16(11.9)基線AFP≥200ng/mL129(46.4)58(43.0)a帕博利珠單抗組和安慰劑組分別有163例（58.6%）和85例（63.0%）未感染患者。數(shù)據(jù)截點(diǎn)：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年會上報(bào)告患者基線特征終期分析時的客觀緩解率緩解持續(xù)時間，中位值（范圍）b,c：帕博利珠單抗：13.8個月（1.5+個月-23.6+個月）安慰劑：未達(dá)到（2.8個月-20.4+個月）緩解，n（%）帕博利珠單抗N=278安慰劑N=135最佳總體緩解

CR6(2.2)0(0.0)PR45(16.2)6(4.4)SD122(43.9)66(48.9)SD≥23wks37(18.3)20(14.8)疾病進(jìn)展90(32.4)57(42.2)疾病控制率(DCR)173(62.2)72(53.3)a根據(jù)隨機(jī)因子分層的Miettinen和Nurminen方法得出的標(biāo)稱單側(cè)P值。b根據(jù)刪失數(shù)據(jù)的乘積限（Kaplan-Meier）法。c“+”表示最后一次疾病評估時無PD。數(shù)據(jù)截止日期：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年會上報(bào)告終期分析時ORR為18.3%，超過安慰劑組4倍（4.4%）總生存(overallsurvival,OS)數(shù)據(jù)截止日期：2019年1月2日。未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)，p=0.0174死亡風(fēng)險下降22%HR高限小于1，提示臨床獲益由RichardFinn在2019年ASCO年會上報(bào)告OS較安慰劑組延長3.3個月，與KN224結(jié)果類似（12.9個月）

13.9m10.6m各亞組OS分析數(shù)據(jù)截止日期：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年會上報(bào)告無進(jìn)展生存期PFS未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)，p=0.002由RichardFinn在2019年ASCO年會上報(bào)告PFS:3mVS2.8m，12個月PFS19.4%，為安慰劑組的近3倍（6.7%）進(jìn)展風(fēng)險下降22%，HR高限小于1，提示臨床獲益免疫介導(dǎo)的不良事件和輸液反應(yīng)帕博利珠單抗安慰劑頻率（%）甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能亢進(jìn)癥重度皮膚反應(yīng)肺炎肝炎結(jié)腸炎輸液反應(yīng)腎上腺功能不全垂體炎肌無力綜合征甲狀腺炎肌炎1型糖尿病糖尿病按照帕博利珠單抗降序排列的任何原因的事件。未報(bào)告5級免疫介導(dǎo)事件。數(shù)據(jù)截止日期：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年會上報(bào)告KEYNOTE-240結(jié)果探討? 雖然未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)，但觀察到帕博利珠單抗治療晚期肝癌的臨床獲益

--OS和PFSHR高限均小于1，體現(xiàn)了臨床獲益--緩解率、緩解持續(xù)時間和mOS與KN224類似;

ORR為18.3%，中位DOR為13.8個月，mOS為13.9個月? 未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)的可能原因分析--統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)過于激進(jìn)嚴(yán)格？檢驗(yàn)效能/樣本量不足？? α分割用于兩次中期分析和終期分析? α分割用于協(xié)同主要終點(diǎn)（PFS/OS雙終點(diǎn)）? 根據(jù)OS的估計(jì)HR為0.65計(jì)算檢驗(yàn)效能--安慰劑組比在其他研究中表現(xiàn)更好？（OS10.6mo）后續(xù)抗腫瘤治療對兩組OS差距的稀釋？（兩組均有40%以上患者接受了后續(xù)抗腫瘤治療，安慰劑組還包括10.4%PDl/PD-L1后續(xù)治療）門靜脈主干侵犯的患者選擇/排除？KEYNOTE-394：

Pembrolizumab用于HCC亞太人群三期研究進(jìn)行中ClinicalTrialsNCT03062358BSC,最佳支持治療；ORR,客觀緩解率；PFS,無進(jìn)展生存；TTP,至疾病進(jìn)展時間；OS,總生存.研究目前正在入組中；預(yù)計(jì)公布初步研究結(jié)果的日期：2019Q4；預(yù)計(jì)研究結(jié)束日期：2021年Q2。主要入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲有經(jīng)影像學(xué)、組織學(xué)或細(xì)胞血證實(shí)的HCC；BCLC分期C期或B期；Child-PughA期；ECOGPS0或1分；接受索拉非尼或含奧沙利鉑方案化療后發(fā)生影像學(xué)疾病進(jìn)展，或無法耐受；預(yù)期壽命>3個月N=330實(shí)驗(yàn)組：Pembrolizumab200mg，每3周1次治療2年對照組：安慰劑，每3周一次，治療2年+BSC研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS;ORR;TTP;安全性和耐受性Pembrolizumab或安慰劑各自聯(lián)合最佳支持治療作為二線治療用于亞洲晚期肝細(xì)胞癌受試者的隨機(jī)、雙盲、III期研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的晚期HCC接受過索拉菲尼和/或奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療治療失敗或不可耐受不適合手術(shù)及局部治療Child-Pugh肝功評級:A級或B級(≤7分);至少有一個可測量病灶ECOG評分0-1卡瑞利珠單抗3mg/kg靜脈滴注2周一次卡瑞利珠單抗3mg/kg靜脈滴注3周一次直到疾病進(jìn)展,出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng),或撤回知情對于HBV病毒感染者，繼續(xù)或開始全程,規(guī)范化抗病毒治療N=220例數(shù)據(jù)截止日:2018/05/16中位隨訪時間:至2018/08/31日達(dá)到8.8個月主要終點(diǎn):ORR6個月OS率次要終點(diǎn):疾病控制率(DCR)DoR至疾病進(jìn)展時間(TTP)無進(jìn)展生存期(PFS)OS安全性NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792研究設(shè)計(jì)R1:1全球樣本量最大(220例),入組人群為HBV感染比例最高(84%)的HCC免疫治療II期臨床研究84%為HBV感染卡瑞麗珠單抗在全身治療失敗或不耐受的中國晚期HCC患者中的隨機(jī),多中心,II期研究卡瑞麗珠單抗治療晚期HCC

II期研究患者基線特征：95%患者BCLC-C期，82%發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，84%HBV感染所有患者(N=217)兩周方案組(N=109)三周方案組(N=108)Child-Pugh評分A(5-6)213(98.2)107(98.2)106(98.1)B(7)4(1.8)2(1.8)2(1.9)既往系統(tǒng)治療

靶向治療194(89.4)97(89.0)97(89.8)

化療64(29.5)29(26.6)35(32.4)既往治療線數(shù)1162(74.7)87(79.8)75(69.4)239(18.0)18(16.5)21(19.4)

≥316(7.4)4(3.7)12(11.1)診斷至開始研究治療的時間，月17.0(0.1–163.3)16.8(0.2–133.6)17.4(0.1–163.3)所有患者(N=217)兩周方案

組(N=109)三周方案組(N=108)年齡（歲）49(23–80)48(25–80)50(23–76)男性196(90.3)98(89.9)98(90.7)ECOGPS評分046(21.2)18(16.5)28(25.9)1171(78.8)91(83.5)80(74.1)AFP≥400ng/mL111(51.2)55(50.5)56(51.9)BCLC分期B11(5.1)6(5.5)5(4.6)C206(94.9)103(94.5)103(95.4)肝外轉(zhuǎn)移177(81.6)90(82.6)87(80.6)HBV病毒感染182(83.9)89(81.7)93(86.1)2018ESMOOralPresentation:LBA27*按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估腫瘤應(yīng)答所有(N=217)兩周方案組(N=109)三周方案組(N=108)ORR,N(%)95%CI30(13.8%)9.5–19.112(11.0%)5.8–18.418(16.7%)10.2–25.1腫瘤應(yīng)答,N(%)CRPRSDPD不可評估030(13.8)67(30.9)98(45.2)22(10.1)012(11.0)40(36.7)44(40.4)13(11.9)018(16.7)27(25.0)54(50.0)9(8.3)6個月OS率,%(95%CI)74.7(68.3–79.9)76.1(67.0–83.1)73.1(63.7–80.5)二線及二線以上治療的ORR為13.8%,其中索拉非尼經(jīng)治的患者ORR為17.9%6個月的OS率為74.7%(中位隨訪時間8.8個月)

NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792卡瑞麗珠單抗治療晚期HCC,ORR為13.8%,6個月OS率達(dá)74.7%

至數(shù)據(jù)截止日,217例受試者中,80(36.9%)例死亡,mOS尚未達(dá)到

Kaplan-Meier法估計(jì),

mOS為14.4(95%CI:13.8–NR)個月中位隨訪時間8.8個月NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792中位OS預(yù)估為14.4個月研究藥物相關(guān)不良事件(TRAE)

受試者,N(%)所有患者(N=217)兩周方案組(N=109)三周方案組(N=108)所有TRAE197(90.8)99(90.8)98(90.7)≥3級TRAE42(19.4)21(19.3)21(19.4)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件

(SAE)21(9.7)14(12.8)7(6.5)因TRAE延遲用藥30(13.8)18(16.5)12(11.1)因TRAE永久停藥6(2.8)3(2.8)3(2.8)3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率19.4%,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率9.7%導(dǎo)致暫時停藥的比例為13.8%,永久停藥的比例為2.8%NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792發(fā)生率≥5%的治療相關(guān)不良反應(yīng)TRAE,N(%)所有級別3-4級反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(RCCEP)145(66.8)0AST升高53(24.4)10(4.6)ALT升高50(23.0)3(1.4)蛋白尿50(23.0)1(0.5)血膽紅素升高36(16.6)5(2.3)血小板計(jì)數(shù)降低33(15.2)4(1.8)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低23(10.6)5(2.3)乏力21(9.7)0結(jié)合膽紅素升高19(8.8)3(1.4)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低19(8.8)7(3.2)TRAE,N(%)所有級別3-4級血促甲狀腺激素升高18(8.3)0甲狀腺功能減退癥18(8.3)0皮疹16(7.4)0Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高14(6.5)5(2.3)堿性磷酸酶(ALP)增加12(5.5)4(1.8)脂肪酶增加12(5.5)5(2.3)肝臟功能異常12(5.5)6(2.8)發(fā)熱11(5.1)1(0.5)食欲增加11(5.1)0甲狀腺功能亢進(jìn)癥11(5.1)0腹瀉11(5.1)0NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792卡瑞麗珠單抗治療中國HCC的Ⅱ期研究小結(jié)對既往接受過系統(tǒng)治療的中國晚期HCC患者,卡瑞利珠單抗二線及二線以上治療的有效性較高,安全性好，與納武利尤單抗和帕博利珠單抗相當(dāng)2周方案組和3周方案組的療效和安全性相當(dāng)2018ESMOOralPresentation:LBA#792

目錄晚期HCC免疫治療研究進(jìn)展免疫單藥治療:二線治療，一線治療免疫聯(lián)合治療CheckMate459

2019ESMOAbstract#6572.Nivolumabvs索拉非尼一線治療晚期HCC的隨機(jī)對照Ⅲ期研究BID,2次/天;ECOGPS,東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分;FACT-Hep,肝膽腫瘤治療功能評定量表;HCV,丙肝病毒;HRQoL,健康相關(guān)生活質(zhì)量;IV,靜脈注射;LRT,局部治療;ORR,客觀緩解率;PD-L1,程序性死亡配體1;PFS,無進(jìn)展生存期;OS,總生存期;po,口服;R,隨機(jī)分組研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)–OS次要終點(diǎn)–ORR,PFS,不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)亞組的療效探索性終點(diǎn)–HRQoL(FACT-Hep)患者隨機(jī)分組：2016年1月–2017年5月數(shù)據(jù)庫關(guān)閉：

2019年6月主要納入標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)確診的不可手術(shù)和/或LRT的晚期HCC；或手術(shù)和/或LRT后出現(xiàn)進(jìn)展的疾病

Child-PughA級ECOGPS0或1未接受過系統(tǒng)治療索拉非尼400mgpoBIDn=372納武利尤單抗

240mgIVQ2W

n=371R

1:1治療直至：毒性不可耐受或疾病進(jìn)展

N=743分層因素病因(HCVvs非-HCV)血管侵犯和/或肝外擴(kuò)散(有/無)地區(qū)(亞洲vs非-亞洲)基線特征a納武利尤單抗組1例患者ECOGPS為2;b索拉非尼組1例患者病因不明;c納武利尤單抗組7例患者和索拉非尼組10例患者未報(bào)告基線時AFP水平;d納武利尤單抗組5例患者和索拉非尼組8例患者基線時不可定量評估PD-L1.AFP,甲胎蛋白;BCLC,巴塞羅那臨床肝癌分期;HBV,乙型肝炎病毒.納武利尤單抗(n=371)索拉非尼(n=372)中位年齡(范圍),歲65(19-89)65(20-87)男性,n(%)314(85)317(85)地區(qū),n(%)

美國/加拿大/歐洲224(60)224(60)亞洲147(40)148(40)ECOGPS,an(%)

0271(73)261(70)199(27)111(30)病因,bn(%)

HBV感染116(31)117(31)HCV感染87(23)86(23)非病毒感染168(45)168(45)BCLC分期,n(%)A15(4)18(5)B53(14)63(17)C303(82)291(78)血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移,n(%)280(75)262(70)AFP≥200μg/L,cn(%)145(39)160(43)AFP≥400μg/L,cn(%)124(33)142(38)基線時可定量評估PD-L1的患者,d

366364PD-L1≥1%,n(%)71(19)64(18)PD-L1<1%,n(%)295(81)300(82)既往腫瘤治療,n(%)手術(shù)199(54)201(54)放療45(12)40(11)局部治療192(52)209(56)數(shù)據(jù)截止時，納武利尤單抗組中位隨訪時間為15.2個月；索拉非尼組中位隨訪時間為13.4個月納武利尤單抗組中位治療持續(xù)時間為4.2個月，索拉非尼組的中位治療持續(xù)時間為3.7個月疾病進(jìn)展是兩組患者終止治療的最常見原因2019ESMOAbstract#6572.納武利尤單抗組ORR達(dá)15%，CR達(dá)4%

Nivo(n=371)Sora(n=372)ORR,an(%)57(15)26(7)最佳總體應(yīng)答,n(%)

CR14(4)5(1)PR43(12)21(6)SD130(35)180(48)非-CR/非-PD16(4)9(2)PD136(37)105(28)無法評估32(9)52(14)DCR,bn(%)203(55)215(58)中位疾病控制持續(xù)時間(95%CI),月7.5(6.5–10.7)5.7(5.6–7.4)中位至緩解時間(范圍),月3.3(1.6–19.4)3.7(1.5–11.1)中位緩解持續(xù)時間(范圍),月23.3(3.1–34.5+)23.4(1.9+–28.7+)中位無進(jìn)展生存期(95%CI)，月3.7

(3.1–3.9)3.8(3.7–4.5)a獨(dú)立審查中心根據(jù)RECIST1.1對CR+PR進(jìn)行定義;b定義為CR+PR+SD+非-CR/非-PD.CR,完全緩解;DCR,疾病控制率;PD,疾病進(jìn)展;PR,部分緩解;RECIST,實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn);SD,疾病穩(wěn)定.與索拉非尼組相比，納武利尤單抗組的ORR顯著改善(優(yōu)勢比[95%CI],2.41[1.48–3.92])，納武利尤單抗組的CR高于索拉非尼組03711931108468564636321911710372207875532262114106500036912151821242730333639月無進(jìn)展生存率(%)風(fēng)險患者數(shù)納武利尤單抗索拉非尼020406080100納武利尤單抗索拉非尼

納武利尤單抗

(n=371)索拉非尼(n=372)HR

(95%CI)中位PFS

(95%CI),a

月3.7

(3.1–3.9)3.8

(3.7–4.5)0.93(0.79–1.10)PFS2019ESMOAbstract#6572.Nivolumab組中位OS16.4個月，為晚期HCCⅢ期研究中最長A根據(jù)Kaplan–Meier曲線估算;b根據(jù)Cox比例風(fēng)險模型分層.HR為納武利尤單抗vs索拉非尼;clog-rank檢驗(yàn)所得的P值;最終OS范圍:P±0.0419.HR,風(fēng)險比.003713262712352111871651461291046339170372328274232196174155133115804730703691215182124273033363920406080100月處于風(fēng)險患者數(shù)量納武利尤單抗索拉非尼總生存率(%)納武利尤單抗索拉非尼12個月OS率60%55%24個月OS率37%33%

納武利尤單抗

(n=371)索拉非尼(n=372)HR

(95%CI)bP值c中位OS

(95%CI),a

月16.4

(13.9–18.4)14.7

(11.9–17.2)0.85

(0.72–1.02)0.07522019ESMOAbstract#6572.OSOS亞組分析：亞洲患者、乙肝/丙肝患者觀察到更多獲益總體244(371)275(372)0.84(0.71–1.00)地區(qū)亞洲87(147)106(148)0.74(0.56–0.98)非亞洲157(224)169(224)0.92(0.74–1.14)年齡<65125(185)138(176)0.80(0.63–1.02)≥65119(186)137(196)0.88(0.68–1.12)BCLC分期A5(15)12(18)0.49(0.17–1.40)B37(53)40(63)1.35(0.86–2.11)C202(303)223(291)0.78(0.65–0.95)Child-Pugh評分5170(271)181(266)0.89(0.72–1.10)669(94)79(91)0.79(0.57–1.09)病因?qū)WHCV感染54(87)64(86)0.71(0.49–1.01)HBV感染74(116)85(117)0.77(0.56–1.05)非病毒116(168)126(168)0.95(0.74–1.22)血管侵犯和/或肝外擴(kuò)散是186(280)206(262)0.74(0.61–0.90)否58(90)69(109)1.14(0.81–1.62)基線AFP,μg/L<200136(219)133(202)0.99(0.78–1.26)≥200104(145)136(160)0.69(0.53–0.89)納武利尤單抗在大多數(shù)預(yù)定義的亞組中對OS的影響是一致的納武利尤單抗索拉非尼事件數(shù)/患者數(shù)未分層HR(95%CI)012索拉非尼更佳納武利尤單抗更佳2019ESMOAbstract#6572.后續(xù)治療納武利尤單抗組140例患者(38%)和索拉非尼組170例患者(46%)接受后續(xù)系統(tǒng)治療索拉非尼組20%的患者接受后續(xù)免疫治療

納武利尤單抗(n=371)索拉非尼(n=372)任何后續(xù)治療，an(%)181(49)196(53)系統(tǒng)治療，n(%)140(38)170(46)酪氨酸激酶抑制劑132(36)86(23)化療15(4)25(7)試驗(yàn)藥物b10(3)40(11)免疫治療7(2)76(20)其他2(1)4(1)局部治療，n(%)63(17)61(16)放療，n(%)52(14)38(10)手術(shù)，n(%)10(3)14(4)a患者可能接受過1種以上的后續(xù)治療；b包括在后續(xù)臨床試驗(yàn)中接受的不確定治療，包括免疫治療2019ESMOAbstract#6572.安全性：納武利尤單抗組3-4級治療相關(guān)AE發(fā)生率顯著降低與索拉非尼相比，納武利尤單抗安全性更高，納武利尤單抗組比索拉非尼組3/4級TRAEs發(fā)生率及TRAEs導(dǎo)致的停藥率更低納武利尤單抗組和索拉非尼組分別有81例(22%)和179例(49%)發(fā)生3/4級TRAEs選擇AEs是在最后給藥的30天內(nèi)的，發(fā)生具有潛在炎癥機(jī)制的事件，需要更頻繁的監(jiān)測和/或獨(dú)特的干預(yù)，如免疫抑制劑和/或內(nèi)分泌替代療法AEs，不良事件504030201001020304050TRAEs,%151311118651111124813926111118211249疲勞瘙癢皮疹天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高腹瀉食欲下降惡心手足皮膚反應(yīng)體重下降脫發(fā)高血壓發(fā)音困難47納武利尤單抗組3/4級納武利尤單抗組1/2級索拉非尼組3/4級索拉非尼組1/2級選擇性TRAEs,n(%)納武利尤單抗組

(n=367)索拉非尼組

(n=363)任意級別3/4級任意級別3/4級皮膚102(28)7(2)234(64)66(18)肝臟62(17)35(10)65(18)26(7)內(nèi)分泌46(13)4(1)9(2)0胃腸道34(9)6(2)172(47)18(5)過敏反應(yīng)/輸液反應(yīng)30(8)1(0.3)2(1)0肺10(3)5(1)00腎臟8(2)1(0.3)8(2)2(1)結(jié)論一線PD-1單藥使用依據(jù)不足；CheckMate459未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的OS統(tǒng)計(jì)差異閾值，后續(xù)治療的影響可能是該研究未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的重要原因納武利尤單抗安全性良好且可管理2019ESMOAbstract#6572.

目錄晚期HCC免疫治療研究進(jìn)展免疫單藥治療:二線治療，一線治療免疫聯(lián)合治療PD-1/PD-L1單抗的挑戰(zhàn):單藥有效率偏低引用和改自MedinaPJ,AdamsVR.Pharmacotherapy2016;36:317-334.

應(yīng)設(shè)法篩選目標(biāo)獲益人群;尋找恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案HCC聯(lián)合治療業(yè)已成為免疫治療的主旋律項(xiàng)聯(lián)合治療U.S.NationalLibraryofMedicine

,Accessed:22December,2018.http://Accessed:KEYNOTE-524試驗(yàn)

侖伐替尼+帕博利珠單抗治療不可切除性HCC的Ⅰb期研究ESMO2019Poster#747PDLT評估(第1階段)n=6不適合接受其他治療的患者第1周期通過DLTs評估耐受性擴(kuò)展隊(duì)列(第2階段)n=~94既往未經(jīng)系統(tǒng)治療的uHCCLEN12或8mg每天口服(基于體重)+PEM200mg第一天IV(21天/周期)主要納入標(biāo)準(zhǔn)：uHCCBCLCB期(不適合TACE)或C期Child-PughA級ECOGPS0-1至少1個可根據(jù)mRECIST評估的靶病灶主要終點(diǎn)：安全性和耐受性選擇的次要和探索終點(diǎn)PFSTTPOSPKPEM的抗藥物抗體注，BCLC：巴塞羅那肝癌臨床分期；DLT：劑量限制性毒性；DOR：緩解持續(xù)時間；ECOG：東部腫瘤協(xié)作組；IIR：獨(dú)立影像學(xué)評估；IR：研究者評估；IV：靜脈注射；LEN：侖伐替尼；PEM：帕博利珠單抗；mRECIST：改良實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)；TACE：經(jīng)動脈化療栓塞；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期；PK：藥代動力學(xué)；TTP：至疾病進(jìn)展時間；uHCC：不可切除性肝細(xì)胞癌基線特征參數(shù)LEN+PEM(N=67)中位年齡，歲(范圍)68(48-86)性別，n(%)男性女性55(82.1)12(17.9)種族，n(%)白種人亞洲人黑人其他數(shù)據(jù)缺失28(41.8)28(41.8)2(3.0)4(6.0)5(7.5)ECOG

PS，n(%)0146(68.7)21(31.3)體重，n(%)＜60kg≥60kg12(17.9)55(82.1)BCLC分期，n(%)BC20(29.9)47(70.1)既往索拉非尼，n(%)4(6.0)截至2018.12.31，納入67例患者(第1階段，n=6；第2階段，n=61)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)時(2019.6.30)，33例患者仍在進(jìn)行治療(第1階段，n=2；第2階段，n=31)ESMO2019Poster#747P參數(shù)LEN+PEM(N=67)血清AFP，n(%)＜200mg/mL≥200mg/mL數(shù)據(jù)缺失29(43.3)22(32.8)16(23.9)Child-Pugh

評分，n(%)56747(70.1)18(26.9)2(3.0)病因，n(%)HBVHCV酒精不明其他14(20.9)20(29.9)13(19.4)13(19.4)7(10.4)大血管侵犯，n(%)有無13(19.4)54(80.6)肝外擴(kuò)散，n(%)有無34(50.7)33(49.3)安全性匯總參數(shù)，n(%)LEN+PEM第1階段(n=6)第2階段(n=61)總體(N=67)治療期間不良事件(TEAEs)a6(100.0)61(100.0)67(100.0)治療相關(guān)TEAEs6(100.0)57(93.4)63(94.0)≥3級TEAEs6(100.0)48(78.7)54(80.6)嚴(yán)重AEs3(50.0)37(60.7)40(59.7)致死性AEs08(13.1)8(11.9)治療相關(guān)的致死性AEsb03(4.9)3(4.5)劑量調(diào)整TEAEs導(dǎo)致的LEN或PEM劑量中斷2(33.3)30(49.2)32(47.8)TEAEs導(dǎo)致的LEN劑量減少5(83.3)34(55.7)39(58.2)TEAEs導(dǎo)致的LEN或PEM停藥07(11.5)7(10.4)中位隨訪時間：第1階段--27.1個月(95%CI:25.2–27.3)；第2階段--8.6個月(95%CI:7.5–16.7)；總體--11.7個月(95%CI:7.8–17.6)LEN，中位治療持續(xù)時間為6.6個月(0.2-27.3個月)，中位實(shí)際接受劑量/計(jì)劃劑量的百分比為67.0%(22.8%-100.0%)PEM，中位治療持續(xù)時間為6.3個月(0.0-23.5個月)，研究方案不允許減少帕博利珠單抗劑量第1階段研究無DLTS報(bào)道治療期間或治療后30天內(nèi)，8例(11.9%)患者死亡ESMO2019Poster#747P首選項(xiàng),n

(%)侖伐替尼+帕博利珠單抗(N=

67)最常見的(≥20%患者)TEAEs任意等級腹瀉30

(44.8)食欲減退29

(43.3)高血壓29

(43.3)疲勞24

(35.8)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高21

(31.3)甲減20

(29.9)蛋白尿18

(26.9)手足皮膚反應(yīng)17

(25.4)體重下降17

(25.4)貧血15

(22.4)發(fā)聲困難15

(22.4)惡心15

(22.4)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高14

(20.9)外周水腫14

(20.9)最常見的(≥5%患者)

3/4級TEAEs任意等級3/4級高血壓29(43.3)13(19.4)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高21(31.3)12(17.9)低鈉血癥12(17.9)8(11.9)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高14(20.9)7(10.4)脂肪酶升高12(17.9)7(10.4)腹瀉30(44.8)4(6.0)白細(xì)胞減少4(6.0)4(6.0)帕博利珠單抗最常見的(嚴(yán)重3/4級)值得關(guān)注TEAEs任意等級3/4級肺炎3(4.5)0結(jié)腸炎1(1.5)0過敏反應(yīng)1(1.5)1(1.5)自身免疫性腎炎1(1.5)0胰腺炎1(1.5)1(1.5)有效性ESMO2019Poster#747P參數(shù)，n(%)LEN+PEM(N=67)IR-mRECISTIIR-mRECISTIIR-RECIST1.1最佳總體應(yīng)答，n(%)CR4(6.0)5(7.5)1(1.5)PR24(35.8)26(38.8)21(31.3)不確定的PR2(3.0)4(6.0)5(7.5)SD28(41.8)26(38.8)35(52.2)PD6(9.0)5(7.5)6(9.0)未知/未評估5(7.5)5(7.5)4(6.0)ORR，n(%)95%CI28(41.8)(29.8–54.5)31(46.3)(34.0–58.9)22(32.8)(21.8–45.4)ORR(包括不確定的緩解)，(%)95%CI30(44.8)(32.6–57.4)35(52.2)(39.7–64.6)27(40.3)(28.5–53.0)中位DOR(緩解者)，月(95%CI)18.7(6.9–NE)9.0(6.9–NE)11.0(5.6–NE)中位TTR(緩解者)，月(范圍)2.6(1.2–11.8)2.4(1.1–7.6)2.8(1.3–7.7)DCR，n(%)95%CI56(83.6)(72.5–91.5)57(85.1)(74.3–92.6)57(85.1)(74.3–92.6)中位PFS，月(95%CI)9.7(7.5–26.3)9.7(5.3–13.8)9.5(5.6–11.8)中位OS，月(95%CI)20.4(11.0–NE)PFS和OS6768565248412623202011111010885521111006767626158535140282724242121212020161410644333220無進(jìn)展生存期中位PFS(95%CI)9.7個月(5.3-13.8)總生存期中位OS(95%CI)20.4個月(11.0-無法評估)時間(月)刪失概率處于風(fēng)險患者數(shù)量獨(dú)立影像評估中心根據(jù)mRECIST評估，中位PFS為9.7個月(95%CI:5.3-13.8)；中位OS為20.4個月(95%CI:11.0-無法評估)ESMO2019Poster#747P結(jié)論ESMO2019Poster#747P侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療uHCC顯示出了很強(qiáng)的抗腫瘤活性安全性需要警惕，選擇性使用Ⅰb期研究GO30140：

阿特珠單抗+貝伐單抗治療先前未治療的、不可切除HCC的療效和安全性研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)–A組，ORR(IRF根據(jù)RECIST1.1評估)和安全性；F組，PFS(IRF根據(jù)RECIST1.1評估)和安全性次要終點(diǎn)–OS，其他療效終點(diǎn)(INV、IRF根據(jù)RECIST1.1評估+IRF根據(jù)HCCmRECIST評估)主要納入標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1可測量的疾病

ECOGPS0/1合適的血液功能和肝功能A組Chlid-Pugh≤B7，F(xiàn)組為Child-PughA級未接受過系統(tǒng)治療未接受過抗-CTLA-4、

抗-PD-1或抗-PD-L1抗體治療A組：1線HCC阿特珠單抗1200mgIVq3w+貝伐珠單抗15mg/kgIVq3wF組：1線HCCRa

1:1阿特珠單抗1200mgIVq3w+貝伐珠單抗15mg/kgIVq3w阿特珠單抗1200mgIVq3w治療直至：無臨床獲益或毒性不可耐受A組旨在評價阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療不可切除性HCC的安全性和療效F組旨在比較阿特珠單抗+貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗單藥治療不可切除性HCC的安全性和療效注：a，分層因素為地區(qū)(除日本以外的亞洲地區(qū)vs其他地區(qū))，大血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移(有/無)以及AFP(＜400ng/mLvs≥400ng/mL)；q3w，1次/3周；IV，靜脈注射；ECOGPS，東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分；HCC，肝細(xì)胞癌；ORR,客觀緩解率；PFS,無進(jìn)展生存期；OS,總生存期;IRF,獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)；INV，研究者；RECIST，實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)；mRECIST,改良版實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)ESMO2019LBA39基線特征特征A組(N=104)F組(N=119)Atezo+BevF1

Atezo+Bev(n=60)F2Atezo(n=59)中位年齡(范圍)，歲62(23-82)60(22-82)63(23-85)性別，男性，n(%)84(81)54(90)49(83)地區(qū)，n(%)亞洲(日本除外)59(57)39(65)39(66)世界其他地區(qū)45(43)21(35)20(34)ECOGPS1，n(%)52(50)33(55)34(58)Child-Pugh等級，n(%)A5IA6IB777(74)I21(20)I6(6)43(72)I17(28)I0(0)42(71)I17(29)I0(0)HCC病因，n(%)HBVIHCVI非感染性51(49)I31(30)I22(21)34(57)I11(18)I15(25)32(54)I10(17)I17(29)AFP≥400ng/mL，n(%)37(36)18(30)19(32)EHS，n(%)74(71)40(67)39(66)MVI，n(%)55(53)20(33)25(42)EHS和/或MVI，n(%)91(88)47(78)50(85)既往TACE，n(%)56(54)32(53)28(47)既往放療，n(%)20(19)21(35)15(25)注：Atezo,阿特珠單抗；Bev,貝伐珠單抗ESMO2019LBA39A組主要終點(diǎn)ORR達(dá)36%，F(xiàn)隊(duì)列中聯(lián)合組ORR為20%A組阿特珠單抗+貝伐珠單抗(N=104)IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1確認(rèn)的ORR，n(%)(95%CI)37(36)(26-46)41(39)(30-50)34(33)(24-43)CR,n(%)12(12)16(15)3(3)PR,n(%)25(24)25(24)31(30)SD,n(%)37(36)33(32)44(42)PD,n(%)25(24)25(24)20(19)DCR,n(%)74(71)74(71)78(75)持續(xù)緩解，n(%)n=3728(76)n=4128(68)n=3424(71)中位DOR，月(95%CI)NE(11.8-NE)NE(11.8-NE)NE(11.7-NE)無進(jìn)展生存期IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1事件69(66)69(66)75(72)中位PFS(95%CI)，月7.3(5.4–9.9)7.3(5.4–9.9)7.4(5.6–10.7)6個月PFS率，%54555612個月PFS率，%353538總生存期死亡患者數(shù)47(45)中位OS(95%CI)，月17.1(13.8–NE)6個月OS率，%8212個月OS率，%63中位隨訪持續(xù)時間為12.4個月注：DCR,CR+PR+SD；NE,未評估；+,刪失ESMO2019LBA39F隊(duì)列IRFRECIST1.1阿特珠單抗+貝伐珠單抗(n=60)阿特珠單抗(n=59)確認(rèn)的ORR，n(%)(95%CI)12(20)(11-32)10(17)(8-29)CR1(2)3(5)PR11(18)7(12)SD，n(%)28(47)19(32)非CR/非PD，n(%)01(2)PD，n(%)17(28)25(42)DCR，n(%)40(67)29(49)中位DOR，月(95%CI)NENENE(3.7-NE)聯(lián)合組有PFS獲益IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=59)Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=59)Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=59)事件數(shù)(%)35(58%)39(66%)34(57%)39(66%)35(58%)44(75%)HRa(80%CI)0.55(0.4-0.74)0.54(0.40-0.74)0.44(0.33-0.60)mPFS，月(95%CI)5.6(3.6-7.4)3.4(1.9-5.2)5.6(3.6-7.4)3.4(1.9-5.2)5.7(3.5-9.3)2.0(1.9-3.7)注：a,Cox模型中的HR分層因素包括基線時的地區(qū)(除日本以外的亞洲地區(qū)vs世界其他地區(qū))和AFP水平(＜400ng/mLvs≥400ng/mL)ESMO2019LBA39中位隨訪持續(xù)時間為6.6個月月無進(jìn)展生存率，%月IRF-RECIST1.1阿特珠單抗+貝伐珠單抗(n=60)阿特珠單抗(n=59)阿特珠單抗+貝伐珠單抗(n=60)阿特珠單抗(n=59)IRF-HCCmRECISTINV-RECIST1.1月阿特珠單抗+貝伐珠單抗(n=60)阿特珠單抗(n=59)F組安全性總結(jié)：

Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=58)中位治療持續(xù)時間(范圍)，月阿特珠單抗5.2(0.0-11.3)1.6(0.0-9.2)貝伐珠單抗4.9(0.0-11.3)N/A任意等級AEs,n(%)57(95)52(90)治療相關(guān)41(68)24(41)3-4級AEs,n(%)22(37)8(14)治療相關(guān)12(20)3(5)5級AEs,n(%)00治療相關(guān)00SAE,n(%)15(25)6(10)治療相關(guān)7(12)2(3)導(dǎo)致治療停止的AEs,n(%)所有治療2(3)1(2)最常見的AEs(≥15%患者)，n(%)Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=58)任意等級3-4級任意等級3-4級蛋白尿14(23)3(5)1(2)0食欲下降8(13)09(15)0疲勞12(20)06(10)0皮疹12(20)06(10)0腹瀉9(15)1(2)7(12)0高血壓9(15)3(5)1(2)1(2)腹痛9(15)04(7)0最常見的SAEs(≥2%患者),

n(%