藥理學(xué)教學(xué)課件：第三十七章 合成抗菌藥

第三十七章

喹諾酮類藥物人工合成抗菌藥磺胺類藥物其他合成抗菌藥

重點(diǎn)：人工合成抗菌藥的抗菌譜、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及用藥原則難點(diǎn)：人工合成抗菌藥的抗菌機(jī)制第三十八章人工合成抗菌藥

重點(diǎn)難點(diǎn)第一節(jié)喹諾酮類

喹諾酮類(quinolones)是人工合成的抗菌藥物，含4—喹諾酮基本結(jié)構(gòu)。發(fā)展迅速，使用廣泛。

發(fā)展簡史分類代表藥主要應(yīng)用范圍第一代（1962年）萘啶酸（nalidixicacid）G-桿菌泌尿道、腸道感染第二代（1972年）吡哌酸（pipemidicacid）G-桿菌↑，G+菌泌尿道、腸道、呼吸道感染第三代（1980年）諾氟沙星（norfloxacin）各種組織及系統(tǒng)感染第四代（1990年）莫西沙星（moxifloxacin）包括厭氧菌引起的各組織及系統(tǒng)感染

概述

氟喹諾酮類具有抗菌譜廣、高效、口服、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，尤其是對(duì)綠膿桿菌、厭氧菌具有強(qiáng)大抗菌作用，受到醫(yī)藥界的重視。已成為重要的抗感染藥物?？咕饔每咕V廣，尤其對(duì)革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內(nèi)有強(qiáng)大的殺菌作用，對(duì)金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對(duì)結(jié)核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；氟喹諾酮類的共同特點(diǎn)：

（1）抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)：（2）藥代動(dòng)力學(xué)特性好：多數(shù)品種吸收迅速而完全，體內(nèi)分布廣，在組織體液中藥物濃度高，可達(dá)有效殺菌水平。（3）細(xì)菌對(duì)本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性。（4）臨床應(yīng)用廣泛：（5）不反反應(yīng)少（5%～10%）抗菌機(jī)制

抑制DNA螺旋酶而影響細(xì)菌DNA的合成（抗革蘭陰性菌）。抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ而影響細(xì)菌DNA的合成（抗革蘭陽性菌）。DNA螺旋酶必須不斷地與DNA正超螺旋部位的前、后兩條雙螺旋片段結(jié)合，酶的A亞基通過其切口活性將正超螺旋部位后側(cè)的雙股DNA切斷并形成切口；B亞基使前側(cè)的雙股DNA經(jīng)切口后移；A亞基再通過其封口活性將此切口封閉，最終使正超螺旋變?yōu)樨?fù)超螺旋，轉(zhuǎn)錄或復(fù)制過程得以繼續(xù)。

DNA螺旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)，通過形成DNA螺旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物，抑制DNA螺旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制而達(dá)到殺菌作用。

喹諾酮類藥物的作用機(jī)制示意圖耐藥性

常見耐藥菌：假單胞菌、沙雷菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等。耐藥機(jī)理：①由于gyrA基因突變引起細(xì)菌DNA螺旋酶A亞基變異；②產(chǎn)生保護(hù)藥物靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)；③細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道的改變或缺失與低濃度耐藥有關(guān)。④細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出作用被激活將抗菌藥物排出菌體外，為形成多重耐藥的主要原因。臨床應(yīng)用適用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革蘭陰性桿菌所致各種感染，骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染；常用喹諾酮類藥物

諾氟沙星：（氟哌酸）

臨床用于革蘭陰性菌所致胃腸道、泌尿道感染，也可外用治療皮膚和眼部的感染。多數(shù)厭氧菌對(duì)其耐藥；對(duì)支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、分枝桿菌、布魯菌屬感染無臨床價(jià)值。

環(huán)丙沙星：（環(huán)丙氟哌酸）

對(duì)銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。臨床用于革蘭陰性菌所致各種感染。有適應(yīng)癥的感染患兒亦可使用。多數(shù)厭氧菌對(duì)其不敏感。氧氟沙星：（氟嗪酸）

保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和良好的抗耐藥菌特性，尚對(duì)結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。左氧氟沙星：

對(duì)表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、支原體、衣原體的體外抗菌活性明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星。對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性低于環(huán)丙沙星，但仍可用于治療。

洛美沙星：

對(duì)革蘭陰性菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗菌活性與氧氟沙星相似，對(duì)多數(shù)厭氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星?？墒孤闶笃つw發(fā)生癌變。司帕沙星：

消除t1/2超過16h。對(duì)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星；對(duì)軍團(tuán)菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與氧氟沙星相近。易產(chǎn)生光敏反應(yīng)、心臟毒性和中樞神經(jīng)毒性，臨床應(yīng)嚴(yán)格控制使用。莫西沙星：

對(duì)大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體具有很強(qiáng)的抗菌活性，強(qiáng)于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌的作用與諾氟沙星相近。不良反應(yīng)發(fā)生率低，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。加替沙星：

對(duì)大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性與莫西沙星相近，對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌的作用強(qiáng)于莫西沙星?？僧a(chǎn)生血糖紊亂和心臟毒性，已退出美國市場。

喹諾酮類藥的不良反應(yīng)第一節(jié)喹諾酮類藥消化道反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)過敏休克

軟骨損害心臟毒性其他：跟腱炎等腎損害皮膚損害

磺胺類藥，1935年發(fā)現(xiàn)，是最早治療全身性感染的人工合成抗菌藥，曾對(duì)控制細(xì)菌性感染作出過巨大貢獻(xiàn)。第二節(jié)磺胺類HR2NOSO2NHR1分類疾病藥物

作用時(shí)間

應(yīng)用全身感染SIZ短效(<10h)

泌尿道感染：SD中效(10～24h)

流腦：SMZ中效

尿路感染：SMD長效(>24h)

極少應(yīng)用腸道感染SASP

潰瘍性結(jié)腸炎外用SML

燒傷：SD-Ag

銅綠假單胞菌【藥動(dòng)學(xué)】

腸道易吸收類藥物體內(nèi)分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25%～95%。主要在肝臟代謝為無活性的乙?；铮部膳c葡糖醛酸結(jié)合。從腎臟以原形藥、乙?；?、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄。

磺胺藥及其乙?；镌趬A性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形藥物。

腸道難吸收類藥物必須在腸腔內(nèi)水解，使對(duì)位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用?？咕V

抗菌譜較廣。

G＋菌中，高度敏感的有肺炎球菌和溶血性鏈球菌，中度敏感的有葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌等。

G—菌中，高度敏感的有腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌、流感桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌等。抗菌譜

磺胺嘧啶銀及磺胺米隆局部應(yīng)用可抗綠膿桿菌感染。衣原體、少數(shù)真菌、少數(shù)原蟲對(duì)磺胺藥也較敏感。對(duì)螺旋體、支原體、病毒感染無效。對(duì)立克次體無效，反而能刺激其生長。抗菌作用機(jī)理磺胺藥的結(jié)構(gòu)與PABA相似，二者競爭與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制二氫葉酸合成酶的活性，妨礙二氫葉酸的合成從而影響葉酸的生成，抑制細(xì)菌生長繁殖。抗菌作用機(jī)理【抗菌機(jī)制】

磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA(對(duì)氨苯甲酸)相似，與PABA競爭二氫蝶酸合酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長繁殖。

耐藥性

較易產(chǎn)生耐藥性，特別是在藥量不足、用法不規(guī)則、療程太長時(shí)更容易發(fā)生。原因可能是①親和力下降；細(xì)菌產(chǎn)生了更多的PABA，高濃度的PABA在與磺胺藥競爭二氫葉酸合成酶時(shí)占優(yōu)勢(shì)；②細(xì)菌改變代謝途徑，酶量增加，直接利用外源性葉酸。③某些耐藥菌株對(duì)磺胺類藥的通透性降低。【臨床應(yīng)用】1.流行性腦脊髓膜炎：SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過血-腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的80%；首選預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；國內(nèi)也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。2.泌尿道、消化道、呼吸道感染選用SMZ，常與TMP合用，提高療效。3.潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎選用柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。

4.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染：SML和SD-Ag抗菌作用不受膿液PABA影響，SD-Ag的抗銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于SML。5.沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎：磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適于眼科感染性疾患。

不良反應(yīng)

(1)泌尿系統(tǒng)的損害（腎損害）

原形磺胺及乙?；前分饕?jīng)腎排泄，如果尿液偏酸，可在腎盂、輸尿管或膀胱內(nèi)析出結(jié)晶，產(chǎn)生刺激和阻塞，引起結(jié)晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿閉。不良反應(yīng)

(1)泌尿系統(tǒng)的損害

預(yù)防措施：

①服藥期間多飲水。

②同服等量碳酸氫鈉堿化尿液。

③服藥1周以上，應(yīng)定時(shí)檢查尿常規(guī)。老年及肝、腎功能不良者慎用。不良反應(yīng)

(2)過敏反應(yīng)

皮疹、光敏性皮炎、藥熱等，停藥后可逐漸恢復(fù)。偶有嚴(yán)重的剝脫性皮炎、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎或多形性紅斑?；前匪幹g有交叉過敏反應(yīng)。不良反應(yīng)

(3)造血系統(tǒng)反應(yīng)

長期用藥，可出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥，偶見粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥或再生障礙性貧血。用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)。先天性缺乏葡萄糖—6—磷酸脫氫酶的病人，服藥后可致溶血性貧血。不良反應(yīng)

(4)其他

對(duì)新生兒特別是早產(chǎn)兒易引起黃疸，因藥物與膽紅素競爭血漿蛋白，而使膽紅素游離，妨礙其轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝。

1％一2％的病人可出現(xiàn)頭昏、惡心、嘔吐、疲倦、萎靡、失眠、耳鳴等癥狀。不良反應(yīng)第二節(jié)磺胺類藥消化道反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)過敏反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)腎損害第三節(jié)抗菌增效劑

甲氧芐啶(甲氧芐胺嘧啶，

Trimethioprim，TMP)

能增強(qiáng)磺胺藥的作用，故稱磺胺增效劑。與某些抗生素合用也增效，又稱抗菌增效劑?？咕V與磺胺藥相似，有較強(qiáng)的抗菌作用，單用易引起細(xì)菌耐藥。

甲氧芐啶

TMP可抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，阻止細(xì)菌核酸的合成。

與磺胺藥合用，可從兩個(gè)環(huán)節(jié)阻斷DNA合成，增強(qiáng)磺胺藥的抗菌作用數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至對(duì)某些細(xì)菌呈現(xiàn)殺菌作用；還可減少耐藥菌株的產(chǎn)生，甚至可抑制耐藥菌。甲氧芐啶

復(fù)方新諾明片：

TMP80mg＋SMZ400mg

雙嘧啶片：

TMP50mg+SD500mg

治療呼吸道、尿路、腸道感染和腦膜炎、敗血癥、傷寒、副傷寒等。

TMP與長效磺胺藥合用防治耐藥的惡性瘧?！九R床應(yīng)用】復(fù)方新諾明（TMP：SMZ=1：5）傷寒尿路感染呼吸道感染腦膜炎軟組織感染敗血癥硝基呋喃類(nitrofurans)

包括呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林等?？咕V廣，對(duì)多種G＋菌和G—菌有殺菌作用。但對(duì)綠膿桿菌作用差?？咕饔貌皇苣撘汉徒M織分解產(chǎn)物的影響，不易產(chǎn)生耐藥性?？诜笱杆倨茐?，部分以原形自尿中排出，故血藥濃度低，與磺胺藥和抗生素?zé)o交叉耐藥性，主要用于泌尿道感染及外用消毒。呋喃妥因(Nitrofurantoin)

又名呋喃坦啶(Furadantin)，對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌有殺菌作用?？诜蘸笤隗w內(nèi)迅速破壞，約40％～50％以原形從腎排泄，血中有效濃度低，不適用于全身感染，但尿中濃度高，適用于泌尿道感染，如敏感菌所致的急性腎炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等。呋喃唑酮(Furazolidon)

又名痢特靈?？诜丈?，腸道濃度高。適用于菌痢、腸炎。也可用于霍亂、傷寒等。栓劑可治療陰道滴蟲病。有報(bào)道可用于治療消化性潰瘍。

呋喃西林（Flaocilin）

因毒性大，僅外用，治療化膿性中耳炎、淚囊炎、傷口感染等。如：呋麻滴鼻液用于緩解急、慢性鼻炎的鼻塞癥狀。硝基咪唑類藥物（Nitroimidazoles

）

甲硝唑(metronidazole,甲硝噠唑,滅滴靈)替硝唑尼莫唑

其分子中的硝基在細(xì)胞內(nèi)被還原成氨基，從而抑制病原體DNA合成，發(fā)揮抗厭氧菌作用，對(duì)脆弱類桿菌尤為敏感。對(duì)滴蟲、阿米巴滋