藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計-課件

藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)13124SwissTargetPredictionDDI-CPISEPPA2.0ProTox5總結(jié)與展望3124SwissTargetPredictionDDI-C2SwissTargetPrediction映射活性小分子的目標(biāo)分子可以預(yù)測潛在機理和副作用——用于生物活性小分子靶點預(yù)測生物活性小分子連接到蛋白或者大尺寸目標(biāo)分子來調(diào)節(jié)生物活性：SwissTargetPrediction映射活性小分子的目3SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測特點：結(jié)合2D和3D相似性測量；預(yù)測可針對五個不同生命體；數(shù)據(jù)集包括280381個小分子與2686個目標(biāo)相互作用，其中66％的目標(biāo)是人類的；SwissTargetPrediction——用于生物活性小43D相似性計算：18維特征實數(shù)向量：每個分子通過ChemAxonmolconvert工具生成20個同分異構(gòu)體；超過20個時，選擇能量最低的構(gòu)象；不足20個時，則選擇全部構(gòu)象；Manhattan距離：構(gòu)象x和y特征的曼哈頓距離計算公式：最終的3D相似值計算公式：dij是20×20組里最小曼哈頓距離，所以s’1是其中最大值。SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測3D相似性計算：SwissTargetPrediction—52D相似性計算：指紋描述分子：分子指紋是一個多“位(bit)”的編碼，每一位代表著某種預(yù)定義的子結(jié)構(gòu)；如果該子結(jié)構(gòu)在某分子中存在；其分子指紋的對應(yīng)位就是1，否則就是0；谷本(Tanimoto)系數(shù)定量：Tanimoto系數(shù)介于[0,1]之間；如果A和B完全相同，交集等于并集，值為1；如果沒有任何關(guān)聯(lián)，交集為空，值為0；對于分子指紋進行按位計算。FP3分子指紋Tanimoto系數(shù)公式s’2=SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測序號結(jié)構(gòu)名稱………………7(=S)

thioaldehyde8C(=)

thioketone9=N()

imine10C()=()

hydrazone11C()=()C(=)()Semicarbazone………………2D相似性計算：FP3分子指紋Tanimoto系數(shù)公式s’26藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計_課件7藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計_課件8交叉驗證：在給定的建模樣本中，拿出大部分樣本進行建模型，留小部分樣本用剛建立的模型進行預(yù)報，并求這小部分樣本的預(yù)報誤差；K折交叉驗證：初始采樣分割成K個子樣本，一個單獨的子樣本被保留作為驗證模型的數(shù)據(jù)，其他K-1個樣本用來訓(xùn)練，交叉驗證重復(fù)K次，10折交叉驗證最為常用；留一驗證：只使用原本樣本中的一項來當(dāng)做驗證資料，而剩余的則留下來當(dāng)做訓(xùn)練資料SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測交叉驗證：SwissTargetPrediction——用于9藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計_課件10藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計_課件11ProstaglandinG/Hsynthase前列腺素合成酶Estrogenreceptor雌激素接收體Chlorotrianisene婦女因雌激素缺乏所引起的癥狀男性前列腺增生抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白重吸收Microtubule-associatedproteintau微管相關(guān)蛋白Muscleblind-likeprotein盲肌蛋白LesinuradSelexipagCannabinoidreceptor大麻素受體Adenosinereceptor腺苷受體PGI2(前列環(huán)素)激動劑ProstaglandinG/Hsynthase前列腺12目的：藥物-藥物相互作用（DDIs）可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，一些DDIs和藥物-蛋白相互作用有關(guān)，因此分析藥物-蛋白相互作用組（CPI）結(jié)構(gòu)來預(yù)測DDIs是有價值的；創(chuàng)新點：根據(jù)上傳分子的CPI構(gòu)象，預(yù)測DDIs；不集中在單一藥物-蛋白相互作用，而是考慮了對于所有目標(biāo)分子優(yōu)勢：同時預(yù)測PK(藥代動力學(xué))蛋白和PD(藥效動力學(xué))蛋白導(dǎo)致的DDIs；預(yù)測模型的生物學(xué)原理簡單；交叉驗證和獨立驗證中預(yù)測精度高，AUC達到0.85；錯誤的配體-蛋白復(fù)合物偶聯(lián)能被該預(yù)測方法最小化；——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPI目的：——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-C13藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計_課件14ROC曲線和P-R曲線：ROC曲線：以真陽性率為縱坐標(biāo)，假陽性率（1-特異度）為橫坐標(biāo)；P-R曲線：以精確度為縱坐標(biāo)，召回率（真陽性率）為橫坐標(biāo)；根據(jù)曲線位置或曲線下面積(AUC)進行比較。

預(yù)測

10合計實際1TruePositive（TP）FalseNegative（FN）ActualPositive(TP+FN)0FalsePositive（FP)TrueNegative(TN)ActualNegative(FP+TN)合計

PredictedPositive(TP+FP)PredictedNegative(FN+TN)TP+FP+FN+TN真陽性率（召回率）：TPR=TP/(TP+

FN)被正確判定的正例占總的正例的比重假陽性率（1-特異度）：FPR=FP/(FP+TN)被錯誤判定的負(fù)例占總的負(fù)例的比重真陰性率（特異度）：TNR=TN/(FP+TN)衡量類別0的判定能力精確度：Precision=TP/(TP+FP)被判定的正例中真正的正例樣本的比重——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPIROC曲線和P-R曲線：預(yù)測10合計實際15邏輯回歸模型：——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPISigmoid函數(shù)表示取1的概率θ的求解理論依據(jù)：極大似然估計；方法：梯度下降法三個步驟循環(huán)更新θ邏輯回歸模型：——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用D16Version1.0→Version2.0改進：采用邏輯回歸模型代替先前的簡單相加模型；在集聚系數(shù)和傾向系數(shù)外，添加了ASA(可及表面積)和綜合氨基酸指數(shù)。優(yōu)點：相較SEPPA1.0,在靈敏度相同的情況下，SEPPA2.0假陽性率顯著下降。PEPITO,SEPPA1.0,DiscoTope-2,B-pred和Bpredictor五種服務(wù)器與SEPPA2.0進行比較，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和Epitopa只能在給定閾值顯示最佳效果。SEPPA2.0在平衡靈敏度和特異性、降低假陽性率的同時保證較高的預(yù)測精度?！糜诘鞍卓乖臻g表位預(yù)測SEPPA2.0Version1.0→Version2.0——用于蛋白17(a).抗原表位預(yù)測的結(jié)果頁

(b).抗原殘基的抗原性預(yù)測——分?jǐn)?shù)(c).比較SEPPA圖解和相關(guān)表位區(qū)域(a).抗原表位預(yù)測的結(jié)果頁 (b).抗原殘基的抗原性18目的：為了減少實驗成本和之后藥物開發(fā)失敗的風(fēng)險，使用計算機模擬藥物毒性具有強大優(yōu)勢；創(chuàng)新點：分析已知半數(shù)致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片識別優(yōu)勢：預(yù)測方法快速；每個季度數(shù)據(jù)更新、服務(wù)器升級簡單快速；外部數(shù)據(jù)集檢驗表明ProTox比其它毒性預(yù)測性能更好——計算機模擬嚙齒動物口服毒性ProTox目的：——計算機模擬嚙齒動物口服毒性ProTox19藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計_課件20用交叉驗證檢驗ProTox相對TOPKATR的性能。整體命中率和單獨ProTox命中率毒性分類，F(xiàn)P24(橘色)，ECFP4指紋(黃色)和TOPKATR(藍(lán)色)。對于FP24和ECFP4分別用0.7和0.5