原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)

原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)

內(nèi)部培訓(xùn)報(bào)告者：何伶俐日期：2021-07-22編輯ppt主要內(nèi)容1.DMF簡(jiǎn)介2.FDA的組織機(jī)構(gòu)3.FDA注冊(cè)的流程4.首次文件申報(bào)、DeficiencyLetter、LOA、DMF文件的修訂〔Amendment〕、年度更新〔Annualupdate〕5.變更的分類以及變更程序6.場(chǎng)地注冊(cè)〔registrationinformationforestablishments〕、藥物列表信息〔druglistinginformation〕，DUNS號(hào)，NDC號(hào)的簡(jiǎn)介編輯ppt1.DMF簡(jiǎn)介DMF是drugmasterfile的簡(jiǎn)寫(xiě)，是一本主要提供某原料藥或者中間體的化學(xué)、制造、控制〔CMC:chemistry/manufacture/control〕等技術(shù)方面信息的文件。獸用藥的文件縮寫(xiě)為VMF.美國(guó)的DMF文件有四大類〔以前是五大類〕：TypeII：Drugsubstance,drugproduct,intermediatesandmaterialusedintheirmanufacture.TypeIII:PackagingTypeIV:ExcipientsTypeV:Othersterilemanufacturingplants,biotechcontractfacilities,clinical,tox編輯pptDMF與Application的區(qū)別和聯(lián)系DMF：DMF的持有者叫DMFholder，通常是API/Intermediate的生產(chǎn)商，也有可能是代理商等。DMF文件直接遞交到CDER,頒發(fā)一個(gè)登記號(hào)〔DMF號(hào)〕后，文件被存入數(shù)據(jù)庫(kù)，只有在被NDA/ANDA等引用時(shí)，DMF文件才會(huì)被審核。DMF的修訂叫Amendment.Application:Application〔NDA/ANDA/IND…〕的持有人是Applicant，通常是制劑的生產(chǎn)商，也有可能是代理商等。Application遞交到給特定的審查司，然后進(jìn)入藥物申請(qǐng)數(shù)據(jù)庫(kù)〔與DMF的數(shù)據(jù)庫(kù)不同〕，并且，每個(gè)申請(qǐng)具有時(shí)限性。已批準(zhǔn)的申請(qǐng)的變更叫做Supplement,正在等待中的申請(qǐng)的變更叫做Amendment.編輯pptDMF的狀態(tài)A=ActiveI=InactiveN=NotanassignednumberP=DMFPendingFilingReviewDMFInactive的原因：(1)closedbytheFDA(2)closedbytheHolder(3)overdueforupdate編輯pptInactivationandretirementofDMF

(1)closedbytheFDA法規(guī)要求,DMF持有者每年要遞交年度報(bào)告更新其已經(jīng)注冊(cè)的DMF.如果DMF文件在三年內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行任何修訂或遞交年度報(bào)告，F(xiàn)DA將啟動(dòng)關(guān)閉程序。FDA會(huì)給持有者和或代理發(fā)送過(guò)期通知“OverdueNotificationLetters〞(ONL)。如果在90天內(nèi)沒(méi)有回應(yīng)，一份DMF文件副本將被送到FederalRecordsCenter(FRC)，另一份將被銷毀。

如果有回應(yīng)，應(yīng)說(shuō)明要關(guān)閉該DMF文件或amendment/annualreport來(lái)保持該DMF文件繼續(xù)使用。編輯pptInactivationandretirementofDMF(2)closedbytheHolder如果持有者有意要關(guān)閉DMF文件應(yīng)向DrugMasterFileStaff遞交一份申請(qǐng)說(shuō)明關(guān)閉的原因，同時(shí)申請(qǐng)中應(yīng)包含一份聲明說(shuō)明持有者已履行其應(yīng)盡的責(zé)任。在這種情況下,FDA將立即啟動(dòng)撤退程序?！瞖xample〕(3)overdueforupdateFDA發(fā)出ONL后的90天內(nèi)，在DMFHolder回復(fù)激活文件之前，DMF文件也處于inactive的狀態(tài)。編輯pptReactivatingaDMF假設(shè)DMFholder在收到ONL后，想要激活DMF文件，DMFHolder應(yīng)該在ONL信頭日期的90天內(nèi)作出回復(fù)。回復(fù)程序如下：(1)假設(shè)無(wú)任何變更，遞交一份Annualreport聲明無(wú)任何變更，并且給出引用該DMF的公司清單。(2)假設(shè)文件有技術(shù)方面的修訂〔但未跟FDA匯報(bào)，即未遞交過(guò)Amendment〕，應(yīng)該遞交一份修訂的文件Amendment并列出變更。并且給出引用該DMF的公司清單。(3)假設(shè)文件有技術(shù)方面的修訂〔這些變更已經(jīng)跟FDA匯報(bào)過(guò)，即已經(jīng)遞交過(guò)amendment〕，應(yīng)該遞交一份Annualreport列出修訂的日期，并且給出引用該DMF的公司清單。編輯pptReactivatingaassignedDMF#〔非法規(guī)規(guī)定，公司內(nèi)部經(jīng)驗(yàn)總結(jié)〕假設(shè)DMF持有者在收到ONL后90天內(nèi)未回應(yīng),或者DMF持有者主動(dòng)要求撤回已經(jīng)注冊(cè)的DMF,DMF持有者需要重新遞交新的DMF以激活已經(jīng)給予的DMF#〔視時(shí)間差而定〕

假設(shè)時(shí)間相隔太久，F(xiàn)DA將重新給新的DMF一個(gè)新的DMF#〔這不屬于DMF的激活范疇〕

假設(shè)時(shí)間相隔適宜〔一般在close之后的1-2周內(nèi)啟動(dòng)reactivation程序〕，F(xiàn)DA會(huì)將以前授予該產(chǎn)品的DMF號(hào)激活，作為該產(chǎn)品新遞交的DMF文件號(hào)?！瞖xample〕

編輯pptRemarks:

一般情況下，同一個(gè)公司的一個(gè)產(chǎn)品只會(huì)被授予一個(gè)DMF號(hào)，如果一個(gè)公司的一個(gè)產(chǎn)品有兩套不同的工藝，并且兩個(gè)工藝都在使用，這時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)這兩個(gè)不同工藝的文件不同的DMF號(hào)。在文件上我們需要標(biāo)明是ProcessI還是ProcessII的文件。編輯ppt2.FDA的組織機(jī)構(gòu)編輯ppt3.FDA注冊(cè)的流程FDA注冊(cè)流程圖FDA注冊(cè)流程圖(紙張版遞交，不包括電子遞交的流程)編輯ppt4.首次文件申報(bào)、DeficiencyLetter、LOA、DMF文件的修訂〔Amendment〕、年度更新〔Annualupdate)首次文件申報(bào)遞交的內(nèi)容：(1)Transmittal(Cover)letter〔需用公司抬頭信紙打印〕(Example)(2)Administrativeinformation(a)Administrativepage(Example)(b)U.S.AgentAppointLetter(Example)(c)Statementofcommitment(Example)(3)Technicalinformation(DMFdocument)編輯pptLOA&DeficiencyLetter在首次文件遞交以后，F(xiàn)DA會(huì)授予一個(gè)DMF登記號(hào)，接下來(lái)，如果有制劑客戶在申報(bào)NDA/ANDA/NADA/ANADA/INDA時(shí)，需要引用我們的DMF文件，這時(shí)，我們需要出具LetterofAuthorization〔LOA〕授權(quán)客戶引用我們的DMF文件(寄給FDA兩份，客戶一份).FDA在審核制劑客戶的申請(qǐng)的同時(shí)也會(huì)審核我們的DMF文件，F(xiàn)DA可能會(huì)針對(duì)文件提出問(wèn)題，發(fā)出DeficiencyLetter給我們，我們需要及時(shí)回復(fù)該缺陷信。編輯pptDMF文件的修訂(TechnicalAmendmenttotheDMF)

(1)AmendmentinResponsetoLettertoHolder如果缺陷信(deficiencyletter)的回復(fù)引起DMF文件內(nèi)容的變化，我們應(yīng)該修訂DMF文件(Amendment).與Amendment一起遞交的Coverletter中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明引起本次修訂的缺陷信發(fā)出的日期.DMFHolder應(yīng)當(dāng)通知制劑客戶DMF文件已經(jīng)被修訂了.編輯ppt(2)SpontaneousAmendment在制劑商的申請(qǐng)被批準(zhǔn)以后，我們公司內(nèi)部也許還會(huì)自發(fā)地對(duì)該產(chǎn)品作出一些變更，變更假設(shè)引起DMF文件內(nèi)容的變化，我們也需要修訂DMF文件(Amendment)，使文件保持最新的狀態(tài)。與Amendment一起遞交的Coverletter中應(yīng)當(dāng)列出具體的變更。DMFHolder應(yīng)當(dāng)通知制劑客戶變更的類型。我們遞交的DMFAmendment會(huì)進(jìn)入FDACDER的數(shù)據(jù)庫(kù)，直到制劑客戶遞交申請(qǐng)的Amendment/AnnualReport/Supplement時(shí)，我們的DMFAmendment才會(huì)被FDA審核。注意：在遞交DMFAmendment時(shí)，不必要將整份文件遞交，只需要將變動(dòng)的局部遞交。編輯pptAdministrativeAmendment(1)DMFHolder名稱或者地址的變化(注意:地址的變化不是生產(chǎn)場(chǎng)地的變化)(2)代理的變更(3)授權(quán)的終止(4)請(qǐng)求關(guān)閉DMF文件(5)公司聯(lián)系人的變化〔一般是指公司法人代表〕編輯ppt年度更新〔AnnualUpdate〕從首次遞交DMF之日算起，在接下來(lái)的每周年需要遞交一份年度更新，年度更新中需要列出：〔1〕授權(quán)引用該DMF的所有公司清單以及授權(quán)日期。〔2〕從上一次年度更新至本次年度更新這一年內(nèi)Amendment中所有的變更的清單列表。具體的參見(jiàn)：:///Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm編輯ppt備注：假設(shè)一年內(nèi)公司對(duì)該產(chǎn)品作出屢次變更，并且所有的變更都是小變更時(shí)，DMFholder不必每次修訂完文件就立即遞交，可以半年或者一年遞交一次Amendment。如果遞交不同類型的文件在一起，在Transmittal(Cover)letter中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明。例如：在遞交Annualupdate同時(shí)，也遞交了Amendment/LOA等，那么在Transmittal(cover)letter中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明。編輯ppt5.變更的分類以及變更程序根據(jù)變更對(duì)藥品〔制劑〕質(zhì)量的潛在影響，對(duì)于制劑廠家而言，變更可以分為三類：大變更〔majorchange〕，中等變更〔moderatechange〕,小變更〔minorchange〕.對(duì)于原料藥廠家，變更只有大變更〔majorchange〕，小變更〔minorchange〕兩種。大變更需要通知客戶，小變更不需要通知客戶。編輯ppt變更的程序：編輯ppt名詞解釋AnnualReport:年度報(bào)告。是指產(chǎn)品在沒(méi)有做任何變更或者只有小變更的情況下，制劑申請(qǐng)者每年需要遞交一份年度報(bào)告給FDA，聲明沒(méi)有任何變更或者報(bào)告出所有的小變更。CBE-0：立即生效的補(bǔ)充申請(qǐng)。是指產(chǎn)品作出一些中等變更后，制劑申請(qǐng)者需要遞交CBE-0補(bǔ)充申請(qǐng)，補(bǔ)充申請(qǐng)寄至FDA后，制劑廠家就可以銷售變更后的產(chǎn)品。CBE-30：30天生效的補(bǔ)充申請(qǐng)。是指產(chǎn)品作出一些中等變更后，制劑申請(qǐng)者需要遞交CBE-30補(bǔ)充申請(qǐng)，補(bǔ)充申請(qǐng)寄至FDA，假設(shè)30天內(nèi)，F(xiàn)DA沒(méi)有異議，制劑廠家就可以銷售變更后的產(chǎn)品。一般情況下，30天之內(nèi)，F(xiàn)DA會(huì)給予回復(fù)，可能會(huì)讓制劑廠家補(bǔ)充信息，此時(shí)，制劑廠家只有在補(bǔ)充完信息時(shí)(不需要再等FDA對(duì)補(bǔ)充信息的回復(fù))才能銷售變更后的產(chǎn)品。另外一種情況是：FDA在評(píng)估了遞交的CBE-30后，也可能會(huì)要求將這個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)變成PAS來(lái)申報(bào)，這樣的話，制劑廠家只有在等待FDA批準(zhǔn)后，才能銷售變更后的產(chǎn)品。PAS:批準(zhǔn)前的補(bǔ)充申請(qǐng)。是指產(chǎn)品作出重大變更后，制劑申請(qǐng)者需要遞交PAS補(bǔ)充申請(qǐng)，補(bǔ)充申請(qǐng)寄至FDA后，制劑廠家只有在等待FDA批準(zhǔn)后，才能銷售變更后的產(chǎn)品。編輯ppt備注：上述AnnualReport,CBE-0,CBE-30,PAS都是由制劑的申請(qǐng)者根據(jù)變更的不同類型來(lái)遞交給FDA的。對(duì)于我們DMFHolder，只是需要將大變更通知客戶，在客戶允許我們變更后，我們?cè)傩抻單募?，即DMFAmendment，遞交至FDA。對(duì)于CBE-0,CBE-30,PAS這幾種補(bǔ)充申請(qǐng)〔supplement〕,制劑客戶要做很多的工作來(lái)遞交他們的補(bǔ)充申請(qǐng)，因此，很多情況下，客戶也許不允許我們做這樣的變更。某些情況下，我們自己在評(píng)估變更的影響方面做得不夠完善，在這種對(duì)變更的大小不是很確定的情況下，我們需要與客戶做更好的溝通。在美國(guó)這邊，變更的大小是根據(jù)變更對(duì)制劑產(chǎn)品的質(zhì)量的潛在影響來(lái)確定的，因此，假設(shè)我們撇開(kāi)客戶來(lái)談變更的大小，也就沒(méi)有實(shí)際的意義。編輯pptAPI最常見(jiàn)的大變更(fromPeter)化學(xué)合成路徑的改變最終結(jié)晶溶劑的改變最終API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放寬或者刪除某項(xiàng)測(cè)試除上述變更外，其他變更根本上都是小變更.Remarks:Peter的觀點(diǎn)是從變更對(duì)API的實(shí)際的影響來(lái)評(píng)估的，指南的觀點(diǎn)，那么是從變更的潛在影響來(lái)評(píng)估的。一般來(lái)說(shuō)，API大變更對(duì)于制劑來(lái)說(shuō)，可能是中等變更，也可能是大變更。API的小變更，對(duì)制劑來(lái)說(shuō)，都是小變更。編輯ppt

常見(jiàn)的各類變更〔from指南〕:

重要概念：最終中間體?。?！Minorchange:(1)最終中間體以前的步驟〔不包括最終中間體這一步合成〕在同一生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)的場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或者不同廠區(qū)之間的場(chǎng)地轉(zhuǎn)移。注意：假設(shè)是在不同場(chǎng)地之間的轉(zhuǎn)移，新的場(chǎng)地與已批準(zhǔn)的場(chǎng)地應(yīng)當(dāng)有相類似的控制條件，〔例如：溫濕度、交叉污染〕，新的場(chǎng)地也應(yīng)該符合GMP的要求。(2)起始物料供給商的改變或者增加〔與已批準(zhǔn)的供給商的合成路徑一致〕.(3)最終中間體以前的步驟〔包括最終中間體這一步合成〕生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大或者縮小。編輯ppt(4)起始物料、原輔料、最終中間體之前的中控物料、起始物料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收緊或者分析方法的改進(jìn)，或者是增加某項(xiàng)測(cè)試后刪除某項(xiàng)不必要的測(cè)試〔需要證明刪除的合理性〕。(5)前面步驟工藝的調(diào)整，參數(shù)的變化，增加或者減少某個(gè)原輔料，前提是能證明最終中間體之前的中間體與變更前質(zhì)量具有等同性。〔適用于獸藥，不知道是否適用于人用藥〕注：假設(shè)只能證明最終中間體或者原料藥本身質(zhì)量的等同性，那么要以CBE遞交。(6)收緊API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(7)為了符合藥典專論而修訂原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，前提是未刪除測(cè)試工程，也未放寬標(biāo)準(zhǔn)。編輯pptModeratechanges:(1)最終中間體的合成或處理步驟在廠區(qū)之間的場(chǎng)地轉(zhuǎn)移〔CBE-0〕(2)最后一步原料藥的合成或處理步驟在廠區(qū)之間的場(chǎng)地轉(zhuǎn)移〔CBE-30〕注意：假設(shè)新的場(chǎng)地未有過(guò)FDA的cGMP檢查，上述兩種場(chǎng)地轉(zhuǎn)移均要以大變更〔PAS〕來(lái)申報(bào)。目前，因?yàn)榇蠄?chǎng)地未通過(guò)FDA的GMP檢查，中間體或者原料藥從外沙轉(zhuǎn)到川南也就屬于大變更。(3)原料藥合成中工藝或者工藝參數(shù)的變更：主要是最終中間體這一步的合成〔CBE-30〕(4)重新定義起始物料：將最終中間體前面的一個(gè)中間體定義為起始物料。也就是縮短申報(bào)路徑。目前，一般情況下，F(xiàn)DA不認(rèn)可將最終中間體定義為起始物料?！睠BE-30〕編輯ppt(5)原料藥成品控制或分析方法的改變，并且該方法能提供等同的或者更好的質(zhì)量保證?！睠BE-0〕(6)成品增加某項(xiàng)新的測(cè)試來(lái)確保更好的質(zhì)量?！睠BE-0〕(7)生產(chǎn)中用到的原輔料，最終中間體之前的中控物料、起始物料、中間體，放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。〔CBE-30〕(8)生產(chǎn)中用到的原輔料，最終中間體之前的中控物料、起始物料、中間體，的分析方法的改變，并且新方法不能提供更好的或者等同的質(zhì)量保證?！睠BE-30〕(9)為了符合藥典專論而刪除成品的某項(xiàng)測(cè)試或者放寬標(biāo)準(zhǔn)?！睠BE-30〕(10)最終中間體、最終中間體之后的中控物料、起始物料的分析方法的變更，并且新方法能提供更好的或者等同的質(zhì)量保證?！睠BE-0〕編輯pptMajorchange(1)中間體或者最終原料藥轉(zhuǎn)移至一個(gè)新的廠區(qū)，并且這個(gè)新的廠區(qū)未有過(guò)FDA的GMP檢查認(rèn)證。(2)最終中間體后面的步驟的任何工藝相關(guān)的變更。(3)原料藥合成路徑的改變。(4)生成最終原料藥這一步操作的變更：由過(guò)濾變成離心，或者由離心變成過(guò)濾。編輯ppt(5)最終中間體以及最終中間體之后步驟引入的起始物料、中控物料的分析方法的改變，并且新方法不能提供更好的或者等同的質(zhì)量保證。(6)放寬成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者刪除其中的某項(xiàng)測(cè)試。(7)成品分析方法的改變，并且新方法不能提供更好的或者等同的質(zhì)量保證。編輯ppt6.場(chǎng)地注冊(cè)〔registrationinformationforestablishments〕、藥物列表信息〔druglistinginformation〕，DUNS號(hào)，NDC號(hào)的簡(jiǎn)介聯(lián)邦食品藥品化裝品法規(guī)510條以及美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)〔21CFR〕207局部規(guī)定首次從事人藥、獸藥以及生物制品的生產(chǎn)、制備、宣傳、合成或者加工的企業(yè)〔例如：生產(chǎn)商，重包裝商，重貼簽商〕需要進(jìn)行場(chǎng)地注冊(cè)〔drugestablishmentregistration〕,并遞交藥物列表信息〔druglistinginformation〕.注冊(cè)者必須在每年的十二月之前遞交其場(chǎng)地注冊(cè)信息資料；必須在每年的六月份和十二月份遞交更新的藥物列表信息。從2021年6月1日開(kāi)始，F(xiàn)DA不再接受紙張版的場(chǎng)地注冊(cè)信息與藥物列表信息，要求進(jìn)行電子注冊(cè)遞交。以前，廠家是通過(guò)2656/2657表格進(jìn)行場(chǎng)地注冊(cè)與藥物,現(xiàn)在FDA要求廠家用SPL文件進(jìn)行場(chǎng)地，NDC標(biāo)簽號(hào)〔labelercode〕的申請(qǐng)與藥物列表信息的電子注冊(cè),SPL文件里需要用到DUNS號(hào)。編輯pptDUNS號(hào)〔鄧白氏編碼〕：

在進(jìn)行電子注冊(cè)時(shí)，需要填寫(xiě)DUNS號(hào)。鄧白氏編碼(D—U—N—SNumber)是鄧白氏公司信息庫(kù)及其信用分析系統(tǒng)所使用的編碼系統(tǒng)，由9位數(shù)字組成。每個(gè)鄧白氏編碼對(duì)應(yīng)的是鄧白氏全球數(shù)據(jù)庫(kù)中的一條記錄，它被廣泛用作一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)工具，用來(lái)識(shí)別、整理、合并各個(gè)企業(yè)的信息。編輯