生物信息學(xué)的算法市公開課獲獎(jiǎng)?wù)n件省名師優(yōu)質(zhì)課賽課一等獎(jiǎng)?wù)n件

生物信息學(xué)方法介紹

（以下講義來自北京大學(xué)生物信息中心）1/30§1生物信息學(xué)研究方法概述1.1生物信息學(xué)研究三個(gè)層面初級(jí)層面中級(jí)層面高級(jí)層面2/30初級(jí)層面基于現(xiàn)有生物信息數(shù)據(jù)庫和資源，利用成熟生物信息學(xué)工具（專業(yè)網(wǎng)站、軟件）處理生物信息學(xué)問題——生物信息數(shù)據(jù)庫（NCBI、EBI等）——基因組序列分析、序列比對(duì)軟件（GCG、BLAST、CLUSTAL等）——系統(tǒng)發(fā)育樹結(jié)構(gòu)軟件（PHYLIP、PALM、MEGA等）——分子動(dòng)力學(xué)模擬軟件（GROMACS、NAMD等）——搜集、整理有特色生物信息學(xué)數(shù)據(jù)集3/30中級(jí)層面利用數(shù)值計(jì)算方法、數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法和相關(guān)工具，碩士物信息學(xué)問題——概率、數(shù)理統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)——科學(xué)計(jì)算基礎(chǔ)——現(xiàn)有數(shù)理統(tǒng)計(jì)和科學(xué)計(jì)算工具（EXCEL、SPSS、SAS、MATLAB等）——建立有特色生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫4/30高級(jí)層面提出有主要意義生物信息學(xué)問題；自主創(chuàng)新，發(fā)展新型方法，開發(fā)新型工具，引領(lǐng)生物信息學(xué)領(lǐng)域研究方向?！嫦蛏飳W(xué)領(lǐng)域，處理生物學(xué)問題——數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)、計(jì)算科學(xué)等思想和方法——建立模型，發(fā)展算法——自行編程，開發(fā)軟件，建立網(wǎng)頁（Linux系統(tǒng)、C/C++、PERL、數(shù)據(jù)庫技術(shù)）5/30從事生物信息學(xué)研究應(yīng)具備多方面科學(xué)基礎(chǔ)：（1）、一定計(jì)算能力，包含對(duì)應(yīng)軟、硬設(shè)備。要有各種數(shù)據(jù)庫或者能與國際、國內(nèi)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)進(jìn)行有效交流。要有發(fā)達(dá)、穩(wěn)定互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)；（2）、強(qiáng)有力創(chuàng)新算法和軟件。沒有算法創(chuàng)新，生物信息學(xué)就無法取得連續(xù)發(fā)展；（3）、與試驗(yàn)科學(xué)，尤其是與自動(dòng)化大規(guī)模高通量生物學(xué)研究方法與平臺(tái)技術(shù)建立廣泛、緊密聯(lián)絡(luò)。這些技術(shù)，既是產(chǎn)生生物信息數(shù)據(jù)主要方法，又是驗(yàn)證生物信息學(xué)研究結(jié)果關(guān)鍵伎倆。從事生物信息學(xué)研究人員必須具備多學(xué)科交叉知識(shí)。6/301.2生物信息學(xué)“降龍十八掌”7/30第一式見龍?jiān)谔铮?）要掌握生物信息數(shù)據(jù)庫及其查詢搜索方法(Database&searching)——對(duì)分子生物信息數(shù)據(jù)庫種類以及一些詳細(xì)數(shù)據(jù)庫掌握和了解——從現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中熟練取得需要數(shù)據(jù)信息（尤其是二級(jí)數(shù)據(jù)庫）——能熟練地進(jìn)行數(shù)據(jù)庫查詢和數(shù)據(jù)庫搜索（數(shù)據(jù)庫查詢系統(tǒng)Entrez、SRS；搜索工具BLAST等）——數(shù)據(jù)庫技術(shù)、互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)8/30第二式飛龍?jiān)谔欤?）要學(xué)會(huì)生物信息學(xué)軟件和工具應(yīng)用(Software&application)利用成熟生物信息學(xué)工具（專業(yè)網(wǎng)站、軟件）處理生物信息學(xué)問題——基因組序列分析、序列比對(duì)軟件（GCG、BLAST、CLUSTAL等）——系統(tǒng)發(fā)育樹結(jié)構(gòu)軟件（PHYLIP、PALM等……）——基因芯片檢測(cè)分析軟件（商業(yè)軟件ScanArray、Array-Pro等……）——分子動(dòng)力學(xué)模擬軟件（GROMACS、NAMD等……）9/30第三式鴻漸于陸（3）概率論基礎(chǔ)(Probabilitytheory)——隨機(jī)事件、概率——隨機(jī)變量、概率分布——大數(shù)定律、中心極限定理——幾乎用于生物信息學(xué)各個(gè)方面“Mostoftheproblemsincomputationalsequenceanalysisareessentiallystatistical.”——“Biologicalsequenceanalysis”10/30第四式或躍在淵（4）數(shù)理統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)(Statisticalmethods)——樣本和統(tǒng)計(jì)量（方差、均值……）——參數(shù)預(yù)計(jì)、假設(shè)檢驗(yàn)——基本統(tǒng)計(jì)分析（方差分析、協(xié)方差分析、回歸分析）——慣用統(tǒng)計(jì)軟件利用（SPSS、SAS）——幾乎用于生物信息學(xué)各個(gè)方面11/30第五式羚羊觸藩（5）基于頻率組分分析方法和權(quán)重矩陣方法(Compositionanalysis&weightmatrixmethod)——符號(hào)（如堿基）頻率反應(yīng)含有生物學(xué)意義序列特征，如內(nèi)含子剪接位點(diǎn)發(fā)覺，KOZAK規(guī)則發(fā)覺等——核酸組分、氨基酸組分、密碼子使用頻率——主要用于含有特定生物學(xué)意義序列特征分析12/30權(quán)重矩陣分析方法舉例——針對(duì)序列信號(hào)（一段核酸、蛋白），計(jì)算每一位點(diǎn)所使用詞匯或叫符號(hào)（堿基、氨基酸）頻率，頻率偏好性反應(yīng)信號(hào)序列特征（sequencepattern）。例：人類基因內(nèi)含子/外顯子剪接位點(diǎn)序列特征分析R=AorGY=CorUN=A,G,CorU供體位點(diǎn)受體位點(diǎn)13/30Bayesian打分函數(shù)用于剪接位點(diǎn)預(yù)測(cè)公式Thelikelihoodthatapropertyvaluev

(ofanewstructure)isdrawnfromthesplicingsiteis:Scorefortheoveralllikelihoodofthequerysequencebeingasiteis:SaywehaveasequenceS=S1S2…Sn.ThenoneneedtocalculateSotolookforadonorsiteinthesequence,wemightcalculate14/30第六式潛龍勿用（6）信息論方法(Informationmethod)——信息熵——信息度量：是信息符號(hào)出現(xiàn)何種狀態(tài)一個(gè)不確定性程度，信息取得要對(duì)不確定性進(jìn)行否定?！镄畔⒎?hào)如ACGT四種符號(hào)，狀態(tài)空間即其全部可能排列——用于結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)——信息熵H刻畫了由{pi}表示隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果先驗(yàn)不確定性，或觀察到輸出時(shí)所取得信息量。15/30第七式利涉大川（7）期望最大化（EM）方法(ExpectationMaximization)——EM算法是一個(gè)在不完全數(shù)據(jù)情況下計(jì)算極大似然預(yù)計(jì)或者后驗(yàn)分布迭代算法?！m合用于含有隱變量模型和問題，——用于結(jié)構(gòu)識(shí)別，如Motif識(shí)別MEME方法、HMM中Baum-Welch算法16/30第八式神龍擺尾（8）動(dòng)態(tài)規(guī)劃方法(DynamicProgramming)——一個(gè)慣用多階段決議尋優(yōu)算法——?jiǎng)討B(tài)規(guī)劃用得最多方面是DNA序列或者蛋白質(zhì)序列比對(duì)17/30第九式密云不雨（9）迭代方法(Iteration)——迭代目標(biāo)通常是在狀態(tài)空間找到目標(biāo)函數(shù)收斂穩(wěn)定解——在利用模式識(shí)別方法時(shí)，對(duì)系統(tǒng)參數(shù)學(xué)習(xí)通常要經(jīng)過迭代來實(shí)現(xiàn)——迭代必須能夠不停迫近穩(wěn)定解——用于上述一些方法方法18/30第十式突如其來（10）回歸、擬合、相關(guān)性分析、關(guān)聯(lián)分析(Regression,fitting,correlation&association)——經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法——主要目標(biāo)：描述和預(yù)測(cè)自變量與因變量間關(guān)系——用于上述一些方法方法19/30第十一式雙龍取水（11）判別分析方法(Discriminantanalysis)——用于判別樣品所屬類型統(tǒng)計(jì)分析方法條件：已知研究對(duì)象總體類別數(shù)目及其特征（如：分布規(guī)律，或各類訓(xùn)練樣本）目標(biāo)：判斷未知類別樣本歸屬類別——用于基因識(shí)別、醫(yī)學(xué)診療、人類考古學(xué)20/30第十二式魚躍于淵（12）聚類分析方法(Clusteringmethod)——聚類分析（群分析）是實(shí)用多元統(tǒng)計(jì)分析一個(gè)新分支，正處于發(fā)展階段。理論上還未完善，但應(yīng)用十分廣泛。實(shí)質(zhì)上是一個(gè)分類問題，目標(biāo)是建立一個(gè)分類方法，將一批數(shù)據(jù)按照特征親疏、相同程度進(jìn)行分類?！獥l件：研究對(duì)象總體類別數(shù)目未知，也不知總體樣本詳細(xì)分類情況——目標(biāo)：經(jīng)過分析，選定描述個(gè)體相同程度統(tǒng)計(jì)量、確定總體分類數(shù)目、建立分類方法；對(duì)研究對(duì)象給出合理分類。(“物以類聚”是聚類分析基本出發(fā)點(diǎn))21/30——定性、經(jīng)驗(yàn)分類局限分類較粗、數(shù)據(jù)量小、憑借經(jīng)驗(yàn)——譜系聚類法（系統(tǒng)聚類法）、動(dòng)態(tài)聚類法、含糊聚類法——生物信息學(xué)中聚類分析問題：依據(jù)DNA芯片取得基因表示數(shù)據(jù)進(jìn)行基因聚類（數(shù)據(jù)量龐大）蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分類依據(jù)不一樣物種大分子序列進(jìn)行相同性比較并構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹X(1)X(2)X(3)X(4)X(5)GibbonSymphalangusHumanGorillaChimpanzee黑猩猩猩猩猿猴22/30第十三式震驚百里（13）Markov模型應(yīng)用(Markovmodel)——Markov過程：從一個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)狀態(tài)時(shí)，過程僅取決于前面n種狀態(tài)，是一個(gè)有序n模型。n是影響下一個(gè)狀態(tài)選擇狀態(tài)數(shù)?！詈?jiǎn)單Markov過程是一階過程，狀態(tài)選擇完全取決于前一狀態(tài)，這種選擇是依照概率來選擇?！獱顟B(tài)選擇是概率，而非確定。故Markov過程本質(zhì)上是一個(gè)隨機(jī)過程。23/30第十四式損則有孚（14）隱Markov模型方法(HMMmethod)——將核苷酸序列看成一個(gè)隨機(jī)序列，DNA序列編碼部分與非編碼部分在核苷酸選取頻率上對(duì)應(yīng)著不一樣Markov模型。因?yàn)檫@些MarkovC+G+CGCGC–G–C+C–G+G–BE0.130.120.0340.0100.0120.0030.00320.0002模型統(tǒng)計(jì)規(guī)律是未知，而HMM能夠自動(dòng)尋找出它們隱藏統(tǒng)計(jì)規(guī)律。對(duì)于高等生物這么復(fù)雜DNA序列，HMM必須學(xué)習(xí)不一樣基因結(jié)構(gòu)信號(hào)。24/30隱Markov模型(HMM)語音識(shí)別(Speechrecognition)光字符識(shí)別(Opticalcharacterrecognition)生物序列分析(Biologicalsequenceanalysis)（1）序列比較與搜尋（尤其是多序列比對(duì)）（2）基因及信號(hào)識(shí)別、預(yù)測(cè)（包含DNA編碼與非編碼區(qū)識(shí)別、真核基因剪接位點(diǎn)信號(hào)識(shí)別、非編碼區(qū)轉(zhuǎn)錄調(diào)控信號(hào)識(shí)別、信號(hào)肽識(shí)別……）（3）蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)、家族、超家族預(yù)測(cè)、分類等……生物特征識(shí)別(Biometrics)25/30第十五式時(shí)乘六龍（15）感知器與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法(Perceptron&ANNmethod)——計(jì)算機(jī)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是對(duì)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬，在生物信息學(xué)研究中，不論是基因識(shí)別還是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)都取得了比其它方法更為準(zhǔn)確結(jié)果。26/3027/30第十六式龍戰(zhàn)于野（16）決議樹、支持向量機(jī)及其它模式識(shí)別方法(Decisiontree&SVMmethod)——模式識(shí)別是在輸入樣本中尋找特征并識(shí)別對(duì)象一個(gè)方法?！Ｊ阶R(shí)別主要有兩種方法，一個(gè)是依據(jù)統(tǒng)計(jì)特征進(jìn)行識(shí)別，另一個(gè)是依據(jù)對(duì)象結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行識(shí)別，而后者慣用方法為句法識(shí)別?！诨蜃R(shí)別中，對(duì)于DNA序列上功效位點(diǎn)和特征信號(hào)識(shí)別都需要用到模式識(shí)別。28/30第十七式履霜冰至（17）微分方程數(shù)值方法(Numericalmethods)——分子動(dòng)力學(xué)模擬：碩士物大