精準醫(yī)學能夠改善難治性乳腺癌療效

精準醫(yī)學能夠改善難治性乳腺癌療效統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有10約0。2015年我國新發(fā)乳腺癌病例高達27.2萬人，死亡7.1萬人，乳腺癌不僅嚴重威脅患者生命健康，同時也給社會和家庭帶來了沉重的負擔。早期乳腺癌患者中有3%至4且5為20%，乳腺癌仍是難治性惡性腫瘤之一。在4月12日北京舉行的“2019中國臨床腫瘤學會CSCO）乳腺癌年會上，中華醫(yī)學會腫瘤學分會副主任委員、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授，以《乳腺癌精準診療的發(fā)展與臨床應用》為題，介紹了近年來乳腺癌精準診療基礎研究成果和臨床實踐進展。邵志敏教授表示，精準醫(yī)學時代如何改善難治性乳腺癌療效還面臨諸多挑戰(zhàn)，以分子分型下為基礎的乳腺癌精準診療是未來的發(fā)展方向。高水平的國際性貢獻邵志敏教授介紹說，2014年起我國開始布局精準醫(yī)學，目前已在國家醫(yī)學發(fā)展規(guī)劃中占有重要地位。14年6一診斷市;5年2立;15年3市;06年3療名單;7年6（CFDA加入際人用物注冊技要求會（I）;17年3月《中華病理學雜志》發(fā)表《臨床分子病理實驗室二代基因測序檢測專家共識，10月，國家發(fā)改委批復同意第二批基因檢測技術應用示范中心建設方案;2018年7月《中華醫(yī)學雜志》發(fā)表《二代測序技術在腫瘤精準醫(yī)學診斷中的應用專家共識。近些年，在政策和技術的支持下，精準醫(yī)學在多個實體腫瘤的基礎研究和臨床治療實踐中不斷取得進展。乳腺癌診療模式也從傳統(tǒng)的經(jīng)驗性治療，向以循證醫(yī)學為基礎的規(guī)范化治療、多學科綜合治療和個體化治療方向發(fā)展，腔面型乳腺癌/R陽性）抗激素內分泌治療，HR2性抗HER2靶向治療都取得了成功。邵志敏教授介紹，近年來，我國科學家在乳腺癌精準診療研究和探索中做出了許多高水平的國際性貢獻。這些研究為精確解讀乳腺癌基因突變，以及后續(xù)針對這些基因突變靶點的藥物研發(fā)、臨床試驗等提供了更多的數(shù)據(jù)和證據(jù)支持，對進一步推動乳腺癌精準診療具有重要的臨床轉化應用價值。邵志敏教授介紹說，2018年4月，國際權威科學雜志《自然通訊》在線發(fā)表了他的課題組完成的乳腺癌中高頻驅動性突變相關研究成果，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者在PI3K/AKT信號通路上存在著高頻驅動性致癌基因突變。研究人員基于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌手術樣本，針對該信號通路上的PIK3CA、PIK31、PTE、T顯，PIK3CA突變頻率為44%，PIK3R1為17，這兩個基因同時存在突變的情況占9，此外AKT3突變頻率為15%，PTEN為1%時5首了PI3K/AKT路在國乳癌人中的因突變譜并對通路基因功能突變”進了系統(tǒng)解讀鑒定不僅展現(xiàn)了中國乳腺癌患者的基因突變特征，而且還首次公布了新發(fā)現(xiàn)的一批中國乳腺癌患者特有基因突變，為乳腺癌精準治療提供了依據(jù)。接下來，邵志敏教授又分別介紹了近年來我國科學家在乳腺癌研究方面取得的新進展。同濟大學高華教授課題組2016年在《細胞》雜志（CELL）上表了有關乳癌驅基因的究，現(xiàn)乳癌個官移的因TM4S1可成療瘤復的靶。據(jù)TMS1基表弱可預腺發(fā)瘤的險。2017年5月《美國臨床腫瘤學雜志（JClinOncol）在線發(fā)表中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵教授主的PyrotinibⅠ期臨床試驗，該研究針對曲妥珠單抗療失敗的期乳腺患者，探了抗腫瘤藥Pyrotinib治療的安全性抗腫瘤活。這項究是一項關循環(huán)腫瘤DNA與抗HER2靶向治療研究，研究發(fā)現(xiàn)Pyrotinib可以不可逆地抑制ErbB受體表達，并可有效抑制HER2表達細胞的增殖。未接受過曲妥珠單抗治療的患者總反應率為83.3，接受過曲妥珠單抗治療的患者總反應率為33.3。初步研究數(shù)據(jù)表明，循環(huán)腫瘤細胞中的PIK3CA和TP53突變可以預測Pyrotinib治療的有效性。2018年10月《細胞》雜志發(fā)表中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院宋爾衛(wèi)教授課題組乳腺癌與免疫檢查點抑制劑的相關研究，研究人員發(fā)現(xiàn)抗體依賴的細胞吞噬（ADC）可誘導巨噬細胞產(chǎn)生免疫抑制，免疫檢查點抑制劑可以促進靶向治療效果。該研究為免疫檢查點抑制劑與抗HER2靶向治療的聯(lián)合治療方案提供了支持證據(jù)。上述研究提示，通過對某些靶點或基因的干預，將有可能為乳腺癌患者帶來治療獲益。邵志敏教授說。分子分型指導三陰性乳腺癌治療邵志敏教授介紹，乳腺癌可分為腔面A（LuminalA、面B（LuminalB、E2陽，全乳腺的60到7和HER2三個主要治療靶點均為陰性。與其他三種乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌預后差，易早期復發(fā)轉移，腫瘤內部異質性強，無明確治療靶點，目前只能依靠化療且治療效果不佳。治療三陰性乳腺癌是當前腫瘤治療學領域的一個世界性難題。2019年3月《癌細胞（CancerCll）發(fā)表由復大附腫瘤醫(yī)院等四科團隊時5年合關完的“三性腺分子型研究成。志教授紹通對45國學陰（LR（IM、基底樣及免疫抑制型（BLI）和間充質干細胞型（MES，四分型為進一步尋找三陰性乳腺癌特異治療靶點指明了方向，也使針對三陰性乳腺癌的精準靶向治療成為可能。同時，研究人員揭示了三陰性乳腺癌各亞型對應的分子靶標，建立了以分子分型為基礎的精準治療策略。邵志敏教授介紹，LAR亞型三陰性乳腺癌的臨床特征是預后中等，與大汗腺分化相關的雄激素受體陽性LAR的HER2突變率9%到20顯高于其他亞型且處于激活狀態(tài)，提示抗HER2靶向治療敏感。LAR亞型中細胞周期的激活模式與其他亞型不同，提示細胞周期相關靶向治療如CDK4/6抑制劑治療敏感。LAR的治療策略是抗雄激素內分泌治療、抗HER2治療和CDK4/6抑制靶向療。IM亞型三陰性乳腺癌的臨床特征是預后最好，基因突變TP53mut占77%。IM有三個特點，一是高免疫原性，腫瘤浸潤淋巴細胞多，抗原呈遞能力強二是免疫激活，免疫相關細胞富集，免疫激活因子高表三是免疫檢查點分子高表達，PD1/PD-L、CTLA-4等都是潛在靶點，拮抗免疫檢查點抑制劑治療敏感。BLIS亞型三陰性乳腺癌的臨床特征是預后差，存在高頻BRCA1或BRCA2胚系突變以及基因組不穩(wěn)定性，染色體高度不穩(wěn)定?？砂凑胀粗亟M修復缺陷評分進一步分類，高同源重組修復缺陷亞組鉑類及PARP抑制劑治療敏感。MES亞型三陰性乳腺癌的臨床特征是預后最差，乳腺癌相關干細胞重要通路如STAT3通顯著活，示可用靶腫瘤干胞相治療或抗STAT3靶治。邵志教說三陰乳癌疫化分可導床應，用AR、CD、FOXC1三組建性疫型與分合度到7%。難治性乳腺癌治療策略邵志敏教授說，雖然乳腺癌治療近年來取得了顯著的進步，但乳腺癌治療仍面臨許多難題。如腔面型乳腺癌雖然內分泌治療顯著改善了預后，但存在內分泌耐藥和遠期復發(fā)問題;R2腺療耐分敗性性高和仍且盲目化無效，3年后復發(fā)率達到40%至50%幾精。邵志敏教授介紹，ER陽性乳腺癌內分泌治療耐藥可分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥，約有三分之一的患者在內分泌治療2到5年內出現(xiàn)耐藥?！禔BC指南》發(fā)定輔分治療2年復將耐藥定義為內治過2年束1年內復發(fā)《NCCN指南》將耐藥定義為輔助內分泌治療期間或結束1年內復發(fā)。有學者認為，對于晚期HR陽性乳腺癌患者內分泌治療敏感者，輔助內分泌治療結束后1年以上出現(xiàn)事件定義為耐晚期HR陽性的乳腺癌患者內分泌治療耐藥者，輔助內分泌治療中或結束后1年內出現(xiàn)事件定義為耐藥。邵志敏教授說，內分泌耐藥主要有6個方面可能的機制，包括PI3K/AKT等通路功能異常，ER及調節(jié)分子改變，HER2基增酸激體，F(xiàn)Fs表和PDGFR表達升高等。針對內分泌耐藥的應對策略是，發(fā)現(xiàn)可能耐藥機制及特異靶標，針對不同患者尋找其特異的耐藥機制，進行個體化治療，研發(fā)針對特定靶標的有效治療方案。高通量篩選PI3K/AKT/mTOR通路關鍵基因功能突變，鑒定中國人群PIK3CA/PIK3R1“功能性突變”都有助精準預測內分泌治療敏感性，提示藥靶，指導選擇正確的治療策略。邵志敏教授介紹，HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的25，抗HR2靶患存抗HER2曲妥珠單抗靶向治療耐藥問題。研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗耐藥機制主要有E2基，AC，PI3KAKT/mOR通異?；?，細胞期凋亡控異等乳腺原灶HER2基因突變率為2.24，HER2基因突變有耐藥突變和激活突變，HER2基因突變檢測有助預測靶向治療敏感性。HR2癌K75E突致珠和替耐藥如抗HE2突更方案。HER2激活突變L768S和V773L僅存在于HER2陰性乳腺癌中，可激活HER2下游信號通路，促進腫瘤增殖，對曲妥珠單抗和拉帕替尼治療敏感。邵志敏教授舉例介紹，一位51歲的女性初治期乳腺癌患者，多發(fā)轉移，HER2陰性LuminalB型，經(jīng)過多線化療、內分泌治療和放療疾病仍然進展，基因檢測存在HER2激活突變，使用曲妥珠單抗聯(lián)合依維莫司治療患者獲得部分緩解。在探索中前行邵志敏教授介紹，今年美國乳腺外科醫(yī)師協(xié)會S）發(fā)布的共識有三個值得關注的內容，一是呼吁所有乳腺癌患者均應接受多基因檢;二是應向符合NCCN準的無乳癌病的患者供基檢測，評估其是否遺傳性癥風險是此類因檢因包括BRCA1/BRCA2和PALB2，以及適合臨床情況和家族史的其他基因檢測。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院近年來在乳腺癌基因檢測和精準治療臨床應用方面開展了積極探索。2015年復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院與上海產(chǎn)業(yè)技術研究國家人類基因組南方研究中心簽訂“創(chuàng)新伙伴計劃”，開展全面戰(zhàn)略合作。2016年成立腫瘤精準醫(yī)學臨床轉化聯(lián)合實驗室，218籌建精腫心”啟腺癌因臨指用。邵教，學瘤上技究合開的復癌檢案中，基因列表覆蓋乳腺癌高頻突變基因，突變基因和拷貝數(shù)變異數(shù)超過50了K、WNT等多腫號，覆基外、區(qū)、10bp的子區(qū)可突系變、基亞異向等變特征同時在illuminaX10平臺上對DNA行1000X的深度靶向測序，對白細胞DNA進行400X的靶向測序。目前已完成乳腺癌多基因檢測832例，包括422例手術患者，349例新輔助患者和61例初治期乳腺癌患者。通過對777例有效樣本的多基因突變測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，中國乳腺癌多基因突變譜有自己的特征，總體突變率最高的基因依次為TP5、PI3KCA、N、GATA3和ARID1，國外FUSCC和MSKCC數(shù)庫相比，變頻差異因有25個。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院啟動了針對難治性三陰性乳腺癌的精準治療臨床研究——Future研究。Future床研究設計是局部晚或復發(fā)移性三陰乳腺癌標準治失敗，新鮮病標本，行組多基因準Panel和病理免疫組化檢，根據(jù)同靶點準地將者分成7個不的靶向臂從而對陰性乳癌分