第35章 甲狀腺激素及抗甲狀

第35章甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

ThyroidHormoneandAntithyroidDrugs韓梅第一節(jié)甲狀腺激素（T3、T4）第二節(jié)抗甲狀腺藥3第一節(jié)甲狀腺激素（T3、T4）甲狀腺（20～30g）：是人體最大的內分泌腺,位于氣管上端兩側，甲狀軟骨下方，左右兩葉，中間由峽部相聯(lián)，呈“H”形?；窘Y構單位：甲狀腺腺泡甲狀腺：→濾泡*膠狀物甲狀腺：→濾泡旁細胞（C細胞）*膠狀物6第一節(jié)甲狀腺激素（T3、T4）上皮細胞濾泡旁細胞腺泡腔甲狀腺激素的合成與釋放甲狀腺激素儲存降鈣素甲狀腺腺泡甲狀腺激素維持機體正常代謝、促進生長發(fā)育所必需的激素1891年Murray用綿羊甲狀腺提取物治療粘液性水腫（myxedema,甲減）甲狀腺激素包括甲狀腺素T4Thyroxine

三碘甲狀腺原氨酸T3triiodothyroxine8【構效關系】甲狀腺激素甲狀腺素（四碘甲腺原氨酸，T4）三碘甲腺原氨酸（T3）T3作用快而強，T4作用慢而弱占分泌總量的90%以上活性比T4約大5倍腺細胞攝碘能力很強:人體每天攝碘的1/3進入甲狀腺.甲狀腺含碘總量為800μg,為全身含碘總量的90%.合成與儲存濃集過氧化酶甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基(TG)一碘酪氨酸（MIT）二碘酪氨酸（DIT）過氧化酶過氧化酶MIT/DITT3/T4濾泡腔+IoI-濾泡碘泵儲存TGTG活化縮合TGL碘泵TGTGTGTTTTMIT血漿I-T3T4MITDITI-I-蛋白合成過氧化物酶+H2O2攝取碘化及耦合胞飲及分泌TTTTTMITDITT濾泡細胞濾泡腔PPL:溶酶體P:偽足TG:甲狀腺球蛋白吞噬泡蛋白水解酶脫碘酶I-Na+-I-同向轉運體及甲狀腺濾泡細胞碘轉運示意圖甲狀腺激素分泌調節(jié)TRH:thyrotropin-releasinghormoneTSH:thyroid-stimulatinghormone14甲狀腺激素的生理作用誘導胚胎期神經(jīng)因子合成促進神經(jīng)元分裂和突起的形成促進膠質細胞和髓鞘的生長刺激骨化中心發(fā)育，使軟骨骨化，促進長骨和牙齒的生長甲亢患者BMR增高，喜涼怕熱，極易出汗甲低患者BMR降低，喜熱惡寒CNS興奮性降低,記憶力減退等組織間隙有大量粘多糖沉積而引起水腫甲亢時，餐后血糖迅速升高甚至出現(xiàn)糖尿，但隨后又快速降低

甲亢患者血液膽固醇含量低于正常

cretinismmyxedemahyperthyroid地方性克汀病注：18歲患者與同齡女性身長的比較。下肢比軀干短，智力低下，反應遲鈍，聾，啞，舌大，腹大，基礎代謝低，呼吸、心跳緩慢，體溫低。17【作用機制】1、口服易吸收：T4：生物利用度50-75%,且較不穩(wěn)定；T3：95%左右。2、血漿蛋白結合率高：

T3和T4均高達99%以上。T3游離量為T4的10倍，作用快而強，t1/2為2天，維持短；T4作用慢而弱，t1/2為5天，維持時間長。3、肝、腎線粒體內脫碘,腎排泄。4、可通過胎盤和進入乳汁?！倔w內過程】

T3

T4

生物利用度50~75%90~95%作用快、強

弱、長

游離量0.3%0.03%

t1/21天6~8天【體內過程】【臨床應用】1、呆小病(cretinism)

胎兒或幼兒

小量開始，終身治療。2、黏液性水腫(myxedema)

垂體功能低下：宜先給糖皮質激素，再用甲狀腺制劑。黏液性水腫昏迷：靜注大劑量T3，同時給予氫化可的松;

如無靜脈注射制劑，也可用T3片劑研碎后加水鼻飼。3、不典型及亞臨床型甲狀腺功能減退癥

多見于慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲亢術后或藥物治療后，由TSH測定(升高)或TRH興奮試驗(呈過度反應)確診。4、單純性甲狀腺腫(simplegoiter)口服甲狀腺片，缺碘所致者常與碘劑合用。5、T3抑制試驗：用于高攝碘率者的鑒別診斷：T3抑制50%：單純性甲狀腺腫T3抑制50%：甲狀腺功能亢進?！九R床應用】由多種原因妨礙甲狀腺激素合成而導致代償性甲狀腺腫大,不伴有甲亢或甲減的表現(xiàn)癥狀:以壓迫為主(氣管,食管,喉返神經(jīng),上腔靜脈)22【不良反應】甲狀腺功能亢進癥狀：

心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠，

重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕；

可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用

受體阻斷劑對抗，并停用甲狀腺激素。甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis)是指由于甲狀腺本身或甲狀腺以外的多種原因引起的甲狀腺激素增多，進人循環(huán)血中，作用于全身的組織和器官，造成機體的神經(jīng)、循環(huán)、消化等各系統(tǒng)的興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的疾病的總稱。甲狀腺功能亢進癥((hyperthyroidism，簡稱甲亢)，是指甲狀腺本身的病變引發(fā)的甲狀腺毒癥。其病因主要是彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)、多結節(jié)性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤(Plummer病)。第二節(jié)抗甲狀腺藥Graves病的病因尚不十分清楚，約15%的患者親屬有同樣疾病。許多研究認為Graves病是一種自身免疫性疾病(AITD)。由于免疫功能障礙可以引起體內產(chǎn)生多淋巴因子和甲狀腺自身抗體(甲狀腺刺激免疫球蛋白，thyroid-stimulatingImmunoglobulin,TSI)，抗體與甲狀腺細胞膜上的TSH受體結合，刺激甲狀腺細胞增生和功能增強。怕熱多汗多食消瘦心慌手抖眼突甲腫甲亢癥狀26第二節(jié)抗甲狀腺藥定義：用以治療甲狀腺功能亢進，暫時或長期控制癥狀的藥物。目前常用的有硫脲類碘及碘化物放射性碘受體阻斷藥27一、硫脲類硫氧嘧啶類——甲硫氧嘧啶（MTU）、丙硫氧嘧啶（PTU）咪唑類——甲巰咪唑（他巴唑）、卡比馬唑【體內過程】1、口服吸收迅速：2h血濃度達峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結合率均高(75%)；3、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進入乳汁和胎盤；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。一、硫脲類29一、硫脲類【藥理作用】抑制甲狀腺激素的合成抑制過氧化酶，阻止酪氨酸碘化及縮合不抑制激素的釋放，不拮抗激素的作用對已合成的甲狀腺素無效PTU抑制外周組織的T4轉變?yōu)門3，可作為重癥甲亢和甲狀腺危象首選藥免疫抑制作用：降低血中甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)長期使用：反饋性增加TSH→腺體代償性增生、增大、充血、壓迫癥狀血液中碘化物碘泵甲狀腺細胞

過氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸殘基MITDIT

過氧化物酶DITT3T4濾泡腔膠質

蛋白水解酶血液T3T4硫脲類作用機制T4外周組織脫碘酶需待已合成T4及T3耗竭后才生效，2～3周癥狀緩解，1～3月基礎代謝率恢復正常迅速降低血清T3水平——緩解甲狀腺危象抑制抑制抑制【臨床應用】1、甲亢內科治療：

輕癥或不宜手術和放射性碘治療的中、重度甲亢

放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術前準備：使甲狀腺功能控制在正常水平，減少麻醉和手術合并癥，及術后發(fā)生甲狀腺危象。易致腺體增生，手術易出血

術前兩周加服大劑量碘劑。一、硫脲類3、甲狀腺危象輔助治療：

甲亢

因感染,外傷,手術,情緒激動等應激狀態(tài)

大量T3和T4突然釋放入血

高熱，心衰，肺水腫，水電解質紊亂等而死亡。大劑量碘劑抑制T3和T4釋放。合用硫脲類阻斷新激素的合成。一、硫脲類【不良反應】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多。1、過敏反應（最常見）：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少數(shù)可見剝脫性皮炎。2、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退：3、消化道反應：厭食，嘔吐，腹痛，腹瀉。4、白細胞減少和粒細胞缺乏（最嚴重）。一、硫脲類碘化鉀、碘化鈉(liquoriodineco.)或復方碘溶液(盧戈氏液Lugol’ssolution)【藥理作用】1、小劑量碘:合成甲狀腺激素的原料,促進激素合成。2、大劑量碘：(1)抑制甲狀腺激素的釋放：

抑制蛋白水解酶

T3和T4不能與TG解離;

拮抗TSH促進T3和T4釋放。(2)抑制甲狀腺激素的合成：抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的縮合;(3)抑制TSH促進腺體增生:使腺體縮小，血管增生減輕，質地變韌--更便于手術；(4)作用自限性用藥2周后→腺泡攝碘能力↓→抗甲狀腺作用消失，甲亢癥狀復發(fā)甚至加重→故不能單獨用于甲亢內科治療。二、碘和碘化物【臨床應