入職知識(shí)培訓(xùn)諾美銷售人員1309必須掌握

動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管疾病

——人類的主要致死原因NEnglJMed2005;353:1124-34.1286.91121.4784.1227.4125265.9171.5159.132.932.60200400600800100012001400心血管病腦血管病MalignantneoplasmsPneumoniaandinfluenzaInfectiousdiseasesMalignantneoplasms腦血管病心血管病AccidentsInfectiousdiseases死亡率

(100,000人/年)年齡

>65歲年齡<65歲心腦血管疾病的共同機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,簡(jiǎn)稱AS)：是指在動(dòng)脈及其分支的動(dòng)脈壁內(nèi)膜及內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉著(主要是膽固醇及膽固醇脂)，同時(shí)伴有中層平滑肌細(xì)胞移行至內(nèi)膜下增殖，使內(nèi)膜增厚，形成黃色或灰黃色狀如粥樣物質(zhì)的斑塊。脂核纖維帽肩部?jī)?nèi)膜內(nèi)膜基底管腔動(dòng)脈粥樣硬化作為中老年人無(wú)法避免的血管病理改變,其發(fā)病率幾乎是100％，只是嚴(yán)重程度不同。動(dòng)脈粥樣硬化的高發(fā)病率導(dǎo)致動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。血管增厚，使血管出現(xiàn)狹窄，導(dǎo)致血流減少，出現(xiàn)供血障礙。血管變硬，導(dǎo)致血管失去彈性，易于破裂。血管內(nèi)皮表面不穩(wěn)定，易破裂導(dǎo)致局部血液凝固，形成血栓。動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)血管的危害腦動(dòng)脈硬化可引起卒中(中風(fēng))：腦梗塞或腦出血冠狀動(dòng)脈硬化可引起冠心?。盒慕g痛、心肌梗塞腎動(dòng)脈硬化可引起高血壓和腎功能衰竭外周疾病

肢體供血不足眼底供血不足：眼底出血?jiǎng)用}粥樣硬化的主要危害1949年Duguid指出，血小板在病變發(fā)生過(guò)程中的作用1981年JamesT.Willerson提出完整的AS血栓形成機(jī)制一.血栓形成學(xué)說(shuō)1841年澳大利亞病理學(xué)家CarlvonRokitansky首先提出，AS是血栓形成的結(jié)果動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成1mm纖維帽血栓脂核1961年WilliamKannel在Framingham研究中首次提出危險(xiǎn)因素的概念，大面積的人群調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)了許多危險(xiǎn)因素，1983年已報(bào)道246種?，F(xiàn)已達(dá)到三百余種，可分為三類危險(xiǎn)因素概念的提出和檢測(cè)對(duì)預(yù)報(bào)AS風(fēng)險(xiǎn)性和防治具有里程碑的意義動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素WilliamKannel動(dòng)脈粥樣硬化與多種危險(xiǎn)因素相關(guān)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素高血壓(Hypertention)吸煙(Smoking)糖尿病(DM)房顫和其他心臟病(AF)血脂異常(Hyperlipidemia)鐮狀細(xì)胞病(Sicklecelldisease)絕經(jīng)后激素治療(HRT)不良飲食(Diet)過(guò)度體力活動(dòng)(OverExerice)肥胖和身體脂肪分布(Obesity)新證實(shí)的危險(xiǎn)因素代謝綜合征(Metabolicsyndrome)過(guò)度飲酒(Excessivealcoholconsumption)藥物濫用(Drugabuse)使用口服避孕藥(Useoforalcontraceptives)呼吸睡眠障礙(Respiratorysleepdisorders)偏頭痛偏頭痛(Migraine)高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia)脂蛋白(a)升高(Lp(a)increase)高凝(Hypercoagulability)炎癥(Inflammation)氧化LDL(oxLDL)感染(Infection)Goldsteinetal.PublishedonlineinStrokeDec.2,2010時(shí)間人物事件1847Vogel首次鑒定出膽固醇是AS斑塊的主要成分1863Virchow提出動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)1913NikolaiN.Anichkov實(shí)驗(yàn)證實(shí)膽固醇能獨(dú)立導(dǎo)致血管壁粥樣病變NikolaiN.Anichkov(1885–1964)脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)的發(fā)現(xiàn)歷程TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)Virchow脂肪酸在肝臟的合成葡萄糖轉(zhuǎn)化為乙酰CoA內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上乙酰CoA的羧化脂肪酸鏈的合成合成脂肪酸的直接原料是乙酰CoA他汀作用機(jī)制：抑制肝臟合成LDL-C羥甲基戊二酰輔酶A乙酰CoA乙酰乙酰CoA甲羥戊酸5-焦硫酸異戊烯焦硫酸鯊烯法呢焦硫酸法尼醇輔酶Q10羊毛酯固醇MVAHMG-CoAHMG-CoA還原酶膽固醇在肝細(xì)胞的合成膽固醇脂蛋白：血脂的存在形式脂類與蛋白的結(jié)合即脂蛋白。由于甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質(zhì)，必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類脂(如磷脂)一起組成一個(gè)親水性的球狀巨分子,才能在血液中被運(yùn)輸,并進(jìn)入組織細(xì)胞。載脂蛋白磷脂膽固醇膽固醇酯甘油三酯載脂蛋白脂蛋白的種類乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）富含TG的脂蛋白相對(duì)體積大、密度小TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nmCMVLDLPLLDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm富含膽固醇的脂蛋白相對(duì)體積小、密度大TGCEFCApoPL降脂治療-現(xiàn)有的干預(yù)手段LDLHDL載脂蛋白概述血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(Apo),主要有apoA、B、C、D、E等五類，主要在肝臟和小腸黏膜細(xì)胞中合成。載脂蛋白B

apoB是LDL受體的配體，負(fù)責(zé)LDL在體內(nèi)的清理，向組織運(yùn)輸脂類和膽固醇。單層PL和FC

親水性外殼TG和CE

疏水性內(nèi)核ApoB100LDL的結(jié)構(gòu)包括B100、B48、B74、B26和B50，其中肝源性apoB100和腸源性的apo48較為重要。高脂血癥的定義高脂血癥是指血漿中膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實(shí)際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn),嚴(yán)格說(shuō)來(lái)應(yīng)稱為高脂蛋白血癥。高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)水平血漿TC水平血漿TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合適范圍<5.20<200<1.70<150邊緣升高5.23-5.69201-219升高>5.72>220>1.70>150低HDL-C血癥<0.91<35高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(1997),中國(guó)高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；中華心血管病雜志：1997血脂系列化驗(yàn)單(舉例)各個(gè)醫(yī)院由于使用的設(shè)備差異，參照值范圍不盡相同1976年RussellRoss提出的“損傷-反應(yīng)”學(xué)說(shuō)是當(dāng)時(shí)對(duì)AS病變性質(zhì)的代表性認(rèn)識(shí)。該學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)各種危險(xiǎn)因素對(duì)內(nèi)皮損傷在AS發(fā)病中的始動(dòng)作用。損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)損傷反應(yīng)：剪切應(yīng)力學(xué)在正常生理動(dòng)脈血流剪切應(yīng)力（>15dyne/cm2）作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞排列成梭形，其長(zhǎng)軸與血流方向一致，所分泌的NO、PGI2

、超氧化物歧化酶（SOD）等活性物質(zhì)可使血管舒張、抗氧化抗增殖，呈抗動(dòng)脈粥樣硬化表型在血流剪切應(yīng)力降低（<4dyne/cm2）的情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞呈多角型，排列不規(guī)則，分泌內(nèi)皮素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等縮血管活性物質(zhì)、炎癥介質(zhì)、生長(zhǎng)因子、黏附分子為主，使內(nèi)皮細(xì)胞受損傷，呈致動(dòng)脈粥樣硬化表型DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-750%cutpriceDISCOUNTBESTPRICE!DanielSteinberg在1983年最早提出AS的氧化應(yīng)激理論2002年在《NatureMedicine》的AS專刊上發(fā)表專著，指出LDL-C的氧化修飾是AS形成的關(guān)鍵啟動(dòng)因素氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激在基本生命過(guò)程中發(fā)揮功能調(diào)節(jié)和信號(hào)傳導(dǎo)作用，包括：

合成應(yīng)激、分解應(yīng)激、低氧應(yīng)激、缺血應(yīng)激、氧化應(yīng)激、還原應(yīng)激等真核細(xì)胞經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期進(jìn)化產(chǎn)生了一套完整的通過(guò)調(diào)節(jié)其基因表達(dá)對(duì)外界環(huán)境改變迅速作出反應(yīng)的機(jī)制。應(yīng)激原將細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)從而導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)基因表達(dá)變化氧自由基或ROS是一類重要的細(xì)胞應(yīng)激原ROS參與細(xì)胞的各種應(yīng)激過(guò)程什么是ROS需氧細(xì)胞在代謝過(guò)程中產(chǎn)生一系列活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)，包括：O2-、H2O2

及HO2·、·OH等自由基的危害ROS產(chǎn)生過(guò)高：導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，自由基的產(chǎn)生和抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致活性氧在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致組織損傷的過(guò)程“氧化應(yīng)激”學(xué)說(shuō)1985年，德國(guó)科學(xué)家Sies第一次提出“氧化應(yīng)激概念”；2002年，美國(guó)科學(xué)家脂質(zhì)氧化學(xué)說(shuō)奠基人DanielSteinberg在《NatureMedicine》有史以來(lái)第四期專刊：動(dòng)脈粥樣硬化?？邪l(fā)表專文，指出：oxLDL是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)物質(zhì)2003年，諾貝爾獎(jiǎng)得主AronCiechanower在《FASEB》發(fā)表了氧化應(yīng)激和血管動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系和相應(yīng)的標(biāo)志物。2003年，諾貝爾獎(jiǎng)得主FeridMurad在《生理化學(xué)》發(fā)表線粒體內(nèi)高活性粒子對(duì)蛋白質(zhì)破壞的研究成果，進(jìn)一步驗(yàn)證了氧化應(yīng)激造成糖尿病慢性心臟病變。2006年，諾貝爾獎(jiǎng)得主H.RobertHorvitz在《細(xì)胞雜志》發(fā)表了關(guān)于氧化應(yīng)激和壽命之間的研究成果。2008年，德國(guó)科學(xué)家Aeiler在《細(xì)胞代謝》發(fā)表了氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡的反應(yīng)機(jī)理。2008年，美籍華人朱作霖首次提出“氧化應(yīng)激窗口期理論”。氧化應(yīng)激參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展文獻(xiàn)代謝綜合征VeenaS.Rao,etal.CardiologyResearchandPractice.2011,ArticleID295976,8pages帕金森病NatRevDrugDiscov.2004;3(3):205-214阿爾茨海默病OxidMedCellLongev.2011;2011:467180脊髓側(cè)索硬化癥NatRevDrugDiscov.2004;3(3):205-214糖尿病CerielloA，MotzE.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2004;24;816-823腎病Mara?ónRO,etal.InternationalJournalofHypertension.Volume2013,ArticleID863067,8pages脂蛋白的ROS損傷O2-

O2-多不飽和脂肪酸

雙鏈斷裂

ApoB氧化共軛雙烯對(duì)SR-A產(chǎn)生極強(qiáng)的親和力交聯(lián)LDL表層

氧化型低密度脂蛋白(mmLDL，oxLDL)

清道夫受體清道夫受體(scavengerreceptor，SR)是吞噬細(xì)胞表面的一組異質(zhì)性分子至少以6種不同的分子形式存在分為A、B、C、D、E、F、G類oxLDL結(jié)合快氧化和過(guò)氧化介質(zhì)ROSCu2+,Fe2+,氧化酶催化內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞單核細(xì)胞產(chǎn)生NativeLDL結(jié)合慢LDL-RSR-A表達(dá)減少

功能下調(diào)表達(dá)增加

功能上調(diào)巨噬細(xì)胞吸煙

污染疲勞

暴食

藥物

緊張高糖感染原型LDL與oxLDL對(duì)巨噬細(xì)胞作用的比較DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7oxLDL更易被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬形成泡沫細(xì)胞oxLDL在動(dòng)脈粥樣硬化的危害作用oxLDL作用文獻(xiàn)

激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)Brand,K.etal.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17,1901-1909(1997)

誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)表達(dá)Rajavashisth,T.B.etal.J.Biol.Chem.274,11924-11929(1999)

增強(qiáng)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)基因表達(dá)Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)

增強(qiáng)血管粘附分子-1(VCAM-1)基因表達(dá)Cybulsky,M.I.etal.Science251,788-791(1991)

誘導(dǎo)單核細(xì)胞綁定粘附到內(nèi)皮細(xì)胞Watson,A.D.etal.J.Biol.Chem.272,13597-13607(1997)

仿血小板活化因子(PAF)作用Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)

增強(qiáng)組織因子(TF)活性Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)

增強(qiáng)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-SCF)基因表達(dá)Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)

誘導(dǎo)脂肪合成酶(FAS)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡Sata,M.etal.J.Clin.Invest.102,1682-1689(1998)

誘導(dǎo)IL-1,IL-8表達(dá)Terkeltaub,R.etal.ArteriosclerThromb.14,47-53(1994)

抑制一氧化氮NO釋放及其保護(hù)內(nèi)皮功能Murohara,T.etal.Am.J.Physiol.267,H2441-H2449(1994)

增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白的合成Jimi,S.etal.Atherosclerosis116,15-26(1995)

促進(jìn)Ca++細(xì)胞內(nèi)流Thorin,E.etal.Atherosclerosis114,185-195(1995)炎癥學(xué)說(shuō)1815年Hodgson發(fā)現(xiàn)AS病變部位有巨噬細(xì)胞存在1833年Cruveihier提出AS是一種動(dòng)脈炎1856年Virchow認(rèn)為AS是一些物質(zhì)滲透入動(dòng)脈壁引發(fā)的內(nèi)膜炎1999年Ross就炎癥在AS的作用綜合論述NEnglJMed,1999;340:115-126RussellRoss(1929-1999)UniversityofWashington,USA核因子(NF-κB)炎癥因子調(diào)控的中心環(huán)節(jié)NF-κB的作用機(jī)制激活的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)下游DNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，表達(dá)多種炎癥因子免疫學(xué)說(shuō)1999年美國(guó)免疫學(xué)家Janeway提出天然免疫的模式識(shí)別理論形成AS的免疫學(xué)說(shuō)CharlesAldersonJanewayJr2001年Hansson：

免疫反應(yīng)貫穿AS發(fā)生始終由各種抗原和免疫細(xì)胞啟動(dòng)血管壁的免疫反應(yīng)，最終誘發(fā)AS病變的形成AS的免疫學(xué)說(shuō)實(shí)際上是炎癥學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和完善學(xué)說(shuō)核心氧化學(xué)說(shuō)炎癥學(xué)說(shuō)損傷學(xué)說(shuō)免疫學(xué)說(shuō)LDL-C的氧化修飾是AS形成的關(guān)鍵啟動(dòng)因素動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病而不是單純的由于脂質(zhì)沉積所致強(qiáng)調(diào)各種危險(xiǎn)因素對(duì)內(nèi)皮損傷在AS發(fā)病中的始動(dòng)作用天然免疫和獲得性免疫都在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起關(guān)鍵作用抑制氧化應(yīng)激與炎癥：AS干預(yù)新靶點(diǎn)JournalofCellularandMolecularMedicine;Oct-Dec2005;9,4;AGI-1067（普羅布考酯）發(fā)現(xiàn)

大量臨床證據(jù)表明，因?yàn)閲?yán)重狹窄而引發(fā)的心梗只是很少一部分，大部分的心梗發(fā)生在管腔狹窄并不嚴(yán)重的斑塊破裂的血管。JAinCollCardiol1994,23:809-13.PETERLIBBY,NatureMedicine.2002Nov;8(11):1257-1262動(dòng)脈粥樣硬化重要病理機(jī)制之一：

發(fā)現(xiàn)易損斑塊50%cutpriceDISCOUNTBESTPRICE!1994年Muller發(fā)現(xiàn)臨床事件的發(fā)生與易損斑塊相關(guān)，提出“vulnerableplaque，脆性斑塊”，即“不穩(wěn)定斑塊”的概念對(duì)不穩(wěn)定斑塊的認(rèn)識(shí)是動(dòng)脈硬化研究中近20年來(lái)的重大進(jìn)展之一– T

淋巴細(xì)胞–泡沫細(xì)胞–活化的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞-正常的內(nèi)側(cè)平滑肌細(xì)胞穩(wěn)定斑塊易損斑塊纖維帽脂核脂核Circulation.1995;91:2844-2850.穩(wěn)定斑塊和易損斑塊的特點(diǎn)易損頸動(dòng)脈斑塊增加腦卒中/TIA頸動(dòng)脈狹窄程度AliF.AbuRahma,etal.Stroke.2002;33:1772-1775.腦卒中/TIA發(fā)生率(%)0102030405060708090<50%50-60%60-70%70-99%穩(wěn)定斑塊易損斑塊2460例受試者用彩色多普勒超聲測(cè)定頸動(dòng)脈斑塊大小及回聲強(qiáng)度，隨訪一年。頸動(dòng)脈狹窄程度分為4級(jí)，斑塊分為穩(wěn)定斑塊和易損斑塊。觀察頸動(dòng)脈狹窄程度、斑塊穩(wěn)定性與腦卒中/TIA發(fā)生率的相關(guān)性。48斑塊破裂＋內(nèi)因（斑塊結(jié)構(gòu)、生化因素）決定能否破裂

外因（各種危險(xiǎn)因子）決定何時(shí)破裂影響斑塊破裂的雙重因素是什么因素造成“寂靜”斑塊向破裂轉(zhuǎn)變呢？激活的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞在斑塊破裂部位的炎癥反應(yīng)。1995年P(guān)KShah等人提出巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到斑塊中可能通過(guò)釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)引起斑塊的破裂。此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的發(fā)現(xiàn)1962年Grosshe和Lapiere首先報(bào)道在處于變形期的蝌蚪尾部發(fā)現(xiàn)了MMPs家族第一個(gè)成員膠原酶1990年后MMPs與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系開(kāi)始受到關(guān)注臨床意義：

TIA與腦卒中患者M(jìn)MPs顯著增加MMP-9水平（pg/mL）無(wú)癥狀患者TIA患者腦卒中患者**P=0.03Vs.無(wú)癥狀患者*JVascSurg.2005;42(6):1075-81.動(dòng)脈粥樣硬化重要病理機(jī)制之二：

氧化應(yīng)激促進(jìn)炎癥和易損斑塊發(fā)生MAikawa,PLibby.CardiovascularPathology13(2004)125–13850%cutpriceDISCOUNTBESTPRICE!2004年哈佛醫(yī)學(xué)院心血管專家PeterLibby闡述了oxLDL及其誘導(dǎo)的炎癥因子對(duì)斑塊易損性和AS臨床事件發(fā)生的重要作用oxLDL：氧化低密度脂蛋白Circulation2003;108:2041-2048.ROS：reactiveoxygenspecies，活性氧簇氧化應(yīng)激調(diào)控MMPs水平和活性MMPs是斑塊破裂的關(guān)鍵因素氧化應(yīng)激MMP-9水平與oxLDL正相關(guān)：

均在易損斑塊中呈高表達(dá)AtsuhikoSuzue,etal.JVascSurg2007;46:870-875.結(jié)果顯示，MMP-9和oxLDL在出現(xiàn)癥狀的卒中患者的易損斑塊中呈強(qiáng)陽(yáng)性，而在穩(wěn)定斑塊中較弱MMP-9oxLDL易損

斑塊穩(wěn)定

斑塊36例頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝除術(shù)患者20例尸檢獲得對(duì)照樣品納入患者方法Z-SigalaF,etal.JVascSurg.2010;52:704-13.oxLDL水平與斑塊穩(wěn)定性經(jīng)ELISA法測(cè)定斑塊組織中oxLDL含量，比較穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊中oxLDL表達(dá)水平氧化應(yīng)激水平越高，斑塊穩(wěn)定性越差Z-SigalaF,etal.JVascSurg.2010;52:704-13.**P<0.01，與對(duì)照組和穩(wěn)定斑塊組相比對(duì)照穩(wěn)定

斑塊不穩(wěn)定

斑塊oxLDL(ng/ml)**研究目的：分析影響急性缺血性卒中患者頸動(dòng)脈斑塊形成與穩(wěn)定性的因素2011年NeurologicalResearch雜志發(fā)表最新研究RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011,33(5):460-466.分析與分享：研究方案ICHn=5221(23.5%)AISn=14702(66.2%)無(wú)斑塊組n=53有斑塊組n=128易損斑塊組n=82穩(wěn)定斑塊組n=46TIAn=1387(6.2%)SAHn=767(3.5%)不明原因卒中n=1392(0.6%)CNSR數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)所有卒中或TIA患者(n=22216，包括132家醫(yī)院)CNSR=中國(guó)國(guó)家卒中注冊(cè)研究；ICH=顱內(nèi)出血；AIS=急性缺血性卒中；TIA=暫短性腦缺血性發(fā)作；SAH=珠網(wǎng)膜下腔出血分析影響斑塊形成的因素分析影響斑塊穩(wěn)定性的因素RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466斑塊形成和穩(wěn)定性影像學(xué)評(píng)估頸動(dòng)脈超聲診斷儀測(cè)定雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊形成及穩(wěn)定性均勻低回聲表示脂質(zhì)性軟斑塊不均勻回聲則表示潰瘍斑塊等回聲表示纖維斑塊高回聲或回聲伴聲影斑塊不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466.危險(xiǎn)因素與斑塊形成的分析結(jié)果斑塊組無(wú)斑塊組P值患者(n)12853男性(%)93(72.7%)39(73.6%)0.8982年齡(歲)61.3±10.755.2±12.10.001飲酒(%)32(25%)10(18.9%)0.3738吸煙(%)75(58.6%)33(62.3%)0.6469高血壓(%)103(81.9)35(66%)0.032糖尿病(%)50(39.1%)12(22.6%)0.024高血脂(%)85(66.4%)35(66%)0.9616BMI(kg/m2)24.77(22.49–26.93)25.95(23.03–28.04)0.1487年齡、高血壓、糖尿病與斑塊形成有關(guān)RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466危險(xiǎn)因素生物標(biāo)記物與斑塊形成的分析結(jié)果斑塊組無(wú)斑塊組P值患者(n)12853TG(mmol/L)1.30(1.025–1.72)1.53(1.06–1.95)0.1803TC(mmol/L)4.40(3.74–4.97)4.62(3.88–4.92)0.3445HDL(mmol/L)1.12(0.95–1.35)1.18(1.04–1.30)0.3325LDL(mmol/L)2.74(2.20–3.28)2.89(2.36–3.25)0.6191oxLDL(U/L)125.68±41.5695.12±35.24＜0.001氧化應(yīng)激與斑塊形成有關(guān)RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466年齡高血壓糖尿病斑塊形成氧化應(yīng)激上述因素很可能是致混淆因素對(duì)有斑塊和無(wú)斑塊兩組患者進(jìn)行二元logistic回歸分析以分析確定影響頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的因素RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466斑塊形成因素二元回歸分析結(jié)果B值標(biāo)準(zhǔn)誤waldOR95%CIP值年齡0.0440.0176.6691.0451.011–1.0800.01*oxLDL0.0200.00515.8031.0201.010–1.031＜0.001*高血壓0.5210.4221.5261.6840.737–3.8490.217糖尿病0.6390.4202.3161.8950.832–4.3150.128oxLDL和年齡是影響頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的兩大因素RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011,33(5):460-466.危險(xiǎn)因素與斑塊穩(wěn)定性的分析結(jié)果不穩(wěn)定斑塊組穩(wěn)定斑塊組P值患者(n)8246男性(%)59(72%)34(73.9%)P=0.8112年齡(歲)64.0(54.0-71.0)56.0(49.0-70.0)P=0.0685飲酒(%)22(26.8%)10(21.7%)P=0.5234吸煙(%)47(57.3%)28(60.1%)P=0.6954高血壓(%)65(79.3%)38(82.6%)P=0.6474糖尿病(%)29(35.4%)21(45.7%)P=0.2524高血脂(%)51(62.2%)34(73.9%)P=0.1781BMI(kg/m2)24.17±2.8225.52±2.40P＞0.05多種危險(xiǎn)因素與斑塊穩(wěn)定性無(wú)關(guān)RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466危險(xiǎn)因素生物標(biāo)記物與斑塊穩(wěn)定性分析結(jié)果不穩(wěn)定斑塊組穩(wěn)定斑塊組P值患者(n)8246TG(mmol/L)1.58±1.121.47±0.60P＞0.05TC(mmol/L)4.43±1.204.31±0.76P＞0.05HDL(mmol/L)1.11±0.181.13±0.17P＞0.05LDL(mmol/L)1.17±0.291.15±0.24P＞0.05oxLDL(U/L)132.36±42.49113.76±37.37P=0.015僅oxLDL與斑塊穩(wěn)定性顯著相關(guān)氧化應(yīng)激與斑塊穩(wěn)定性顯著相關(guān)RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466

本研究主要結(jié)果斑塊穩(wěn)定性斑塊形成年齡和氧化應(yīng)激是兩大影響因素氧化應(yīng)激為關(guān)鍵影響因素氧化應(yīng)激(oxLDL)參與AS的發(fā)生及發(fā)展正常動(dòng)脈脂質(zhì)條紋纖維斑塊復(fù)合斑塊oxLDL破裂斑塊

不穩(wěn)定心絞痛、卒中、心肌梗死、嚴(yán)重下肢缺血、冠心病猝死思考是AS斑塊形成的關(guān)鍵，巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL形成的泡沫細(xì)胞是AS形成標(biāo)志。是導(dǎo)致臨床心腦血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵。引起MMP表達(dá)增強(qiáng)，水平升高，是導(dǎo)致易損斑塊破裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。是決定斑塊的內(nèi)因。氧化應(yīng)激易損斑塊破裂氧化應(yīng)激（oxLDL）是否破裂缺血性卒中的藥物治療腦血管病流行病學(xué)概況CISS病因各型比例分布LAA：大動(dòng)脈粥樣硬化；CS：心源性卒中；PAD：穿支動(dòng)脈疾??；OE：其他病因；UE：病因不明缺血性卒中病因分布動(dòng)脈粥樣硬化一級(jí)預(yù)防戒煙合理飲食控制血壓糾正血脂異常控制血糖控制體重緩解壓力其他：預(yù)防感染、適度飲酒、使用阿司匹林一周 二周 三周 四周二級(jí)預(yù)防應(yīng)該從急性期就開(kāi)始實(shí)施二級(jí)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化二級(jí)預(yù)防抗血小板他汀類β-受體阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素受體拮抗劑在一級(jí)預(yù)防基礎(chǔ)上進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)危險(xiǎn)因子控制1血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸奧扎格雷鈉2磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達(dá)莫西洛他唑3二磷酸腺苷（ADP）-受體拮抗劑氯吡格雷噻氯匹定4血小板纖維蛋白原受體拮抗劑阿昔單抗替羅非班抗血小板藥物分類及代表藥物針對(duì)特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照

–與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S

1995

WOSCOPS1996

CARE1998

AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001

MIRACL2002

HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003

ASCOT-LLA2004

PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物治療他汀他汀的特點(diǎn)：降低LDL-C阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%MRLaw,BMJ.2003;326:1423可定中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第34期）警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)瑞舒伐他汀在中國(guó)批準(zhǔn)的最大使用劑量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告，臨床很少使用-55%Lancet2010;376(9753):1670–1681

5項(xiàng)強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn)(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)

強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀治療(1年時(shí)LDL-C差值0.51mmol/L)：冠脈死亡和非致死性心?！?3%(P<0.0001)冠脈血運(yùn)重建↓19%(P<0.0001)缺血性卒中↓16%(P=0.005)他汀推廣思路：強(qiáng)化降LDL-C，

心腦同時(shí)獲益更多（CTT2010薈萃分析）降壓藥物ABDC降壓藥物ABCD分類及代表藥物A(ACEI和ARB)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI，依那普利)血管緊張素II受體拮抗劑(ARB，氯沙坦)美托洛爾卡維地洛B(β-Blocker)β受體阻滯劑硝苯地平，地爾硫卓C(CCB)鈣通道阻滯劑氫氯噻嗪D(Diuretics)利尿劑降壓藥物在非心源性缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用HypercholesterolemiaCellproliferationPlateletActivationEndothelialdysfunctionInflammationOxidativestressCa2+overload動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)JournalofCellularandMolecularMedicine;2005;9(4):818-839動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制××阿司匹林卡莫格雷氯吡格雷噻氯匹定沙格雷酯他汀依澤替米貝貝特類阿伐麥布煙酸普羅布考酯（AGI-1067）氨氯地平普羅布考(之樂(lè)?)VitEVitC納巴霉素紫杉醇嗎多明卡托普利雷米普利氯沙坦纈沙坦坎地沙坦普羅布考(之樂(lè)

)1.調(diào)脂藥2.抗氧化劑抑制吸收：依折麥布抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物新分類他汀類貝特類、煙酸類抑制合成：高等院校教材-藥理學(xué)第七版人民衛(wèi)生出版社，2008JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2012;59(16):1438–40抑制氧化應(yīng)激與炎癥：

動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)的新視角思考中國(guó)缺血性卒中亞型CISS病因比例分布顯示

，

是引起缺血性卒中的最主要原因降壓藥物主要分為ABCD四類：A(ACEI和ARB)，，C(CCB)，D(利尿劑)。2005年，《細(xì)胞與分子藥物》雜志發(fā)表文章指出，除傳統(tǒng)的降脂、抗血小板，改善內(nèi)皮紊亂的5個(gè)靶點(diǎn)外，抑制

，也是動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)的新關(guān)鍵靶點(diǎn)。氧化應(yīng)激與炎癥B(β受體阻滯劑)大動(dòng)脈粥樣硬化抗氧化劑分類DanielSteinberg,JBiolChem.1997Aug22;272(34):20963-6天然抗氧化劑人工合成抗氧化劑Vit.E,Vit.C之樂(lè)?（普羅布考）（有效對(duì)抗氧化應(yīng)激）茶多酚，植酸，腦磷脂丁羥甲苯類黃酮，泛醇-10聯(lián)苯二胺超氧化物歧化酶AGI-1067谷胱甘肽依達(dá)拉奉β-胡蘿卜素α-硫辛酸試驗(yàn)研究者和時(shí)間結(jié)果試驗(yàn)研究者和時(shí)間結(jié)果普羅布考對(duì)LDL-R缺陷家兔AS模型Carewetal,1987+普羅布考對(duì)大鼠Parkeretal,1995

+Kitaetal,1987+普羅布考對(duì)小鼠Tangiralaetal,1996+Maoetal,1991+普羅布考對(duì)猴子Sasaharaetal,1994

+Daughertyetal,1991±VitE對(duì)家兔Prasadetal,1993+Verlangierietal,1992+Moreletal,1994-Fruebisetal,1994+Kleinveldetal,1995-Moreletal,1994+Fruebisetal,1995-Maoetal,1994-VitE對(duì)大鼠Parkeretal,1995+普羅布考對(duì)膽固醇飼料喂養(yǎng)家兔AS模型Steinetal,1989+VitE對(duì)猴子Verlangierietal,1992±Daughertyetal,1989+DPPD對(duì)家兔Sparrowetal,1992+Prasadetal,1994+DPPD對(duì)小鼠

Tangiralaetal,1995+Fruebisetal,1995+BHT對(duì)家兔Bjorkhemetal,1991+DanielS.Circulation,1997;95:1062-1071.抗氧化劑的基礎(chǔ)研究抗氧化劑循證研究年份發(fā)表期刊結(jié)果VitEGISSI1999Lancet

-HOPE2000TheNewEnglandJournalofMedicine-ATBC1996JournaloftheNationalCancerInstitute-PPP2001Lancet-β-胡蘿卜素ATBC1996JournaloftheNationalCancerInstitute-CARET2004JNatlCancerInst-VitCCLAS1987ControlledClinicalTrials,-復(fù)合維生素IEISS1996TheAmericanJournalofCardiology-天然抗氧化劑抗動(dòng)脈粥樣硬化的循證研究心臟預(yù)后預(yù)防評(píng)估HOPE、一級(jí)預(yù)防研究PPP、降膽固醇治療動(dòng)脈粥樣硬化研究CLAS等多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果絕大多數(shù)宣告失敗前言結(jié)論4前言結(jié)論結(jié)論抗氧化應(yīng)激藥物要求還原劑抗氧化作用強(qiáng)與天然抗氧化劑不同,不受人體抗氧化系統(tǒng)的識(shí)別并代謝良好的組織滲透,防止自由基對(duì)組織的損傷有循證證據(jù)支持長(zhǎng)期使用安全有效并非所有的抗氧化劑都能稱之為有效的抗氧化應(yīng)激藥物對(duì)稱性雙叔丁基苯酚結(jié)構(gòu)含14個(gè)親脂性甲基脂溶性良好普羅布考的構(gòu)效關(guān)系與LDL結(jié)合能力強(qiáng)多不飽和脂肪酸氧化LDL表層?O2-捕捉+普羅布考聯(lián)苯醌氧化KuzuyaM,etal.FreeRadicBiolMed1993Jan;14(1):67-77?O2-COOH不可逆抗氧化基團(tuán)分子重排斷鏈普羅布考的作用機(jī)理不良反應(yīng)常見(jiàn)胃腸道不適，腹瀉，腹脹，惡心嘔吐少見(jiàn)頭痛，頭暈，失眠，耳鳴罕見(jiàn)

Q-T間期延長(zhǎng)(9/百萬(wàn))FDA的普羅布考妊娠分級(jí)最高(唯一B級(jí))分級(jí)FDA降脂藥妊娠分級(jí)說(shuō)明藥物AB未見(jiàn)到對(duì)胎兒的影響；未在妊娠3個(gè)月的婦女證實(shí)普羅布考C動(dòng)物研究證明對(duì)胎兒有副作用，只有權(quán)衡對(duì)孕婦的好處大于對(duì)胎兒的危害后，方可應(yīng)用貝特、煙酸類D有對(duì)胎兒造成危害性的明確證據(jù)，孕婦用藥后有絕對(duì)的好處，方可使用X在動(dòng)物或人的研究表明可使胎兒異常，嚴(yán)格禁用他汀類信息來(lái)自：MIMS高安全性低0.5gbid0.375g-0.5bid≈80%之樂(lè)?的劑量換算155磅（白種人平均體重）125磅（黃種人平均體重）之樂(lè)?循證醫(yī)學(xué)研究終點(diǎn)替代生物標(biāo)志物：oxLDL、MDAMMP、CRP影像學(xué)檢查：頸動(dòng)脈超聲、MRI、CT主要終點(diǎn)全因死亡率無(wú)事件生存期長(zhǎng)期安全性研究3：加用之樂(lè)?治療腦梗死患者Objective

Studyprotocol觀察之樂(lè)?對(duì)腦梗死患者oxLDL-Ab和MMP-9水平的影響。研究目的研究方法評(píng)價(jià)指標(biāo)

oxLDL-Ab,MMP-9,

患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分。于治療前和治療2周后檢測(cè)指標(biāo)；治療前和治療7天、14天進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分。LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379療程2周LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379加用之樂(lè)?治療腦梗死患者分組加用之樂(lè)?顯著降低腦梗死患者oxLDL-Ab水平*與治療前比較，*P<0.05;對(duì)照組比較，#P<0.05LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379oxLDL-Ab(U/L)#加用之樂(lè)?顯著降低腦梗死患者M(jìn)MP-9水平LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379MMP-9(INT/mm3)與治療前比較，*P<0.05;對(duì)照組比較，#P<0.05*#LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379加用之樂(lè)?明顯改善腦卒中患者神經(jīng)功能缺損*與治療前比較，

*P<0.05；與對(duì)照組比較，

#

P<0.05。兩組“腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分”對(duì)照

#

神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分加用之樂(lè)?對(duì)腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP的影響焦鴻云等.中國(guó)醫(yī)刊,2012;47(6):69-71療程12個(gè)月(1年)加用之樂(lè)?顯著降低腦梗死伴頸AS患者h(yuǎn)s-CRP與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。*#hs-CRP(mg/L)焦鴻云等.中國(guó)醫(yī)刊,2012;47(6):69-71治療3月后，兩組hs-CRP水平降脂聯(lián)合抗氧化應(yīng)激對(duì)斑塊回聲強(qiáng)度的影響TadateruT.Mar27-29,2004,Tokyo,Japan.治療時(shí)間：6個(gè)月測(cè)量方法：超聲檢測(cè)斑塊密度急性冠脈綜合征(ACS)患者（n=92例）普羅布考500mg/d阿托伐他汀+普羅布考10mg/d500mg/d阿托伐他汀10mg/d降脂聯(lián)合抗氧化應(yīng)激可有效增強(qiáng)斑塊回聲強(qiáng)度＊P＜

0.0530P=NS90＊TadateruT.Mar27-29,2004,Tokyo,Japan.＊與基線相比斑塊回聲強(qiáng)度增加比例(%)普羅布考組

(500mg/d)阿托伐他汀組

(10mg/d)普羅布考+

阿托伐他汀組研究5：PAS治療血栓形成型腦梗死ZouChunyingetal.ChineseGeriatrics.2011;31:2205-6療程12個(gè)月(1年)與A組比較,#P<0.05;與PS組比較,

P<0.05。

PAS減少腦梗塞病死率、復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后ZouChunyingetal.ChineseGeriatrics.2011;31:2205-6#

治療3個(gè)月后，隨訪情況#

#

與A組比較,#P<0.05;與PS組比較,

P<0.05。

PAS減少腦梗塞病死率、復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后ZouChunyingetal.ChineseGeriatrics.2011;31:2205-6#

治療12個(gè)月后，隨訪情況#

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POSITIVE研究AS二級(jí)預(yù)防Meta分析PROPENSITYanalysis之樂(lè)?抗AS循證研究JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.日本大阪大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部心血管中心長(zhǎng)期應(yīng)用普羅布考二級(jí)預(yù)防高危人群大血管事件POSITIVE研究研究方案JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.1984-1999年15個(gè)治療中心符合2002日本動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病診治指南中FH診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者POSITIVEFH：家族性高膽固醇血癥納入541例經(jīng)確診的FH患者428例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)分析410例患者臨床數(shù)據(jù)觀察指標(biāo)POSITIVE腦血管事件(卒中、TIA)心血管事件(急性心肌梗死、心絞痛、心衰)動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.入選家族性高膽固醇血癥(FH)患者的原因是什么？FH患者的發(fā)病機(jī)制細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白受體(LDLR)基因突變僅為正常人1/2POSITIVEFH患者oxLDL,MDA水平顯著高于正常oxLDLMDA(U/mg)*與對(duì)照組比較，oxLDL和MDA有顯著差異，P<0.05*J.T.Realetal.MetabolismClinicalandExperimental59(2010)293–298MDA：丙二醛(脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物)FH患者的特征：

血脂水平增高與CHD風(fēng)險(xiǎn)提前至10-40歲JLipidRes.2009;50(suppl):S172–S177.POSITIVE本研究樣本量要求根據(jù)治療經(jīng)驗(yàn)，假設(shè)兩組5年血管事件發(fā)生率相差10％(普羅布考組15％VS.非普羅布考組25％)且研究能夠檢測(cè)到(采用Log-rank雙側(cè)檢驗(yàn)，α=5%，檢驗(yàn)效能80%，一類錯(cuò)誤水平=5%)JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.POSITIVE樣本量計(jì)算方法P1為對(duì)照組的生存率為0.25；P2為實(shí)驗(yàn)組的生存率為0.15兩組總例數(shù):n=400人金丕煥主編,醫(yī)用統(tǒng)計(jì)方法(第3版),2009因此,研究樣本量為400例患者本研究歷經(jīng)10余年(1984-1999)，來(lái)自15個(gè)治療中心的數(shù)據(jù)需從61500-123000例已發(fā)心腦血管疾病患者中篩選入選FH患者與樣本量相關(guān)性JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.FH患者發(fā)病率僅約1/500POSITIVE降脂藥物(他汀)降壓藥物降糖藥物抗血小板藥物等JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.二級(jí)預(yù)防患者降脂藥物(他汀)降壓藥物降糖藥物抗血小板藥物等普羅布考(500-1000mg/日)二級(jí)預(yù)防治療方案POSITIVE二級(jí)預(yù)防患者常規(guī)治療+普羅布考組常規(guī)治療組常規(guī)治療+普羅布考組常規(guī)治療組P<0.001HR=0.13（95%CI：0.05-0.34）10080604020010501520無(wú)大血管事件生存患者比例(%)隨訪時(shí)間（年）JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.加用普羅布考，隨訪20年大血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低87%POSITIVEPOSITIVE研究證實(shí)普羅布考長(zhǎng)期安全性20年隨訪中：不良反應(yīng)輕微可控未出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.其他發(fā)現(xiàn)：6例死亡患者未使用普羅布考或在治療中停用普羅布考POSITIVE2012年最新試驗(yàn)解讀目的：確定冠狀動(dòng)脈完全血運(yùn)重建時(shí)加用普羅布考治療是否降低冠心病(CAD)患者的死亡率日本順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)院Atherosclerosis.2012;220(2):