阿片類藥物致胃腸道不良反應(yīng)1例

阿片類藥物致胃腸道不良反應(yīng)1例

合成藥物是治療中重度疼痛的重要藥物。根據(jù)15個(gè)歐洲國(guó)家和以色列的研究，中重度慢性疼痛對(duì)19%的成年人生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。一年。在美國(guó),超過50%的終末期癌癥患者使用阿片類藥物止痛治療［2］。在歐美國(guó)家,阿片類藥物的廣泛使用使患者的疼痛得到了有效控制,但隨之而來的阿片類藥物相關(guān)的胃腸道反應(yīng)也開始受到重視。90%的患者使用阿片類藥物止痛曾有不良反應(yīng)發(fā)生［3］。阿片類藥物引起的便秘(opioidinducedconstipation,OIC)是最受關(guān)注的阿片類藥物引起的胃腸道不良反應(yīng)(opioid-inducedboweldysfunction,OBD)。阿片類藥物通過與阿片受體的結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快等作用,機(jī)體內(nèi)主要由κ、μ、δ三類阿片受體介導(dǎo)阿片類藥物的藥理作用。阿片受體在全身都有分布,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)及非神經(jīng)組織［4］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),其主要分布于紋狀體、杏仁核、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、低位腦干、脊髓膠質(zhì)區(qū)等部位。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外,阿片受體還分布于植物神經(jīng)節(jié)、腎上腺、消化道等組織和器官。消化道受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)(entericnervoussystem,ENS)的雙重支配,故中樞及外周的阿片受體激活均可能影響胃腸功能。ENS主要由腸黏膜下神經(jīng)叢及位于環(huán)形肌與縱形肌之間的肌間神經(jīng)叢構(gòu)成,被稱之為腸之腦。1阿片肽的合成及其影響腸道功能1917年,Trendelenburg［5］首先發(fā)現(xiàn)嗎啡能夠抑制胃腸道蠕動(dòng)。1975年,Hughes等［6］發(fā)現(xiàn)了第一批內(nèi)生性阿片肽:甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽。隨后在胃腸道也發(fā)現(xiàn)了這些五肽,進(jìn)一步研究揭示了阿片肽在胃腸道的功能:阿片受體激動(dòng)劑與ENS一起調(diào)節(jié)胃腸道的蠕動(dòng)和分泌功能,胃腸道的內(nèi)源性阿片肽主要局限在神經(jīng)元和黏膜下腺體細(xì)胞中［7］。同時(shí)有研究表明,腦內(nèi)和外周阿片受體激活都可引起胃腸道不良反應(yīng)。通過神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)發(fā)現(xiàn),在不同腸神經(jīng)元中,阿片肽的表達(dá)水平有差異,阿片肽在與環(huán)形肌相連的腸肌層神經(jīng)元及下降腸段表達(dá)最多［7-8］。不同阿片類藥物對(duì)κ、μ、δ阿片受體親和性有差異。在嚙齒動(dòng)物和人類的腸道中都存在κ、μ、δ阿片受體,但其分布與胃腸壁層、胃腸道部位、種屬有關(guān)［7-8］。μ受體是人類胃腸道中的主要受體,主要分布于腸肌層和黏膜下神經(jīng)元以及黏膜固有層中的免疫細(xì)胞［8］。黏膜下及腸肌層神經(jīng)元構(gòu)成黏膜下神經(jīng)叢及腸肌層神經(jīng)叢,后兩者同屬于ENS,許多產(chǎn)生于腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽和它們的受體同時(shí)在腸道神經(jīng)元中表達(dá),ENS不僅合成并釋放乙酰膽堿、P物質(zhì)、一氧化氮、腺苷三磷酸、血管活性腸肽、5-羥色氨酸,也合成并釋放阿片肽,影響胃腸道功能。許多對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有影響的藥物對(duì)胃腸道也有作用,ENS實(shí)際上支配著所用的消化功能。2腸道不良反應(yīng)研究表明,內(nèi)源性阿片肽能夠阻滯腸道神經(jīng)元的活動(dòng),阻止腸道的推性蠕動(dòng)和腺體的分泌活動(dòng)［7-8］。內(nèi)源性阿片肽與其他調(diào)節(jié)因子一起參與腸道收縮運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié),在腸道炎癥時(shí)抑制腸道的運(yùn)動(dòng)［7］。當(dāng)外源性阿片與受體結(jié)合,興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的分泌都受到阻滯,打亂胃腸道正常的節(jié)律性收縮和黏膜的分泌,從而引起胃腸道功能紊亂,腸道對(duì)水分的重吸收增加,導(dǎo)致大便干結(jié)、排便困難［9］。因此,阿片類藥物在止痛的同時(shí),可引起胃腸道的不良反應(yīng):胃排空延遲、腹絞痛、腹脹、腸排空延遲、大便干結(jié)等,進(jìn)一步導(dǎo)致惡心、嘔吐、排便困難、排便疼痛、排便不盡感、排便梗阻感等。最近研究發(fā)現(xiàn),OIC與小腸μ2阿片受體激活有關(guān)［10］。惡心、嘔吐癥狀隨時(shí)間的延長(zhǎng)往往會(huì)慢慢緩解,而便秘癥狀卻得不到緩解。長(zhǎng)期使用阿片類藥物可引起細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外的變化,患者對(duì)痛覺敏感性增加,藥理性的阿片類藥物耐受,表現(xiàn)為阿片類藥物耐藥,從而增加阿片類藥物的用量,進(jìn)一步增加胃腸道不良反應(yīng)。長(zhǎng)期使用阿片類藥物也可導(dǎo)致激素變化,如睪酮及雌激素水平的變化,甚至可影響免疫功能。阿片類藥物的不良反應(yīng)與性別、種族、年齡有一定關(guān)系［11］。阿片類藥物的不良反應(yīng)與阿片類藥物對(duì)μ受體的不同藥理作用也有關(guān)系［12］。腎功能受損可引起阿片類藥物代謝減慢,從而體內(nèi)積聚,不良反應(yīng)增加。阿片類藥物引起的胃腸道反應(yīng)與多種因素相關(guān)。3其他特殊藥物的使用效果使用阿片類藥物治療中重度疼痛的患者中,阿片類藥物阻滯中樞系統(tǒng)的阿片受體起到止痛作用,同時(shí)阿片類藥物阻滯胃腸道中的阿片受體可引起胃腸動(dòng)力異常,其中最常見的是OIC。有調(diào)查顯示,OIC造成患者的抑郁情緒比疼痛造成的更常見,有些患者甚至寧愿忍受疼痛,也不愿長(zhǎng)期使用阿片類藥物止痛治療［2］。3.1OIC的治療歐洲姑息治療組織發(fā)布了阿片類藥物不良反應(yīng)的治療指南,阿片類藥物引起的不良反應(yīng)可以從四方面進(jìn)行治療:減少阿片類用量、控制阿片類藥物引起的不良反應(yīng)、更換阿片類藥物、改變給藥途徑［13］,并給予以下4條建議:①由于沒有特效的止吐藥物治療阿片類藥物引起的嘔吐,治療方法應(yīng)該以減少費(fèi)用為原則［14-15］(C級(jí));②不推薦只使用一種軟化大便藥物治療OIC(C級(jí));③對(duì)于使用口服阿片類藥物止痛造成的OIC,改用芬太尼透皮貼可能會(huì)減輕OIC［16］(B級(jí));④更換阿片類藥物可能減輕阿片類藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)(C級(jí))。其中,A級(jí)代表高水平患者導(dǎo)向的證據(jù),專家一致同意;B級(jí)代表低水平患者導(dǎo)向的證據(jù),專家意見基本一致;C級(jí)代表疾病導(dǎo)向的證據(jù),經(jīng)驗(yàn)性的建議。但是,歐洲姑息治療組織的這些建議對(duì)部分OBD患者效果不佳。減量使用阿片類藥物,疼痛可能得不到有效控制,當(dāng)產(chǎn)生OBD時(shí),有很多資料支持更換阿片類藥物,但缺少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明更換阿片類藥物對(duì)OBD有效。雖然很多資料顯示更換用藥途徑,芬太尼透皮貼與口服嗎啡相比能夠減少便秘、提高生活質(zhì)量,但仍然有資料不支持［17］。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2010年制訂了成人疼痛指南,建議發(fā)揮非阿片類藥物及非藥物干預(yù)的最大效果,減少阿片類藥物用量,治療不良反應(yīng),必要時(shí)更換阿片類藥物。推薦預(yù)防性使用瀉藥治療OIC,但是沒有確定、具體的治療方案［13］,瀉藥預(yù)防性治療OIC是有效的,聚乙二醇治療OIC的效果優(yōu)于乳果糖［18］。治療OIC時(shí)還需要考慮除阿片類藥物外其他因素的影響［19］。臨床評(píng)價(jià)OIC是比較困難的,癌癥晚期患者常有脫水、代謝異常(如高鉀血癥)、腫瘤引起的機(jī)械性梗阻以及精神因素等都是便秘的危險(xiǎn)因素,對(duì)于OIC的診斷,各項(xiàng)研究之間也存在著差異。便秘的Ⅲ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)從大便次數(shù)、大便性狀、排便時(shí)感覺、排便有無費(fèi)力、排便后感覺等5個(gè)方面評(píng)價(jià)便秘,有助于規(guī)范臨床便秘診斷。便秘患者生活質(zhì)量量表和便秘患者癥狀自評(píng)量表可應(yīng)用于OIC評(píng)價(jià),并證明是有效的、靈敏的、可信的［20］。3.2OIC的新藥治療雖然臨床經(jīng)常使用瀉藥治療OIC,但療效并不令人滿意,只有50%的患者對(duì)療效滿意。傳統(tǒng)的通便治療的目的主要是對(duì)癥治療,而不是針對(duì)阿片受體激動(dòng)而引起胃腸道蠕動(dòng)減弱的病因治療。理智的選擇應(yīng)該是使用外周阿片受體阻滯劑。這樣,阿片類藥物的外周神經(jīng)不良反應(yīng)才能得到控制,因?yàn)橥庵馨⑵荏w拮抗劑不能通過血腦屏障,而阿片類藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用不受影響［21］。目前研究較多的阿片受體拮抗劑主要有納絡(luò)酮緩釋劑、甲基納曲酮、阿維莫潘,初步的研究證實(shí)外周神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體阻滯劑有較好的療效。3.2.1溴化甲基納曲酮溴化甲基納曲酮(商品名:Rdistor)由美國(guó)Wyeth公司和Progenics公司聯(lián)合研究開發(fā),2008年4月經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市,用于治療OIC。溴化甲基納曲酮與μ受體結(jié)合,阻止阿片類藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),使得腸道正常功能不受影響。臨床試驗(yàn)表明,甲基納曲酮治療癌性疼痛及非癌性疼痛的OIC都有效［22-23］。甲基納曲酮治療OIC2周后,50%的OIC患者便秘癥狀消失,有效率持續(xù)3個(gè)月以上［23］。甲基納曲酮對(duì)于術(shù)后腸梗阻癥狀也有一定的治療意義［24］,但是其安全性有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)［25］。3.2.2羥考酮納絡(luò)酮緩釋劑納絡(luò)酮是一種阿片受體拮抗劑,能夠通過血腦屏障,由于納絡(luò)酮的肝臟首關(guān)效應(yīng),口服納絡(luò)酮全身系統(tǒng)生物利用度不到3%,低劑量的納絡(luò)酮不會(huì)反轉(zhuǎn)阿片類藥物的止痛作用,而足夠劑量的納絡(luò)酮?jiǎng)t可以反轉(zhuǎn)阿片類藥物的止痛作用,聯(lián)合靜脈注射納絡(luò)酮和嗎啡注射研究結(jié)果并不理想。目前,羥考酮納絡(luò)酮緩釋劑(oxycodo-ne/naloxoneprolonged-release,OXNPR)(1∶2制劑)的療效受到關(guān)注。三項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)表明,在非癌性疼痛患者中,OXNPR與羥考酮相比,治療疼痛仍然有效,同時(shí)改善了患者的腸道功能,且OXNPR的止痛效果并沒有下降［27］。在一項(xiàng)長(zhǎng)期的研究和一項(xiàng)大型的觀察研究中,證實(shí)OXNPR有極高的止痛效果的同時(shí)可改善腸道功能［19，21］。在晚期癌癥患者中,也證實(shí)OXNPR與羥考酮緩釋劑相比,能夠改善患者腸道功能,并不降低羥考酮的止痛效果［27］。小劑量納絡(luò)酮減少了阿片類藥物不良反應(yīng),同時(shí)可增強(qiáng)止痛效果。OXNPR值得用于癌痛伴有OIC的患者的治療［28］。3.2.3阿維莫潘阿維莫潘是外周μ阿片受體拮抗劑,其效果可能優(yōu)于甲基納曲酮。阿維莫潘全身系統(tǒng)的吸收少,很難進(jìn)入腦內(nèi),靜脈注射阿維莫潘,其代謝非?？?口服阿維莫潘緩釋劑可阻滯μ阿片受體。在非癌性疼痛患者中,一項(xiàng)大型的Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí),阿維莫潘可改善便秘及其他OBD,并不影響阿片類藥物的止痛作用［29］。長(zhǎng)期使用阿維莫潘可增加心血管事件及腫瘤事件發(fā)生。最近有研究發(fā)現(xiàn),β-arrestin2可能是治療阿片類藥物引起胃腸道不良反應(yīng)的重要靶點(diǎn)［30］。另一種藥物6β-Naltrexol(納曲醇)也是有效的外周選擇性阿片受體拮抗劑,具有潛在的治療OIC的價(jià)值［31］。4阿片類藥物的安全性評(píng)價(jià)不到位為減輕疼痛對(duì)患者生活質(zhì)量造成的負(fù)面影響,WHO早在1996年就制訂了疼痛的三階梯治療原則。對(duì)于許多癌性疼痛、骨骼肌肉疼痛及神經(jīng)性疼痛患者,阿片類藥物是主要的止痛藥物。OBD在服用阿片類藥物的