利拉魯肽與傳統(tǒng)藥區(qū)別

追根溯源，多重獲益

——利拉魯肽早期應(yīng)用、長(zhǎng)期治療的價(jià)值主要內(nèi)容2人GLP-1類似物利拉魯肽，早期應(yīng)用，有效保護(hù)β細(xì)胞12型糖尿病治療的關(guān)鍵：保護(hù)胰島β細(xì)胞3人GLP-1類似物利拉魯肽，長(zhǎng)期治療，多重獲益β細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因Lebovitz,DiabetesReviews1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA202102040100–46–10–8–6–20248060–128診斷后時(shí)間（年）β細(xì)胞功能

(%,HOMA-B)診斷時(shí)患者已經(jīng)喪失50%的β細(xì)胞功能診斷前β細(xì)胞功能推算Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meier.Diabetologia2021;51:703-132型糖尿病患者的β細(xì)胞數(shù)量減少成人胰島更新是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，需要長(zhǎng)期保護(hù)成人非糖尿病個(gè)體，年齡43~94歲；體瘦者BMI<25kg/m2，體胖者BMI>25kg/m265432105年2.5年體瘦者(n=17)體胖者(n=31)胰島的存活時(shí)間(年)ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-PT2DM患者的胰島素分泌受損OGTT:oral

glucosetolerancetestMitrakou

etal.Diabetes

1990;39:1381-90對(duì)照組口服葡萄糖血糖mmol/L血漿胰島素pmol/L傳統(tǒng)降糖藥物未能解決糖尿病治療中的核心問題:

β細(xì)胞功能減退肝臟雙胍類雙胍類脂肪組織雙胍類噻唑烷二酮葡糖糖游離脂肪酸胰腺α-葡萄糖苷酶抑制劑

碳水化合物

腸道游離脂肪酸釋放游離脂肪酸釋放腸脂酶抑制劑胰島素促泌劑

脂肪

促進(jìn)

抑制

肌肉AliceY.Y.Cheng,etal.CMAJ.2005;172(2):213-26.傳統(tǒng)降糖藥物不能長(zhǎng)期有效控制2型糖尿病患者血糖*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L那么加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍?美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南.UKPDS,n=1704UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal.(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427–43UKPDSADOPT傳統(tǒng)治療*格列苯脲二甲雙胍胰島素隨機(jī)化后時(shí)間〔年〕推薦治療達(dá)標(biāo)目標(biāo)<7.0%?時(shí)間〔年〕羅格列酮二甲雙胍格列苯脲HbA1c

中位數(shù)(%)6.2%-正常值上限此外，傳統(tǒng)降糖藥物還會(huì)導(dǎo)致患者體重增加UKPDS:12年增加8kg 常規(guī)治療組(n=411);最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍格列苯脲(n=277)隨機(jī)后年數(shù)胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43隨著疾病的進(jìn)展，傳統(tǒng)治療方案面臨諸多挑戰(zhàn)Fordetal.(NHANES).DiabetesCare2021;31:102–4疾病的進(jìn)展β細(xì)胞功能逐漸減退血糖的控制逐漸惡化患者體重增加心血管風(fēng)險(xiǎn)T2DM應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注β細(xì)胞功能的保護(hù)同時(shí)需要多因素綜合管理12型糖尿病治療的關(guān)鍵：保護(hù)胰島β細(xì)胞2人GLP-1類似物利拉魯肽——早期應(yīng)用，有效保護(hù)β細(xì)胞3人GLP-1類似物利拉魯肽——長(zhǎng)期治療，全面獲益主要內(nèi)容

分泌能力

胰島素原/胰島素

第一時(shí)相胰島素分泌

β細(xì)胞功能(HOMA-B)

β細(xì)胞量2型糖尿病患者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體外研究

β細(xì)胞凋亡

β細(xì)胞的葡萄糖敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91人GLP-1類似物利拉魯肽對(duì)β細(xì)胞具有多重積極作用91%利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg羅格列酮4mg99%52%59%LEAD1〔聯(lián)合SU〕71%70%43%68%LEAD2〔聯(lián)合MET〕早期使用利拉魯肽可顯著改善胰島素分泌功能P=0.003p=0.026p<0.05p<0.05利拉魯肽1.2mg撫慰劑格列美脲4mg深色＝基線值(%)；漸變色＝變化值(%)1.NauckM,etal.DiabetesCare.2021;32(1):84-90.(LEAD-2)2.MarreM,etal.DiabetMed.2021;26(3):268-78.(LEAD-1)撫慰劑利拉魯肽1.8mg深色條圖=基線值;淺色條圖=52周與基線相比的變化治療差異的變化:*p<0.01,**p<0.001,***p<0.0001vs.西格列汀頭對(duì)頭研究顯示，利拉魯肽改善β細(xì)胞功能的作用顯著高于西格列汀和艾塞那肽******+23%+26%HOMA-βHOMA-β(100%)+4%利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀100mgPratleyetal.IntJClinPract.2021:65;397–407.(Liravs.DPP-4iext.)BuseJb,etal.Lancet.2021;374(9683):39-47.〔LEAD6〕治療變化p<0.0001HOMA-β

(%)利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID早期應(yīng)用利拉魯肽，HbA1c下降可達(dá)1.5%1.MarreM,etal.DiabetMed.2021;26(3):268-78.2.Naucketal.DiabetesCare2021;32;84–90.3.PratleyRE,etal.Lancet.2021;375(9724):1447-56.LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合二甲雙胍Liravs.DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍0.41.41.50.81.31.31.10.41.31.50.9************基線

HbA1c

(%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度〔％〕全人群HbA1c變化(利拉魯肽vs.DPP-4i);或者在既往OAD單藥治療根底上聯(lián)用(LEAD-2,-1研究)

***p<0.0001vs.活性對(duì)照藥.數(shù)據(jù)來自26周核心試驗(yàn).利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀基線至治療1年后的HbA1c下降平均值〔分層依據(jù)：糖尿病病程〕數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤。估計(jì)的治療差異和p-值來自配對(duì)分析。*p<0.0001vs.基線。ETD，估計(jì)的治療差異。EVIDENCE研究

病程越短者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)-0.760-56-10≥108.538.588.53病程分層〔年〕基線HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P<0.001***-1.22-1.01Diabetologia2021;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

基線至治療1年后的HbA1c下降平均值分層依據(jù)：背景降糖治療*數(shù)量基線A1c(%)

2≥

3胰島素±口服藥物8.50

8.558.608.62EVIDENCE研究

背景降糖治療越簡(jiǎn)單者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)*背景降糖治療方案：一種、兩種或三種以上口服降糖藥物〔OAD〕或胰島素±OAD#ETD，估計(jì)的治療差異。ETD#;-0.66%,p<0.001ETD;-0.67%,p<0.001ETD;-0.41%,p<0.001ETD;-0.40%,p<0.001-1.4-0.74-0.73-1.14Diabetologia2021;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

12型糖尿病治療的關(guān)鍵：保護(hù)胰島β細(xì)胞2人GLP-1類似物利拉魯肽——早期應(yīng)用，有效保護(hù)β細(xì)胞3人GLP-1類似物利拉魯肽——長(zhǎng)期治療，多重獲益主要內(nèi)容Naucketal.DiabetesObesityMetab2021;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2021;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2021;38(1):103-12.利拉魯肽長(zhǎng)期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低0.052周時(shí)改為利拉魯肽HbA1c〔%〕Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均說明，利拉魯肽長(zhǎng)期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低周7.2%-1.0%P<0.01HbA1c(%)意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍0.0HbA1c（%）利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀→利拉魯肽1.2mg西格列汀→利拉魯肽1.8mg*前12個(gè)月多數(shù)使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg參半周Naucketal.DiabetesObesityMetab2021;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2021;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2021;38(1):103-12.利拉魯肽長(zhǎng)期治療，體重持續(xù)顯著降低在52周時(shí)改為利拉魯肽體重變化（kg）Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年85.4kg-4.9kgP<0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均說明，利拉魯肽長(zhǎng)期治療，體重持續(xù)顯著降低意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究949290888684820體重（kg）0265278104周1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍*前12個(gè)月多數(shù)使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀→利拉魯肽1.2mg西格列汀→利拉魯肽1.8mgPonzaniP.MinervaEndocrinol.2021;38(1):103-12利拉魯肽長(zhǎng)期治療，腰圍持續(xù)顯著減小-4.0cmP<0.01104.3cm腰圍(cm)基線4個(gè)月8個(gè)月12個(gè)月16個(gè)月20個(gè)月24個(gè)月110108106104102100*前12個(gè)月多使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg-0.7-0.2血壓變化（mmHg）LEAD-2研究:2年期研究Naucketal.DiabetesObesityMetab2021;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2021;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2021;38(1):103-12.利拉魯肽長(zhǎng)期治療，血壓持續(xù)改善Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年*P<0.01;**p=0.03*****意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究血壓變化(mmHg）1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均說明，利拉魯肽長(zhǎng)期治療，血壓持續(xù)改善*前12個(gè)月多數(shù)使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg參半LEAD-2研究:2年期研究Naucketal.DiabetesObesityMetab2021;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2021;35(10):1986-93.利拉魯肽長(zhǎng)期治療，低血糖發(fā)生率顯著低于其他藥物輕度低血糖(<3.1mmol/L)發(fā)生少Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年利拉魯