藥理學(xué) 第42章抗真菌藥

第四十二章抗真菌藥2

真菌是真核的，不含葉綠素，沒有根、莖、葉分化，營養(yǎng)體為絲狀的菌絲體結(jié)構(gòu)，以孢子方式進(jìn)行無性或有性繁殖，具有細(xì)胞壁，以吸收方式獲取營養(yǎng)。

真菌廣泛存在于自然界，多數(shù)不致病，以寄生或者腐生方式生存，多數(shù)為多細(xì)胞，少數(shù)為單細(xì)胞。與動物界、植物界、原核生物界和原生生物界并列，為真菌界。345真菌淺部真菌深部真菌深部真菌感染淺部真菌感染癬菌白色念珠菌白色念珠菌新型隱球菌咪唑抗真菌藥：克霉唑、咪康唑制霉菌素、特比萘芬、灰黃霉素兩性霉素B、氟胞嘧啶、卡泊芬凈咪唑類：酮康唑三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲、陰道、口腔粘膜內(nèi)臟、骨骼、皮膚深層66b1,6葡聚糖

磷脂雙分子層幾丁質(zhì)麥角固醇b1,3葡聚糖合成酶甘露聚糖β1,3葡聚糖真菌細(xì)胞膜、壁結(jié)構(gòu)7真菌細(xì)胞壁真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素類(卡泊芬凈)P450酶唑類（氟康唑）多烯類（兩性霉素B）真菌結(jié)構(gòu)和抗真菌藥作用部位麥角固醇89第一節(jié)影響真菌細(xì)胞膜的藥物10多烯類唑類丙烯胺類和芐胺類嗎啉類三唑類咪唑類兩性霉素B氟康唑酮康唑特比萘芬阿莫羅芬1112一、多烯類兩性霉素B(廬山霉素)13藥動學(xué)口服和肌內(nèi)注射難吸收，且局部刺激性大，臨床采用緩慢靜脈滴注給藥（>6h）。腦脊液內(nèi)藥物濃度約為血藥濃度的２％~３％，故真菌性腦膜炎時須鞘內(nèi)注射。主要在肝代謝，代謝物及約5％的原形藥從尿中排出，消除緩慢，血漿ｔ1/2約為24h，一日一次。

14作用機(jī)制1.多烯側(cè)鏈和細(xì)胞膜上的麥角甾醇，形成甾醇-多烯復(fù)合物，在細(xì)胞膜上形成許多親水的微孔，使細(xì)胞膜通透性增加；2.引起氧化損傷1516作用特點本藥損傷真菌細(xì)胞膜，使其他藥物更易進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)，因此本藥與其他一些抗真菌藥合用可出現(xiàn)協(xié)同作用。細(xì)菌細(xì)胞膜上無固醇，故對細(xì)菌無效。人體內(nèi)的腎小管細(xì)胞和紅細(xì)胞的膜上有類固醇，故兩性霉素B易引起腎損傷和紅細(xì)胞膜損傷。真菌很少對本藥產(chǎn)生耐藥性。17臨床應(yīng)用靜脈滴注：真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染真菌性腦膜炎，本藥是目前治療深部真菌感染的首選藥。局部：指甲、皮膚、黏膜等淺部真菌感染。18

在臨床上也常用作導(dǎo)入療法(inductiontherapy)，即開始用本藥治療，然后用其他抗真菌藥如唑類繼續(xù)治療慢性真菌感染或防止復(fù)發(fā)。19不良反應(yīng)

靜脈滴注不良反應(yīng)較多較重。靜滴過程中或靜滴后數(shù)小時發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嚴(yán)重頭痛、惡心和嘔吐。1.腎臟損傷：80%的患者出現(xiàn)腎損傷，腎小管損傷常發(fā)生在用藥時間長，累計劑量超過4g情況下。

2.貧血，可能與腎小管損傷，紅細(xì)胞生成素減少及紅細(xì)胞膜損傷有關(guān)。

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兩性霉素B脂質(zhì)體

兩性霉素B脂質(zhì)體多分布于肺、肝和脾臟等網(wǎng)狀

內(nèi)皮系統(tǒng)，減少在腎臟的分布。尤其是腎臟毒性明顯減輕21制霉菌素抗真菌作用與兩性霉素B基本相同，毒性更大?？诜灰孜眨瑑H能夠用于腸道白色念珠菌感染。注射給藥毒性大，不宜用作注射。主要局部用于治療粘膜淺表真菌感染局部應(yīng)用不良反應(yīng)少。22二、唑類唑類抗真菌藥可分為咪唑類和三唑類。咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑等，作為治療表淺真菌感染首選藥。三唑類包括：氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，作為深部真菌感染首選藥。231.抗菌譜廣，對淺部真菌和深部真菌均有效。2.真菌對唑類抗真菌藥很少產(chǎn)生耐藥性。3.在肝代謝，抑制人的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，干擾腎上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用藥者可出現(xiàn)男子乳腺發(fā)育、婦女不孕、月經(jīng)異常等；影響其他藥物代謝。4.不良反應(yīng)相同：輕微胃腸不適、肝功異常、影響其他藥物和(或)體內(nèi)甾醇類生物活性物質(zhì)的作用。唑類抗真菌藥的共同特點24作用機(jī)制

選擇性抑制真菌甾醇-14α-去甲基酶使細(xì)胞膜麥角固醇合成受阻，細(xì)胞膜屏障作用障礙。甾醇-14-去甲基酶受抑，14α-甲基甾醇在真菌細(xì)胞內(nèi)濃集而損傷真菌的一些酶的功能。2526（一）咪唑類酮康唑

是第一個口服用于治療真菌感染的咪唑類藥物，體外活性優(yōu)于氟康唑，但體內(nèi)不及氟康唑。廣譜抗真菌藥，對多種淺部和深部真菌均有抗菌作用。抑制人的甾醇合成，有嚴(yán)重的肝毒性，抑制皮質(zhì)激素和睪丸酮的合成，產(chǎn)生男子乳房發(fā)育，因此不再口服用于真菌治療。

2627臨床應(yīng)用局部用于敏感菌引起的皮膚、毛發(fā)、指甲感染和陰道假絲酵母菌病。2728克霉唑為廣譜抗真菌藥，對淺表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用?？诜詹?，不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，目前局部應(yīng)用。因此本藥僅局部用于治療淺部真菌病和皮膚、黏膜念珠菌感染。28臨床應(yīng)用2930咪康唑（達(dá)克寧）

口服吸收差，靜脈給藥不良反應(yīng)多，僅供局部應(yīng)用于皮膚癬菌病或假絲酵母菌引起的皮膚黏膜感染，可進(jìn)入皮膚角質(zhì)層，作用持續(xù)4日以上，優(yōu)于克霉唑。3031（二）三唑類氟康唑（大扶康）水溶性好，口服吸收好，吸收率可達(dá)80％。穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布廣泛；腦脊液中藥物濃度較高，可達(dá)血藥濃度的50％～90％。在肝代謝量極少，在唑類藥物中，本藥對肝藥酶的抑制作用最小，毒副作用較少較輕，治療指數(shù)最大。90％以上的藥物以原形經(jīng)尿排出體外，t1/2約為25～30h，腎功不良者明顯延長。3132

1.全身性或局部念珠菌、隱球菌等真菌感染。

2.預(yù)防易感人群（如接受化療或放療患者或艾滋病患者）真菌感染。臨床應(yīng)用32不良反應(yīng)在三唑類藥物中，本藥不良反應(yīng)最少，耐受性好。輕度消化道反應(yīng)、頭暈、頭痛、肝功能異常。3334伊曲康唑（斯皮仁諾）脂溶性高，口服膠囊吸收差，混懸液吸收較好。單次給藥后t1/2為30～40h。藥物從血漿中迅速彌散到組織，在大多數(shù)組織中本藥濃度至少是血藥濃度的2～3倍。在皮膚、脂肪組織和指甲中藥物濃度比血藥濃度高4倍以上。3435臨床應(yīng)用淺部真菌感染：手足癬、體癬、股癬、甲癬、花斑癬、真菌性結(jié)膜炎和口腔、陰道念珠菌感染。深部真菌感染：系統(tǒng)性念珠菌病、曲霉菌病、隱球菌腦膜炎、組織胞質(zhì)菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。3536多數(shù)用藥者耐受良好。常見的不良反應(yīng)惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀。少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)頭痛、頭暈、皮膚瘙癢、藥疹等。大鼠實驗表明本藥有致畸作用，孕婦禁用。不良反應(yīng)3637伏立康唑為廣譜抗真菌藥，抗真菌活性較氟康唑強(qiáng)。

多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。主要用于侵襲性曲霉菌病、足放線菌屬和鐮刀菌屬感染的治療。耐受性較好，可逆性視覺干擾。3738三、丙烯胺類和芐胺類特比萘芬、布替萘芬

抑制真菌細(xì)胞麥角甾醇合成過程中的角鯊烯環(huán)過氧化酶，并使鯊烯在細(xì)胞中蓄積。麥角甾醇合成不足角鯊烯蓄積39特比萘芬口服吸收良好，可口服或外用治愈大部分癬病患者。在皮膚角質(zhì)層、甲板和毛發(fā)等處聚集并達(dá)到較高濃度，停藥后，藥物在甲板的高濃度可維持?jǐn)?shù)月。不良反應(yīng)輕微，常見胃腸道反應(yīng)。40治療手足癬2-6周，體癬、股癬2-4周，皮膚念珠菌病2-4周。4041四、嗎啉類阿莫羅芬

抑制甾醇14位還原酶和7、8位異構(gòu)酶，阻斷由14-去甲基羊毛甾醇合成麥角甾醇的反應(yīng)過程，造成次麥角甾醇蓄積，麥角甾醇減少。全身給藥無效，局部用于甲癬和真菌性皮膚感染。42治療甲癬，局部用藥每周1-2次，成人指甲癬應(yīng)連續(xù)用藥6個月，趾甲癬9-12個月。43

第二節(jié)影響真菌細(xì)胞壁的藥物44

真菌細(xì)胞壁主要成分為β-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露聚糖蛋白。454647卡泊芬凈48

第三節(jié)其他抗真菌藥物49氟胞嘧啶

又稱5-氟胞嘧啶，與化療藥物5-氟尿嘧啶相似。50抗菌機(jī)制通過真菌細(xì)胞的胞嘧啶滲透酶被攝入真菌細(xì)胞內(nèi)。在胞嘧啶脫氨酶作用下去氨基轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，替代尿嘧啶參與真菌的核酸代謝，從而干擾DNA和RNA的合成。51抗菌譜較兩性霉素B窄。對新隱球菌屬、假絲酵母菌、著色真菌具有抗菌活性，但療效不如兩性霉素B；對其他真菌的抗菌作用均