具有雙相增強作用的磁共振造影劑貝葡胺診斷肝細胞癌的臨床應(yīng)用

具有雙相增強作用的磁共振造影劑貝葡胺診斷肝細胞癌的臨床應(yīng)用

肝腫瘤（hcl）是肝臟最常見的腫瘤。隨著螺釘ct和磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，圖像診斷的準確性日益提高，尤其是mr技術(shù)的應(yīng)用前景。但是在臨床工作中,依靠病灶的大體形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)改變而做出定性診斷有時會比較困難,因而如何開發(fā)和使用一些肝臟特異性MR造影劑來提高MR診斷的效能一直是研究熱點。近年來投入臨床使用的一種新型磁共振造影劑——釓貝葡胺(gadobenatedimeglumineinjection,Gd-BOPTA)具有雙相增強作用,在動態(tài)期(血液動力學(xué)期)能夠反映病灶的血供,在肝膽期可以反映肝細胞功能和膽汁排泄情況,因而可望提高MRI對于HCC的診斷效能。為此,我們前瞻性納入一組疑有肝臟占位的病例,接受Gd-BOPTA增強磁共振檢查,并與手術(shù)病理對照研究,探討Gd-BOPTA對于HCC的診斷價值及磁共振表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)。1數(shù)據(jù)和方法1.1ast及alt的表達變化收集四川大學(xué)華西醫(yī)院2006年7～12月期間因CT或超聲發(fā)現(xiàn)肝臟占位而接受Gd-BOPTA增強MRI檢查并經(jīng)手術(shù)和病理證實的HCC患者21例,男14例,女7例,年齡30～73歲,平均47歲。除3例患者因體檢發(fā)現(xiàn)而無癥狀外,余18例出現(xiàn)不同程度的上腹不適、腹脹、腹痛,15例有乙型肝炎病史5～20年,8例AST及ALT有不同程度增高,1例出現(xiàn)輕度黃疸,1例有少量腹水,肝功均屬Child-PughA分級。在13例AFP升高的患者中,10例升高范圍在18～200μg/L之間;3例并發(fā)CEA增高,1例有肝癌局部切除史。1.2肝臟相關(guān)mri表現(xiàn)檢查前禁食8h以上,并訓(xùn)練患者屏氣使其能夠很好配合掃描,且每次呼吸深度盡量保持一致,以提高圖像質(zhì)量及掃描層面相同性。使用GESignaEXCITE3.0T高場強掃描機,掃描范圍自膈頂至雙腎下極。各序列按以下順序進行掃描:①平掃:序列包括軸位FSE-XL-T2W(TR=6666.7ms,TE=85.1ms,FOV=40cm×30cm,8.0thk/2.0sp,320×224/2.00NEX),FSPGR-T1W(TR=220.0ms,TE=2.4ms,FOV=40cm×40cm,8.0thk/2.0sp,288×192/0.75NEX),冠狀面T2W序列掃描(參數(shù)同軸位T2W),MRCP成像(TR=3333.3ms,TE=651.3ms,FOV=40cm×40cm,2.6thk/-1.3ov,384×256/1.0NEX),三維動態(tài)快速薄層序列(3D-LAVA)平掃(TR=3.1ms,TE=1.4ms,FOV=41.9cm×41.9cm,4.4thk/-2.2ov,288×170/0.75NEX,flipangle=12o),包及整個肝臟。②增強掃描:LAVA動態(tài)期掃描,掃描參數(shù)同LAVA平掃,造影劑使用Gd-BOPTA,劑量為0.1mmol/kg,采用高壓注射器或手推經(jīng)肘靜脈注射,3～5ml/s,掃描延遲時間為15、55及90s,分別獲得動脈期、門脈期及平衡期圖像,每期18s掃描時間內(nèi)快速掃描肝臟3次,因而動態(tài)期共完成了全肝9次掃描;2D-T1W增強掃描(TR=170.0ms,TE=1.4ms,FOV=39.9cm×39.9cm,8.0thk/2.0sp,512×192/1.00NEX)。LAVA延遲期掃描,掃描延遲時間為5及10min,掃描參數(shù)同動態(tài)期,每次掃描閉氣6s。LAVA肝膽期掃描,掃描延遲時間為20、40及80min,掃描參數(shù)同動態(tài)期,每次掃描閉氣6s。1.3組織病理學(xué)觀察21例27個手術(shù)切除標本分別于腫瘤的邊緣部及中心部取材,根據(jù)病灶的大小取3～4個組織塊,經(jīng)10%甲醛固定、石蠟包埋后連續(xù)切片,常規(guī)HE染色后用光學(xué)顯微鏡觀察。1.4圖像分析1.4.1mri影像特征由2位長期從事腹部MRI診斷的教授對圖像進行獨立分析,遇有爭議者兩人協(xié)商達成共識,重點觀察以下方面:①比較MRI常規(guī)平掃、常規(guī)平掃+動態(tài)期、常規(guī)平掃+動態(tài)期+肝膽期3種不同掃描時相組合的MRI圖像的診斷價值,包括病灶的多少、信號、邊緣清晰度、實質(zhì)均勻性等;②著重觀察肝膽期信號特點,注意病灶內(nèi)有無高信號影。1.4.2對噪比和對噪比計算每個病灶各時相信噪比(signaltonoiseratio,SNR=SIlesion/SInoise)和對噪比[contrasttonoiseratio,CNR=(SNRlesion-SIhep)/SInoise],SI為信號強度(signalintensity),其中SIlesion為病灶的信號強度,SIhep為肝實質(zhì)的信號強度,SInoise為噪聲信號強度。1.5病理分析觀察腫塊的大體形態(tài)、病理組織成分;觀察腫瘤細胞淤膽、有無毛細膽管、膽汁分泌及膽汁排泄情況;記錄HCC分化程度。1.6roc曲線分析常規(guī)平掃、平掃+動態(tài)期、平掃+動態(tài)期+肝膽期掃描對于肝細胞癌診斷價值采用ROC曲線分析。統(tǒng)計軟件為SPSS13.0,檢驗水準α=0.05。2結(jié)果2.1肝右下段總外生型21例HCC患者中共有27個肝癌病灶,其中高分化7個,中分化3個,低分化17個。肝右后上段7個,肝右后下段6個,肝右前下段5個,肝左內(nèi)葉5個,肝左外葉4個。除2個呈外生型外,余25個均位于肝實質(zhì)內(nèi)。長徑為0.5～7.5cm,圓形或橢圓形,其中5個小于1.0cm,6個病灶邊界清晰,3個邊緣略呈分葉狀改變,10個可見假包膜(圖1)。2.2單純平掃及平掃+動態(tài)期圖像平掃+動態(tài)期+肝膽期組合圖像診斷HCC的敏感性、特異性及準確性最大,分別為92.9%、93.3%和92.9%,而單純平掃及平掃+動態(tài)期圖像分別為50%、85%及66.5%和81.5%、88.3%及85.4%。受試者工作特征曲線(ROC)圖示平掃+動態(tài)期+肝膽期較平掃+動態(tài)期組合圖像診斷HCC的曲線下面積大(圖2),AZ值分別為0.943和0.863(P>0.05),但均與單純平掃(AZ值為0.655)比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2.3簡單掃描信號T1WI呈稍低信號22個,等信號3個,稍高信號2個;T2WI均呈稍高信號,其3個中央?yún)^(qū)見片狀更高信號區(qū)。2.4腫瘤新生血管間的病理所見強化表現(xiàn):①22個結(jié)節(jié)動脈期強化呈稍高信號,門脈期及延遲期呈稍低信號(圖1);相應(yīng)病理顯示病灶內(nèi)有大量不規(guī)則狀腫瘤新生血管,其壁連續(xù)性欠完整,通透性較高。②3個結(jié)節(jié)動脈及門脈期均呈稍高信號,延遲期呈等信號;③1個結(jié)節(jié)動態(tài)三期均未見強化。2.5腫瘤細胞異形性在肝膽排泄期27個HCC結(jié)節(jié)SNR及CNR值分別為11.27±2.92和-3.11±1.92,與周圍肝組織相比,均呈低或稍低信號,其中23個呈均勻稍低信號,相應(yīng)區(qū)域腫瘤細胞異形性較明顯,無膽汁生成和分泌現(xiàn)象。4個病灶呈非均勻稍低信號(高分化3個,中分化1個),其內(nèi)散在云絮狀或斑點狀稍高信號影,在病理學(xué)上相應(yīng)區(qū)域見腫瘤細胞淤膽及存在含有棕黃色膽汁的毛細膽管(圖1);有6個病灶中央?yún)^(qū)見片狀稍高信號,病理學(xué)上相應(yīng)區(qū)域見無定形壞死。3左、肝特異性mr造影劑HCC是肝臟最常見的惡性腫瘤,在我國主要是在乙型肝炎、肝炎后肝硬變基礎(chǔ)上發(fā)展而來。早期發(fā)現(xiàn)病灶并作出準確的定性診斷對于臨床治療十分重要,而影像學(xué)檢查在這方面發(fā)揮著重要作用。但在臨床工作中,良、惡性病變表現(xiàn)相似或良、惡性病變混雜的現(xiàn)象經(jīng)?？梢?此時僅依靠大體形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)信息來實現(xiàn)定性診斷常比較困難,因而國內(nèi)、外許多學(xué)者試圖從細胞或細胞功能水平上入手進一步提高影像診斷的準確性。作為分子影像學(xué)領(lǐng)域的肝特異性MR造影劑應(yīng)運而生,目前主要有兩大類,一類為超順磁性氧化鐵顆粒(superparamagnetieironoxide,SPIO),屬于縮短T2弛豫時間的陰性造影劑;另一類為肝膽性MR造影劑(hepatobiliarycontrastagent),屬于縮短T1弛豫時間的順磁性(陽性)造影劑,Gd-BOPTA即屬于這類造影劑。Gd-BOPTA排泄主要通過腎臟(96%～98%),少數(shù)(2%～4%)通過肝細胞攝取,并由膽汁排泄,類似于膽紅素的代謝,因而它具備雙相增強的功能,動態(tài)期反映病灶的血流動力學(xué)及血供特點,而在肝膽期則反映是否存在肝細胞的攝取及膽汁排泄情況。既往研究報道,Gd-BOPTA增強MR掃描診斷HCC的敏感性及特異性均較高,在病灶的顯示及鑒別診斷方面具有重要意義。3.1動態(tài)期與roc曲線比較Kuwatsuru等對肝腫瘤采用Gd-BOPTA和常用的普通磁共振造影劑磁顯葡胺(Gd-DTPA)進行對比分析,發(fā)現(xiàn)采用包含肝膽期的Gd-BOPTA增強MRI圖像診斷肝癌的敏感性及特異性最高,特別是肝膽期圖像能進一步改善病灶顯示情況(改善病例達38.5%)。在本研究中,常規(guī)平掃+動態(tài)期+肝膽期在診斷HCC的敏感性、特異性及準確性方面,明顯高于常規(guī)平掃和常規(guī)平掃+動態(tài)期,如ROC曲線所示(圖2),結(jié)合肝膽期的組合MRI圖像曲線下面積最大,即診斷效能最高,而且由于病灶與背景肝臟由于造影劑的攝取差異而形成更加明顯的信號反差(彌漫性肝硬變結(jié)節(jié)中再生結(jié)節(jié)和非典型增生結(jié)節(jié)呈等信號,而早期HCC呈稍低信號),同時病灶的顯示情況改善明顯,如病灶的多少、實質(zhì)信號、邊緣情況等,這樣可以避免肝硬變在動態(tài)期存在的灌注不均對于瘤體大小及邊緣顯示的干擾。不典型HCC的形態(tài)表現(xiàn)有時可多樣,如可以存在中央小疤痕,容易誤診為肝局灶性結(jié)節(jié)樣增生。HCC的血流動力學(xué)表現(xiàn)有時也可多樣,如病灶可呈雙血供或乏血供。此時僅根據(jù)動態(tài)期的增強信息來定性診斷病灶較為困難,但是結(jié)合病灶在肝膽期的信號特點,可幫助與其他性質(zhì)的病變相鑒別,例如,肝局灶性結(jié)節(jié)樣增生由于病灶內(nèi)肝細胞功能正常,能正常攝取Gd-BOPTA,因而呈稍高信號或等信號,而HCC絕大多數(shù)呈低或稍低信號。3.2hcc的血供及病理特點HCC動態(tài)期表現(xiàn):①本組病例大多數(shù)結(jié)節(jié)(22個)呈典型的“快進快出”的強化方式(圖1),即動脈期明顯強化呈高或稍高信號、門脈期及延遲期強化明顯減弱呈低或稍低信號,反映出HCC以肝動脈供血為主的特點;②少數(shù)(4個)動脈及門脈期均有強化呈稍高信號,反映出動脈及門靜脈雙血供的特點;③極少數(shù)(1個)呈乏血供,即動脈及門脈期均無強化?？偠灾?HCC以肝動脈供血增加、門靜脈供血減少類型為主。腫瘤的新生血管常迂曲擴張,內(nèi)皮細胞不完整,通透性高,國內(nèi)、外學(xué)者根據(jù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移均與新生腫瘤血管密切相關(guān)的特點,把HCC分為血管前期及血管期:血管前期主要由周圍組織彌散獲得營養(yǎng),血供改變不明顯,可能相當于雙血供或乏血供類型;而血管期腫瘤血管生成能力明顯提高,腫瘤血管與肝竇及門脈小分支相交通明顯,肝動脈及血液灌注供血增加,相當于HCC的典型血供類型(肝動脈供血為主)。另外假包膜強化是HCC較為典型的征象,本組有10個結(jié)節(jié)出現(xiàn)于門脈期及延遲期,呈完整或欠完整的線環(huán)狀,主要為增生纖維組織,部分伴有癌細胞及炎性細胞浸潤(2個),與陳衛(wèi)霞等報道通過螺旋CT對肝癌周邊強化與病理對照研究結(jié)果相似。3.3肝臟功能的實現(xiàn)肝炎后肝硬變基礎(chǔ)上發(fā)展而成的HCC,常經(jīng)歷從再生結(jié)節(jié)、低度非典型增生結(jié)節(jié)、高度非典型增生結(jié)節(jié)到小肝癌、大肝癌的演變,在這一演變過程中非常重要的是腫瘤實質(zhì)細胞異形性的有無及程度,即與正常肝細胞在形態(tài)、大小及排列上的表現(xiàn)差異,這是診斷肝癌及肝癌分級的判斷標準,而且細胞異形性的情況還反映出腫瘤細胞丟失正常肝細胞功能的程度。HCC肝膽期表現(xiàn):①大部分結(jié)節(jié)(23個)病理可見腫瘤細胞較明顯的異形性(如核的異形、高核漿比、多層肝板等),幾乎完全丟失正常肝細胞的功能,表現(xiàn)為無明顯的膽汁生成及分泌現(xiàn)象,因而缺乏對Gd-BOPTA的攝取而呈均勻低或稍低信號;②3個高分化結(jié)節(jié)及1個中分化結(jié)節(jié)呈非均勻稍低信號,其中可見淺淡云絮狀或斑點狀稍高信號(相對于腫瘤實質(zhì)大部分的低信號而言),在病理學(xué)上相應(yīng)區(qū)域可見腫瘤細胞淤膽及含有膽汁的毛細膽管存在(圖1),從而反映出該區(qū)域的腫瘤細胞可能具有部分正常肝細胞功能,即存在膽紅素的攝取及膽汁排泄。Vogl等也曾報道HCC在肝膽期的增強程度與病理分級程度呈正相關(guān),隨著分化程度分級的增大,信號增高。武忠弼等對肝細胞癌的超微結(jié)構(gòu)描述也支持高、中分化癌在細胞形態(tài)、細胞核、細胞器、細胞接觸面等更接近于正常肝細胞,因而具有部分正常肝細胞功能