普魯卡因藥物調(diào)研報(bào)告

11/6鹽酸普魯卡因藥物調(diào)研報(bào)告路線、分析方法、藥理藥動(dòng)作用。關(guān)鍵詞：鹽酸普魯卡因、局麻藥、對(duì)氨基苯甲酸一、藥物根本信息1、國(guó)際非專利名稱：Procaine 普魯卡因2、商品名：鹽酸普魯卡因

HN COOCH2

CHN(CH)2 2 52

.HCl4、化學(xué)名稱：對(duì)氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽5、分子式：C

H

·HCl13 20 2 26、分子量：272.777、CA登記號(hào)：51-05-8二、研發(fā)背景簡(jiǎn)化和改造。癮性，用于局部浸潤(rùn)麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔阻滯、腰麻、外表麻醉和局部封閉療法。得到水解產(chǎn)物愛康寧和愛康寧甲酯，它們均無麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成脂，麻醉作用減低或完全消息，由此苯甲酸在可卡因的局麻作用中起著重要的作用，而羧酸甲酯則與麻1940醉作用的普魯卡因〔procaine〕。從今，局部麻醉藥開頭了一個(gè)的歷程。三、理化性質(zhì)153~157℃。易溶于水，略溶于乙醇，微簡(jiǎn)潔三氯甲烷，幾乎不容于乙醚，在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感應(yīng)避光保存。從構(gòu)造pHpHpH3.0—3.5pHpH化偶合反響。在稀鹽酸中，與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚生成猩紅色的偶氮化合物。四、藥物制備方法與路線線路一：對(duì)硝基苯甲酰氯法制得普魯卡因?qū)υO(shè)備的要求高，此外氯化亞砜及苯蒸氣有毒，給勞動(dòng)保護(hù)增加了麻煩。線路二：氯化亞砜氯乙醇制得普魯卡因的氯乙醇，勞動(dòng)保護(hù)須進(jìn)一步加強(qiáng)。同時(shí)對(duì)硝基苯甲酸氯代乙酯與二乙胺縮合反響需用高壓。線路三：乙醇酯化酯交換法制得普魯卡因2/63/6率低，且在酯交換反響中氨基以破壞，因此工業(yè)上并不常用。線路四：直接酯化法222 52222 52二甲苯2

HOCHCH

N(CH)

ON COOCHCH20%NaOH20%NaOH

N(CH)2 52Fe,HCl

HN COOCHCH2 2

N(CH)2 52

.HClHN COOCHCH2 2

N(CH)2 52

HN COOCH濃鹽酸2 濃鹽酸

CHN(CH)2 2 52

.HCl

酯化反物與鐵屑易分別，操作簡(jiǎn)潔。工業(yè)生產(chǎn)中主要承受此路線。具體操作步驟：對(duì)-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇〔俗稱硝基卡因〕的制備g150mL及止爆劑，油浴加熱至回流〔180℃，145℃〕，共沸帶水6h。撤去油浴，稍冷，將反響液倒入250mL錐形瓶中，放置冷卻，析3%140mL溶解，并與錐形瓶中的固體合并，過濾，除去未反響的對(duì)-硝基苯甲酸，濾液〔含硝基卡因〕備用。對(duì)-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制備500mL20%氫氧化鈉調(diào)4.0~4.225℃分次參與經(jīng)活化的鐵粉，反響溫度自動(dòng)上升，留意把握溫度不超過70℃〔必要時(shí)可冷卻〕，40~452h。抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾pH5。滴加飽和硫化鈉溶液調(diào)pH7.8~8.0，沉淀反響液中的鐵鹽，抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸酸化至pH6。加少量活性炭，于50~6010min，抽濾，濾渣用少量水洗滌一次，將濾液冷卻至10℃以下，用20%氫氧化鈉堿化至普魯卡因全部析出〔pH9.5~10.5〕，過濾，得普魯卡因，備用。1、成鹽pH5.560℃，加精制食鹽至飽和，升溫至60℃，參與適量保險(xiǎn)粉，再加熱至65~70℃，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，待冷至10℃以下，過濾，即得鹽酸普魯卡因粗品。2、精制將粗品置燒杯中，滴加蒸餾水至維持在70℃時(shí)恰好溶解。參與適量的保險(xiǎn)粉，于70℃保溫反響10min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，當(dāng)有結(jié)晶析出時(shí)，外用冰浴冷卻，使結(jié)晶析出完全。過濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌兩次，枯燥，得鹽酸普魯卡因，mp.153~157℃，以對(duì)-硝基苯甲酸計(jì)算總收率。五、分析方法1、鑒別方法2ml10%1ml，即生成白色沉淀；加熱，變鹽酸酸化，即析出白色沉淀。本品的紅外光吸取圖譜應(yīng)與比照的圖譜〔《藥品紅外光譜集》397圖〕全都。本品的水溶液顯氯化物的鑒別反響〔2023年版藥典二部附錄Ⅲ〕。本品顯芳香第一胺類的鑒別反響〔2023年版藥典二部附錄Ⅲ〕。2、檢查方法I、酸度10ml1滴，如顯紅色，加氫氧化鈉滴定液〔0.02mol/L〕0.20ml，應(yīng)變?yōu)槌壬?。II、溶液的澄清度10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清。III、對(duì)氨基苯甲酸取本品，周密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml0.2mg1ml1μg的溶液，作為比照品溶液；1ml9ml〔20230.1%庚烷磺酸鈉的0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液〔用磷酸調(diào)整pH值至3.0〕－甲醇〔68：32〕為流淌相；檢測(cè)波長(zhǎng)為279nm。取系10μl2023，鹽酸普魯卡2.010μl，注入液相色譜儀，調(diào)整檢測(cè)靈敏度20%10μl0.5%。IV0.5%〔2023L〕。V、熾灼殘?jiān)?023N〕，0.1%。VI2ml4ml，微溫溶解后，加50mg，依法檢查〔2023G〕，1.0ml制成的比照液比較，不得更深〔0.001%〕。VII查〔2023H第一法〕，含重金屬不得過百萬分之十。VIII15～25℃，用1ml亞硝酸鈉滴定液〔0.1mol/L〕27.28mg的C13H20N2O2·HCl。六、藥理作用及機(jī)制痛閾提高，繼而引起眩暈、定向障礙、共濟(jì)失調(diào)，中樞抑制連續(xù)加深，消滅知覺遲鈍、意識(shí)模糊，進(jìn)而進(jìn)入昏迷狀態(tài)。劑量連續(xù)加大，可消滅肌肉震顫、煩躁擔(dān)憂和驚厥等中樞興奮的中毒病癥。本品小劑量有興奮交感神經(jīng)的作用，使心率加快、血壓上升，劑量加大，由于心肌抑制，外周血管擴(kuò)張、神經(jīng)節(jié)輕度阻斷而血壓下降，心率增快。本品抑制突觸前膜乙酰膽堿釋放，發(fā)生確定的神經(jīng)肌肉阻斷，可增加非去極化肌松藥的作用，并直接抑制平滑肌，可解除平滑肌痙攣。常局部注射用于浸潤(rùn)麻醉、1-3min30-45min，加用腎上腺20%。普魯卡因在血漿中能被酯酶水解，轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)氨苯甲酸〔PABA)和二乙氨基。對(duì)本藥過敏者可用氯普魯卡因和利多卡因代替。七、藥物動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論本品進(jìn)入體內(nèi)吸取快速，很快分布，維持藥效約30～6080％30％經(jīng)腎臟排出，其余經(jīng)肝酯酶水解，進(jìn)一步降解后隨尿排出。本品易通過血-腦屏障和胎盤。刻進(jìn)入心臟，硬脊膜外阻滯時(shí)藥物可由該處?kù)o脈叢經(jīng)奇靜脈而進(jìn)入心臟，應(yīng)慎重。②代謝：局麻藥按其化學(xué)構(gòu)造分為酯和酰胺兩族，酯族大局部由血漿膽堿酯酶水解轉(zhuǎn)化，酰胺族則絕大局部經(jīng)肝轉(zhuǎn)化代謝。pKapKa則起效就越快。靜注和氣管支氣管噴霧為1—3結(jié)合多少明顯影響局麻藥時(shí)效，而不影響起效快慢與藥效強(qiáng)弱。⑤排泄：一般的代謝產(chǎn)物均經(jīng)腎臟排泄，但尿中可有原形藥排出，普魯卡因2%、布比卡因6%、(mepivacaine)16%，僅極少量由于進(jìn)入膽汁后腸吸取不完全，消滅于糞便中。八、總結(jié)飾等優(yōu)化，查找制藥工藝更佳，麻醉效能更強(qiáng)，作用時(shí)間更短，毒副作用更小的一類藥。參考文獻(xiàn)：祝清蘭。普魯卡因的合成和分析方法。南京工業(yè)大學(xué)【網(wǎng)絡(luò)出版年期】2023年