項(xiàng)目十 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

項(xiàng)目十

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證GMP實(shí)務(wù)教程CONTENTS目錄任務(wù)二??持續(xù)穩(wěn)定性考察任務(wù)一??質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理任務(wù)三??變更控制任務(wù)四偏差處理任務(wù)五糾正措施與預(yù)防措施任務(wù)六供應(yīng)商的管理3學(xué)習(xí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)：1.掌握GMP關(guān)于質(zhì)量管理的相關(guān)要求，質(zhì)量檢驗(yàn)管理的相關(guān)要求；變更與偏差的分類；糾正和預(yù)防措施等的相關(guān)規(guī)定。2.熟悉變更與偏差的處理流程，糾正措施與預(yù)防措施。3.了解持續(xù)穩(wěn)定性考察，供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)。技能目標(biāo)：1.能根據(jù)GMP規(guī)范要求，對藥品生產(chǎn)進(jìn)行質(zhì)量控制與質(zhì)量保證工作。2.能按照預(yù)防偏差和糾正偏差的方法、風(fēng)險(xiǎn)控制方法、變更驗(yàn)證的方法解決生產(chǎn)中的問題。

2012年7月，一位感染發(fā)熱患者到某醫(yī)院輸液，護(hù)士配制氨芐西林輸液時(shí)，發(fā)現(xiàn)一瓶氨芐西林粉針瓶內(nèi)有一黑點(diǎn)，仔細(xì)觀察，里面竟然有一根不足2mm的頭發(fā)，護(hù)士立即將這一情況報(bào)告醫(yī)院藥事管理委員會(huì)，經(jīng)調(diào)查這批藥品的檢驗(yàn)報(bào)告說明這批藥品是合格的。

討論：

1.藥品當(dāng)中出現(xiàn)頭發(fā)，是質(zhì)量控制環(huán)節(jié)還是質(zhì)量保證環(huán)節(jié)出現(xiàn)了問題？2.藥品檢驗(yàn)報(bào)告合格能否代表藥品質(zhì)量就是合格的？3.如果你是企業(yè)質(zhì)量管理人員，在接到醫(yī)院反饋后，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行哪些工作？案例導(dǎo)入任務(wù)一??質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理56具體職責(zé)主要包括以下內(nèi)容：1.嚴(yán)格執(zhí)行物料與產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確可靠，對自身的實(shí)驗(yàn)工作的質(zhì)量負(fù)責(zé)；2.負(fù)責(zé)對物料與產(chǎn)品進(jìn)行抽樣、檢驗(yàn)、留樣及樣品持續(xù)性考察，并出具檢驗(yàn)報(bào)3.負(fù)責(zé)對檢測數(shù)據(jù)和化驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行復(fù)核；4.正確使用檢驗(yàn)用儀器及計(jì)量器具，并做好校準(zhǔn)、檢定管理工作；5.負(fù)責(zé)標(biāo)定檢定用標(biāo)準(zhǔn)品、對照品6.負(fù)責(zé)監(jiān)測潔凈室（區(qū)）的塵粒數(shù)和微生物數(shù)7.可以向有關(guān)部門匯報(bào)質(zhì)量檢驗(yàn)信息，為糾正偏差和提高產(chǎn)品質(zhì)量提供依據(jù)。一、人員要求7

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)需要設(shè)置的各類實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的檢驗(yàn)設(shè)施與設(shè)備；藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。二、設(shè)施要求81.配備足夠數(shù)量與其相適應(yīng)的檢驗(yàn)儀器及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)2.試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理3.標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾砣?、儀器與試劑管理9質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.取樣操作規(guī)程和記錄；3.檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；4.檢驗(yàn)報(bào)告或證書；5.必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；6.必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。四、文件要求101、取樣人員取樣的人員必須是經(jīng)QA授權(quán)，有一定的學(xué)歷、資歷、經(jīng)驗(yàn)并經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)的人員2、取樣設(shè)施取樣設(shè)施應(yīng)能符合以下要求：取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于被取樣物料的生產(chǎn)環(huán)境。預(yù)防因敞口操作與其他環(huán)境、人員、物料、產(chǎn)品造成的污染及交叉污染。在取樣過程中保護(hù)取樣人員。方便取樣操作，便于清潔。3、取樣工具

取樣輔助工具包括：包裝開啟工具、除塵設(shè)備、重新封口包裝的材料。

液體、固體、無菌藥物取樣應(yīng)分別使用適宜的取樣工具或取樣環(huán)境。五、取樣管理114、取樣辦法取樣須建立操作規(guī)程5、取樣量中藥材、中藥飲片和貴細(xì)藥材一般不得少于檢驗(yàn)所需用量的3倍；原輔料取樣量原則上與《中國藥典》第四部通則規(guī)定的中藥材取樣量相同；

包裝材料按取樣方案抽取規(guī)定的數(shù)量即可；

中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品按批號(hào)每批抽取，取樣量為供兩次全檢用量；

成品成品按批取樣一般不得少于檢驗(yàn)所需用量的3倍。12六、留樣管理1、留樣原則留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)；存放留樣的容器應(yīng)貼有標(biāo)簽。原輔料標(biāo)簽需注明產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號(hào)、取樣日期、儲(chǔ)存條件和儲(chǔ)存期限等；成品的留樣容器標(biāo)簽需注明產(chǎn)品名稱、批號(hào)、失效期及留樣的保留時(shí)間同時(shí)留樣需要有相應(yīng)的記錄。2、留樣要求應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理；留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品；每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品；制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。13六、留樣管理3、留樣期限

成品留樣應(yīng)該根據(jù)批準(zhǔn)的儲(chǔ)存條件進(jìn)行儲(chǔ)存，至少儲(chǔ)存至效期后1年。原始物料應(yīng)按照生產(chǎn)商/供應(yīng)商要求的條件儲(chǔ)存，如果穩(wěn)定性許可的話應(yīng)儲(chǔ)存到物料失效期后2年。4、留樣觀察

在效期內(nèi)出現(xiàn)外觀異常時(shí)（例如外包裝變形、褪色、字跡不清晰或掉字等），公司質(zhì)量管理部門應(yīng)對異?，F(xiàn)象進(jìn)行全面徹底調(diào)查并采取相應(yīng)糾正和（或）預(yù)防措施。任務(wù)二??持續(xù)穩(wěn)定性考察1415持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。持續(xù)穩(wěn)定性考察是通過穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)的，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。16持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：

每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法依據(jù)；

合格標(biāo)準(zhǔn)；

容器密封系統(tǒng)的描述；

試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）；

貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；

檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由。一、持續(xù)穩(wěn)定性考察原則17

考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析

關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果；

應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查二、持續(xù)穩(wěn)定性考察的基本要求18持穩(wěn)定性考察分為原料藥和藥物制劑兩個(gè)部分，均包括以下試驗(yàn)：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)。（一）影響因素試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)開口置60℃溫度下考察檢測。若有明顯變化則置40℃試驗(yàn)。2.高濕度試驗(yàn)開口置恒濕25℃，相對濕度90%±5%放置，若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)開口置有適宜的光照裝置內(nèi)，于4500±500勒克斯考察供試品的外觀變化。三、持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗(yàn)19（二）加速試驗(yàn)在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月?？疾祉?xiàng)目檢測。

（三）長期試驗(yàn)在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣考察檢測，12個(gè)月以后仍需要繼續(xù)考察。將結(jié)果與0個(gè)月比較，以確定藥物的有效期。任務(wù)三??變更控制2021藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。一、變更要求22根據(jù)藥品管理相關(guān)法規(guī)的要求以及對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品的驗(yàn)證狀態(tài)的影響程度，可將變更分為三類：1.Ⅰ類變更為一般變更，對產(chǎn)品關(guān)鍵的質(zhì)量特性不產(chǎn)生影響。2.Ⅱ類變更為次要變更，對產(chǎn)品關(guān)鍵的質(zhì)量特性基本不產(chǎn)生影響，通過確認(rèn)和驗(yàn)證結(jié)果支持的變更。此類變更由企業(yè)控制，無須向藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)或備案。3.Ⅲ類變更為主要變更，對產(chǎn)品關(guān)鍵的質(zhì)量特性有潛在的重大影響，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。是需要報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更。二、變更分類23（一）變更涉及的范圍1.產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；2.關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)異常；3.所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查結(jié)果；4.所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性考察結(jié)果不符合要求或出現(xiàn)異常；5.生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更；6.已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更；三、變更控制的范圍24（一）變更涉及的范圍7.穩(wěn)定性考察的結(jié)果及出現(xiàn)的任何不良趨勢；8.所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查結(jié)果；9.與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果達(dá)不到要求和目標(biāo)；10.新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作需要；11.相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)結(jié)果不符合要求或異常；12.委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)合同履行情況不符合要求或出現(xiàn)異常。25變更控制流程包括以下內(nèi)容：1.變更的申請

2.變更的評(píng)估

3.變更的審核和批準(zhǔn)

4.變更執(zhí)行

5.變更效果的評(píng)估

6.變更關(guān)閉四、變更控制流程26四、變更控制流程圖10-2企業(yè)變更控制流程圖任務(wù)四??偏差處理2728偏差是指任何偏離生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程的情形。各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。291.生產(chǎn)偏差由于物料平衡超出合理范圍、生產(chǎn)過程時(shí)間控制超出工藝規(guī)定范圍、生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移變化、生產(chǎn)過程中設(shè)施、設(shè)備突發(fā)異?？赡苡绊懏a(chǎn)品質(zhì)量等原因產(chǎn)生偏差。2.檢驗(yàn)偏差由于質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)過程中的相關(guān)因素引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差，如取樣、儀器、試劑、檢驗(yàn)操作、計(jì)算錯(cuò)誤等原因引起的偏差，也叫“實(shí)驗(yàn)室偏差”。3.物料偏差由于倉庫發(fā)錯(cuò)物料，采購部門誤購物料等原因產(chǎn)生偏差。4.介質(zhì)偏差由于工藝用水質(zhì)量不符合規(guī)定、潔凈車間的塵粒數(shù)及微生物超標(biāo)、潔凈車間的溫濕度超出控制范圍，經(jīng)調(diào)整后仍無法達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)、壓縮空氣、蒸汽等介質(zhì)的控制參數(shù)發(fā)生偏移變化等原因產(chǎn)生偏差。一、偏差的來源301.重大偏差是指已經(jīng)或可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不可挽回的實(shí)際或潛在影響的偏差，需對其立即銷毀處理，如混藥、混批、包裝材料混淆等。2.次要偏差是指已經(jīng)或可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不可挽回的實(shí)際或潛在影響的偏差，即在偏差出現(xiàn)后，已明顯對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，需對其重新處理或銷毀處理等。如設(shè)備故障、差錯(cuò)、損壞、關(guān)鍵參數(shù)偏離，測試結(jié)果未達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或超過警戒水平，清場不合格。3.一般偏差是指發(fā)現(xiàn)后可以采取措施立即予以糾正、現(xiàn)場整改，無需深入調(diào)查即可確認(rèn)對產(chǎn)品質(zhì)量無實(shí)際和潛在影響的偏差。如非關(guān)鍵部位的設(shè)備故障等。二、偏差的分類31企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。三、偏差的處理程序32三、偏差的處理程序任務(wù)五??糾正措施與預(yù)防措施3334

糾正措施是指消除已發(fā)現(xiàn)的不符合和不良原因所采取的措施，防止問題再次出現(xiàn)。

預(yù)防措施是指消除潛在的不符合或其他隱患所采取的措施防止問題出現(xiàn)。糾正措施和預(yù)防措施區(qū)別在于糾正措施是防止問題再次發(fā)生，而預(yù)防措施是防止問題發(fā)生。35

消除偏差、缺陷、不規(guī)范或其他隱患；

防止已識(shí)別的偏差以及潛在隱患再次發(fā)生，可降低因缺陷無法消除造成的風(fēng)險(xiǎn)；

減少已知的偏差和事故造成的藥品召回頻次，確保一次合格率提高；

確保生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制符合藥品標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)督管理法規(guī)要求；使生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制過程更嚴(yán)格、持續(xù)，提高客戶滿意度。一、實(shí)施糾正與預(yù)防措施的意義361．企業(yè)所有員工：企業(yè)所有員工正確理解糾正和預(yù)防措施（CAPA）規(guī)程的要求。2．CAPA措施負(fù)責(zé)人：CAPA措施負(fù)責(zé)人應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的計(jì)劃，在規(guī)定期限內(nèi)完成相應(yīng)的整改措施。定期檢查計(jì)劃的進(jìn)展。3．質(zhì)量部：質(zhì)量部負(fù)責(zé)建立和維護(hù)糾正和預(yù)防措施（CAPA）系統(tǒng)；批準(zhǔn)CAPA的執(zhí)行；確保CAPA的合理性、有效性和充分性；批準(zhǔn)CAPA的變更，包括完成期限的延長；跟蹤C(jī)APA實(shí)施進(jìn)展情況。4．質(zhì)量受權(quán)人：批準(zhǔn)涉及產(chǎn)品召回、藥品監(jiān)督管理部門檢查發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別較高問題的整改措施等。二、實(shí)施糾正與預(yù)防措施的職責(zé)37應(yīng)將糾正措施與預(yù)防措施編制形成文件，主要包括如下內(nèi)容。1.評(píng)審不合格（包括顧客投訴）。2.確定不合格的原因。3.評(píng)價(jià)確保不合格不再發(fā)生的措施的需求。4.確定和實(shí)施所需的措施。5.記錄所采取措施的結(jié)果。6.評(píng)審所采取糾正措施的有效性。三、糾正和預(yù)防措施文件編制的要求38四、糾正與預(yù)防措施管理流程圖任務(wù)六??供應(yīng)商的管理3940（一）企業(yè)資質(zhì)1.原輔料供應(yīng)商應(yīng)持有《藥品生產(chǎn)許可證》或《藥品經(jīng)營許可證》，所購原料在生產(chǎn)經(jīng)營范圍內(nèi)，產(chǎn)品有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及批準(zhǔn)文號(hào)；2.直接接觸藥品的包裝材料和容器的供應(yīng)商，應(yīng)取得《藥包材注冊證》，印刷包裝材料企業(yè)需具合法資質(zhì)；3.進(jìn)口原輔料供應(yīng)商應(yīng)持有國家藥監(jiān)局核發(fā)的注冊證書。一、供應(yīng)商的評(píng)估41

（二）質(zhì)量體系1.廠房與設(shè)施、設(shè)備條件；2.原材料來源；3.質(zhì)量保證體系；4.人員及培訓(xùn)；

5.產(chǎn)品質(zhì)量；6.供貨能力；7.企業(yè)信譽(yù)；8.協(xié)作態(tài)度。42一、供應(yīng)商的質(zhì)量審核1.審核內(nèi)容

對供應(yīng)商的質(zhì)量審核的內(nèi)容主要是產(chǎn)品質(zhì)量審核、過程質(zhì)量審核、質(zhì)量管理體系審核，即前述調(diào)查的內(nèi)容。2.審核組織

對供應(yīng)商的審核應(yīng)成立審核小組。企業(yè)以規(guī)程形式，明確規(guī)定對新選擇供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審核時(shí)，審核小組由供應(yīng)部門、質(zhì)量管理部門、物料使用部門、科研技術(shù)部門的管理和技術(shù)人員組成，其中，質(zhì)量管理部門的人員必須協(xié)同質(zhì)量審核工作。審核小組成立后，依規(guī)程確定一名組長并由其對小組成員的工作內(nèi)容進(jìn)行具體部署。433.審核程序①材料審核；②樣品檢測、驗(yàn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法的確定；③實(shí)地考察；④信息反