新疫苗發(fā)展趨勢(shì)的-07-10-27

疫苗發(fā)展簡(jiǎn)史

2007-10-27

目錄疫苗防病的歷史疫苗的發(fā)展歷程國(guó)內(nèi)疫苗的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)疫苗市場(chǎng)前景及預(yù)測(cè)一、疫苗防病的歷史自從Jenner于1796年5月14日,進(jìn)行人類歷史上第一次疫苗接種試驗(yàn)同時(shí)(英國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)生琴納也發(fā)現(xiàn)接觸牛痘病牛的擠牛奶女工不會(huì)患“天花”，于是他改進(jìn)了接種方法并取得了人體試驗(yàn)的成功。由此開始，疫苗學(xué)與免疫學(xué)誕生)，到WHO于1979年10月26日宣布天花從地球上消滅，已整整走過了近200年的歷史。

從那一天起，每一種新疫苗的誕生都是人類戰(zhàn)勝一種傳染病的偉大勝利。在歷史上，疫苗-已經(jīng)成為人類最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。至今還沒有任何一種醫(yī)療措施，或任何一種治療藥物能如疫苗一樣,以其低廉的代價(jià)把某種疾病從地球上消滅。1958年―世界衛(wèi)生大會(huì),決定開展全球消滅天花運(yùn)動(dòng)1968年―WHO成立了消滅天花的機(jī)構(gòu),指導(dǎo)普種牛痘，確定診斷天花技術(shù)1977年―全球消滅天花即將實(shí)現(xiàn)，成立“全球消滅天花驗(yàn)證委員會(huì)”1978年―成立“國(guó)際傳聞天花登記”工作1979年―12月在日內(nèi)瓦各國(guó)簽字確認(rèn)天花已在全球消滅1980年―5月WHO大會(huì)正式宣布天花在地球上消滅

全球消滅天花的過程

1796年―琴納氏發(fā)明牛痘可以預(yù)防天花1805年―牛痘苗引入中國(guó)1926年―齊長(zhǎng)慶在北平分離“天壇株”痘苗1930年―我國(guó)推廣使用天壇牌痘苗1950年―全國(guó)推行免費(fèi)接種牛痘苗1960年―全國(guó)再次強(qiáng)化普種牛痘苗,我國(guó)發(fā)生最后一例病例1979年―確認(rèn)我國(guó)消滅天花1981年―衛(wèi)生部明令全國(guó)停止接種痘苗我國(guó)消滅天花的過程

二、疫苗的發(fā)展歷程

發(fā)展的幾個(gè)階段：---活疫苗（減毒）---滅活全菌（病毒疫苗）---純化蛋白或多糖疫苗---基因工程疫苗滅活流感疫苗的歷史1958196819761997全病毒疫苗由全滅活病毒組成裂解疫苗

亞病毒疫苗,裂解為溶劑或清潔劑,包含表面抗原、核蛋白和基質(zhì)蛋白質(zhì)亞單位疫苗

由溶于水溶液中的表面抗原血凝素和神經(jīng)氨酸酶組成的純化表面抗原疫苗佐劑疫苗

由添加佐劑的表面抗原血凝素和神經(jīng)氨酸酶組成的滅活表面抗原疫苗

疫苗研發(fā)的主要目的預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾?。?/p>

無細(xì)胞百日咳疫苗、肺炎和腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、流感減毒活疫苗預(yù)防消化系統(tǒng)疾?。狠啝畈《疽呙?、幽門螺桿菌疫苗預(yù)防蟲媒傳染?。?/p>

登革熱疫苗、萊姆病疫苗、瘧疾疫苗、艾滋病疫苗

癌癥疫苗

：宮頸癌疫苗正在研制中的疫苗：成人用帶狀皰疹疫苗、巨細(xì)胞病毒疫苗

、肺炎衣原體疫苗

三、國(guó)內(nèi)疫苗發(fā)展現(xiàn)狀傳統(tǒng)疫苗現(xiàn)在使用的傳統(tǒng)疫苗細(xì)菌性疫苗：卡介苗、鼠疫、布氏桿菌、炭疽病毒性疫苗：麻疹、腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎一、效果和安全性較好，制備技術(shù)需進(jìn)

一步完善

脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（OPV）：五十年代，美國(guó)科學(xué)家發(fā)明，六十年代在世界范圍內(nèi)廣泛使用，為使其不斷完善，多年來各國(guó)科學(xué)家做了大量選育毒種工作。效果：60年代我國(guó)發(fā)病率為3.18/10萬，現(xiàn)在多年尚未發(fā)現(xiàn)有野毒株引起的病例。優(yōu)點(diǎn)：1.產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫，終生免疫。

2.口服，易推廣，有腸道局部免疫。

3.成本低。存在問題：疫苗相關(guān)病例IPV的研究西方國(guó)家使用的是Salk株，為消滅脊灰，WHO鼓勵(lì)發(fā)展死疫苗（IPV），但推薦使用Sabin株來進(jìn)行研究。國(guó)內(nèi)北京生物制品研究所和中國(guó)醫(yī)科院昆明所正在進(jìn)行研究．研究現(xiàn)狀：昆明所進(jìn)度快些，已完成臨床期。二、使用量有限，現(xiàn)在有條件進(jìn)一步研

究的疫苗炭疽活疫苗1881年，Pasteur首創(chuàng)炭疽活疫苗。

1958年，我國(guó)成功研究成人用炭疽減毒活疫苗，1961年開始生產(chǎn)。采用劃痕接種每年加強(qiáng)。美國(guó)和英國(guó)20世紀(jì)50年代開始使用鋁膠培養(yǎng)上清液疫苗注射接種，18個(gè)月接種6針，每年加強(qiáng)。效果與安全性保護(hù)率在80％以上，但持續(xù)時(shí)間短，每年加強(qiáng)。副反應(yīng)較大。中國(guó)疫苗與美國(guó)現(xiàn)用疫苗相比優(yōu)點(diǎn)為：

1.接種次數(shù)少

2.副反應(yīng)相對(duì)小發(fā)展方向保護(hù)性抗原(PA)組分疫苗表達(dá)突變PA，純化后可得到一致的抗原。

表達(dá)PA的炭疽桿菌減毒活疫苗消除炭疽桿菌的質(zhì)粒、毒素和莢膜，然后表達(dá)PA。對(duì)此國(guó)內(nèi)尚在早期研究階段。三、急需有換代產(chǎn)品，目前研究尚未有突破卡介苗歷史：

1921開始用于兒童1928年以后在全世界廣泛使用共計(jì)接種40億人，現(xiàn)每年有1億兒童接種。二十世紀(jì)50年代后，改為皮內(nèi)接種。

安全性：

40億人接種，卡介苗成為世界上最安全的疫苗之一。問題：對(duì)免疫缺陷者不安全。對(duì)感染艾滋病毒者接種卡介苗要慎重。

使用效果

用卡介苗預(yù)防肺結(jié)核已超過70年歷史，ＷＨＯ理論計(jì)算數(shù)據(jù)表明其免疫保護(hù)力為50％。據(jù)估計(jì)，卡介苗預(yù)防肺結(jié)核的作用十分有限。從人類消滅天花的經(jīng)驗(yàn)推測(cè)，疫苗的免疫保護(hù)力必須達(dá)到80％以上才有可能預(yù)防該種傳染病，并進(jìn)一步控制和消滅它，因此卡介苗的效果顯然不盡如意，研制和開發(fā)新的結(jié)核疫苗勢(shì)在必行。使用效果

卡介苗對(duì)于防止結(jié)核桿菌的播散，預(yù)防結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核等重癥結(jié)核病，其免疫保護(hù)力十分顯著。

新疫苗研究

BCG重組疫苗和DNA疫苗。人型結(jié)核桿菌基因在BCG中表達(dá)，19X103和38X103脂蛋白質(zhì)已經(jīng)表達(dá)，有關(guān)其他保護(hù)性抗原基因的研究也在進(jìn)行嘗試。Ag85A的DNA疫苗在小鼠實(shí)驗(yàn)中有保護(hù)性效果。營(yíng)養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗

牛型結(jié)核菌BCG營(yíng)養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗人型結(jié)核菌BCG營(yíng)養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗國(guó)內(nèi)有研究重組蛋白、病毒載體和DNA疫苗，但處于研究早期。四、現(xiàn)處于更新階段的疫苗

百日咳疫苗－歷史

20世紀(jì)30年代開始使用滅活百日咳菌體疫苗。百日咳的發(fā)病率明顯下降。我國(guó)百日咳的發(fā)病率從1978到1999年下降了99.6%。WHO估計(jì)，每年有7000萬兒童接種該疫苗受到保護(hù)。－問題但接種全菌體疫苗產(chǎn)生的嚴(yán)重副反應(yīng)使一些國(guó)家接種率下降，隨之又出現(xiàn)百日咳流行，重新接種疫苗后百日咳發(fā)病率又明顯下降。研究現(xiàn)狀：

日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素(PT)和絲狀血凝素(FHA)的無細(xì)胞百日咳疫苗。我國(guó)于1991年研制成無細(xì)胞百日咳疫苗，1994年研制成DTaP。從臨床觀察來看，無細(xì)胞百日咳疫苗和DTaP與老疫苗相當(dāng)或更高，副反應(yīng)明顯降低。目前全世界有十幾個(gè)國(guó)家推廣使用新疫苗，我國(guó)目前新老疫苗并存，也在逐步推廣。發(fā)展趨勢(shì)無細(xì)胞百日咳疫苗的問題：解決組分含量，解決加強(qiáng)免疫的局部副反應(yīng)。武漢所、成都所和北京生物制品研究所在研究。五、已經(jīng)更新?lián)Q代的疫苗多糖疫苗：傷寒Vi多糖疫苗純化疫苗：精制狂犬疫苗、流感亞單位疫苗和裂解疫苗?；蚬こ桃呙纾阂腋我呙鐐甐i多糖疫苗歷史

早期使用的傷寒疫苗主要是滅活的全菌體疫苗。保護(hù)率為60－70％，但副反應(yīng)大。美國(guó)和法國(guó)聯(lián)合研究成功純化傷寒Vi多糖疫苗，商業(yè)化產(chǎn)品1989年代問世。使用現(xiàn)狀

我國(guó)20世紀(jì)80年代開始進(jìn)行傷寒Vi多糖

疫苗研究。1996年開始生產(chǎn)。發(fā)展趨勢(shì)

多糖疫苗缺點(diǎn)有兩個(gè)；2歲以下兒童沒有保護(hù)性免疫反應(yīng)。沒有再次接種的免疫記憶反應(yīng)，因?yàn)槎嗵鞘荰細(xì)胞非依賴性抗原。因此發(fā)展多糖蛋白結(jié)合疫苗已在研究中?？袢呙?/p>

國(guó)內(nèi)外發(fā)展比較

年代國(guó)外發(fā)展?fàn)顩r 年代國(guó)內(nèi)發(fā)展?fàn)顩r

1908 成年腦組織苗 1919成年腦組織苗

1955幼年腦組織苗 不詳幼年腦組織苗

1960’地鼠腎細(xì)胞苗 1980地鼠腎細(xì)胞苗

1994濃縮苗

2000純化精制苗

2001

Vero細(xì)胞純化苗現(xiàn)在凍干無佐劑苗效果和安全評(píng)價(jià)

我國(guó)的地鼠腎細(xì)胞苗接種5針后有明顯的保護(hù)，但與國(guó)外的二倍體細(xì)胞苗比較，抗體產(chǎn)生較晚，對(duì)嚴(yán)重咬傷者或潛伏期短者保護(hù)性較差。按WHO建議，狂犬滅活疫苗的效力必須在2.5U以上，由此研制了濃縮苗。解決了抗原量不足的問題。濃縮后的細(xì)胞雜質(zhì)增多，使副反應(yīng)加重，從而有研制了純化苗。為解決抗原穩(wěn)定性等問題是我國(guó)目推出了凍干苗，成為目前使的疫苗。發(fā)展趨勢(shì)隨著要求的不斷提高，可能對(duì)外源性因子進(jìn)行嚴(yán)格控制，同時(shí)要求高質(zhì)量的有效抗原。因此用傳代細(xì)胞的發(fā)酵生產(chǎn)的疫苗將有可能下一步的發(fā)展趨勢(shì)。另外法國(guó)的基因工程口服疫苗已經(jīng)應(yīng)用到野生動(dòng)物的免疫，我國(guó)也有同類產(chǎn)品在前期研究，但離市場(chǎng)化有較大距離。流感疫苗

全病毒疫苗和裂解或亞單位疫苗共有1８家。生產(chǎn)規(guī)模較大有上海生物制品研究所、杭州天元公司兩家。我們經(jīng)營(yíng)的國(guó)產(chǎn)的有上海、北京、長(zhǎng)生；進(jìn)口的有諾華流感-愛閣力保。目前公認(rèn)的國(guó)內(nèi)上海、進(jìn)口諾華為最好

發(fā)展趨勢(shì)全病毒疫苗的再評(píng)價(jià)解決規(guī)?；a(chǎn)的瓶頸（傳代細(xì)胞、發(fā)酵工藝等）禽流感的應(yīng)急能力病毒載體的重組乙肝疫苗

疫苗發(fā)展史1964年發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原，1971年將含有高滴度的HBsAg血漿稀釋后加熱，接種志愿者，證明能產(chǎn)生抗體，有保護(hù)力。在此基礎(chǔ)上美國(guó)NIH作出了純化血源苗。我國(guó)1989年生產(chǎn)血源苗，多年的應(yīng)用表明，血源苗的效果是理想的，抗體陽轉(zhuǎn)率在90％左右。但長(zhǎng)期使用陽性有血安全性問題，而乙肝病毒無法在體外培養(yǎng)，因此發(fā)展基因工程疫苗成為乙肝疫苗換代產(chǎn)品的必然趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)外相繼研制出了表基因工程乙肝疫苗。乙肝基因工程疫苗

乙肝疫苗是目前國(guó)內(nèi)正式使用的唯一一個(gè)基因工程疫苗品種。國(guó)產(chǎn)的是中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制的CHO細(xì)胞表達(dá)的乙肝基因工程疫苗，從國(guó)外引進(jìn)的是酵母細(xì)胞表達(dá)的乙肝基因工程疫苗。我國(guó)目前這兩種疫苗用于預(yù)防乙肝，血源疫苗已經(jīng)停止生產(chǎn)。發(fā)展趨勢(shì)

乙肝基因工程疫苗免疫效果和安全性都較好。目前用于阻斷母嬰傳播的劑型也得到批準(zhǔn)。但有5％的人對(duì)乙肝疫苗(血源、和基因工程)沒有免疫反應(yīng)。有可能的趨勢(shì)有：1.增效的乙肝疫苗，針對(duì)低應(yīng)答或無應(yīng)答的人群。2.治療性乙肝疫苗。我國(guó)有三個(gè)治療性乙肝疫苗在進(jìn)行研究，其中較快的是復(fù)旦大學(xué)和北京所的疫苗，目前進(jìn)行到臨床II期。增效乙肝疫苗也在研究過程中，可能就要申報(bào)臨床。新研制的疫苗輪狀病毒活疫苗痢疾活疫苗HIB多糖蛋白結(jié)合疫苗水痘疫苗麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹聯(lián)合疫苗(MMR)乙型腦炎疫苗23價(jià)肺炎多糖疫苗輪狀病毒疫苗研究和使用現(xiàn)狀到目前為止國(guó)外在嬰幼兒人群中使用過的源于動(dòng)物的輪狀病毒疫苗有兩種：兩株牛型，一株恒河猴的輪狀病毒疫苗。其中牛的輪狀病毒疫苗因保護(hù)力不明確放棄，恒河猴的輪狀病毒疫苗在IV期臨床中發(fā)生腸套疊，暫停試驗(yàn)。研究和使用現(xiàn)狀

我國(guó)蘭州生物制品研究所利用羊輪狀病毒