全能的吡格列酮

吡格列酮的

降糖及降糖外作用

市場五部理想的口服降糖藥減輕胰島素抵抗，保護

細胞功能糾正高血糖和預(yù)防微血管并發(fā)癥改善心血管危險因素和預(yù)防大血管并發(fā)癥國外口服降糖藥市場概況

根據(jù)2006年3月美國波士頓的投資研討會上SGCowenSecuritiesCorporation分析家所作的報告,2005年口服降糖藥世界范圍總銷售額為88億美元。其中噻唑烷二酮類藥物總銷售額達到36億美元,磺脲類藥物總銷售額達到15億美元,其它類別藥物（如胰島素）總銷售額37億美元。

作為銷售額最大的噻唑烷二酮類產(chǎn)品，羅格列酮和吡格列酮，最早于1999年上市，目前在全球口服降糖藥市場已經(jīng)分別列于第一、第二的位置

胰島素增敏劑:噻唑烷二酮類曲格列酮因其肝臟毒性已被英國、美國、日本撤銷使用。羅格列酮于1995年5月在美國獲FDA批準。2007年7月30日FDA投票認為：目前數(shù)據(jù)提示,治療2型糖尿病的藥物羅格列酮可能與某些心血管缺血性事件危險相關(guān)。吡格列酮的降血糖作用與羅格列酮無顯著差異，但在降血脂方面優(yōu)于羅格列酮。該藥于1999年7月獲美國FDA批準進人美國市場

目前全球應(yīng)用最廣泛的是吡格列酮

鹽酸吡格列酮適用于Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制，以其獨特的作用機理區(qū)別于目前市場上的所有糖尿病治療藥物，它是通過增強機體對自身胰島素的敏感性來達到控制血糖的作用，不刺激胰臟，副作用小，對治療Ⅱ型糖尿病療效優(yōu)良，是一種極有前途的口服降糖藥。作用機制

與核受體過氧化物酶增殖活化受體(PPAR)結(jié)合，增強某些特定基因的轉(zhuǎn)錄，可降糖、降壓、改善脂紊亂、降低血胰島水平、提高胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗而不增加體重。

激活PPAR

增加胰島素的活性PPAR

RXRPPAR

激活劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.吡格列酮的臨床療效:

降低血糖改善高血壓改善高血脂改善胰島素抵抗預(yù)防心血管疾病改善內(nèi)皮功能障礙治療多囊卵巢綜合癥治療腎臟血管并發(fā)癥

1.高血糖脂肪酸攝取脂肪合成葡萄糖攝取抑制糖異生降低高血糖吡格列酮增加葡萄糖攝取骨骼肌脂肪組織肝臟

降低血漿游離脂肪酸含量吡格列酮降糖方案單獨應(yīng)用每天一次，15mgQd最大劑量：45mgQd聯(lián)合用藥2型糖尿病患者經(jīng)二甲雙胍、磺脲類或胰島素治療不能達到血糖控制目標時，加用吡格列酮可顯著改善高血糖。吡格列酮呈劑量依賴性地降低血糖AronoffS,etal.DiabetesCare.2000;23:1605-1611.n=408,﹡P<0.05vs.baseline1.5-0.50.501-1.5-1PL45mg30mg15mg7.5mg﹡0.70.2-0.3﹡-0.3﹡-0.9﹡2-101-2-3-4PL45mg30mg15mg7.5mg0.5-3.1-1.8-1.6-1.0＊＊＊＊空腹血糖的改變(mmol/L)HbA1c的改變值(％)治療26周后與磺脲類藥物聯(lián)合治療糖尿病可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖與二甲雙胍聯(lián)合治療糖尿病二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而吡格列酮則是骨骼肌和脂肪組織，兩者合用顯示良好的效果與胰島素聯(lián)合治療糖尿病進一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量吡格列酮與其他藥物聯(lián)合治療糖尿病聯(lián)合吡格列酮：降糖效果顯著EinhornD,etal.ClinTher2000Dec;22(12):1395-409KipnesMS,etal.AmJMed2001Jul;111(1):10-7RosenstockJ,etal.IntJClinPract2002May;56(4);251-7Placebo-adjusted

0.9%Met+Placebo30mgQD二甲雙胍+吡格列酮ChangeofMeanHbA1c(%)10

1

2

0.2

0.7at30mg1.3%磺脲類+吡格列酮SU+

Placebo15mgQD30mgQD

0.1

0.8

1.2胰島素+吡格列酮Ins+Placeb15mgQD30mgQD

0.3

1.0

1.3at30mg1.0%吡格列酮的臨床療效:

降低血糖改善高血壓改善高血脂改善胰島素抵抗預(yù)防心血管疾病改善內(nèi)皮功能障礙治療多囊卵巢綜合癥治療腎臟血管并發(fā)癥2.高血壓

胰島素敏感性和收縮壓的影響

24小時收縮壓變化(mmHg)胰島素敏感性變化(mg/(kgmin)Raji:DiabetesCare,Volume26(1).January2003.172-178吡格列酮對血壓的作用MedianBP(mmHg)吡格列酮

安慰劑–2.0–1.0–6–5–4–3–2–10收縮壓舒張壓吡格列酮安慰劑–3.0mmHg

P=0.033–1.0mmHgP=0.133–3.00.0

TDZ降低高血壓病人的收縮壓和舒張壓<0.02126±3131±3收縮壓(mmHg)<0.000173±280±2舒張壓(mmHg)夜間動態(tài)血壓監(jiān)測(2300-0600)<0.00183±287±2舒張壓(mmHg)<0.05137±2141±2收縮壓(mmHg)白天動態(tài)血壓監(jiān)測(0600-2300)<0.000180±285±2舒張壓(mmHg)<0.01134±2138±2收縮壓(mmHg)24小時動態(tài)血壓監(jiān)測平均值P值16周0周TDZ對24小時動態(tài)血壓的影響B(tài)akrisG,etal.

ADAMeeting2000;Poster388.6810121416182022024時間(h)ASBP(mmHg)0118122126130134138142ＴＺＤGLY6810121416182022024時間(h)0646872768084ADBP(mmHg)n=203動態(tài)舒張壓時間特性曲線動態(tài)收縮壓時間特性曲線◎AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:2058–2064.收縮壓舒張壓與格列苯脲相比，24小時動態(tài)血壓的變化(mmHg)–3–2–101234TZD(8mg/day)n=63格列苯脲(mean10.5mg/day)n=665n=203,52weeks*P<0.05comparedwithglyburide**Errorbars=SDTZD：2型糖尿病治療超過52周對血壓的影響吡格列酮的臨床療效:

降低血糖改善高血壓改善高血脂改善胰島素抵抗預(yù)防心血管疾病改善內(nèi)皮功能障礙治療多囊卵巢綜合癥治療腎臟血管并發(fā)癥３.高血脂

糖尿病血脂障礙特征為多種脂蛋白異常增加甘油三酸酯VLDLLDLandSmallDenseLDL載脂蛋白B降低HDL載脂蛋白A-I

吡格列酮治療靶向部位PPAR-γand–α受體PPAR-γ主要分布在脂肪組織

負責

葡萄糖代謝及少部分的脂類代謝。PPAR-α主要分布在肝臟和肌肉

負責

脂類代謝。PPAR-α對于脂蛋白代謝的調(diào)控，是一個很重要的轉(zhuǎn)錄因子。

治療重點：吡格列酮可以活化

PPAR-γ及PPAR-αTZDs＋PPARγ＋α脂肪細胞體積和分布脂肪細胞性細胞因子的產(chǎn)生FFA代謝FFA↓改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增加對葡萄糖的攝取改善胰島β細胞功能增加肝和周圍組織對胰島素的敏感性改善糖代謝吡格列酮對脂質(zhì)中樞的影響

單一／聯(lián)合治療研究

*p<0.05frombaselineandplaceboGoeke,B.,ExpClinEndocrinolDiabetes108(2000)Suppl2

單一治療改善血脂n＝197，治療16周＊+TGTCHDL-CLDL-CChangefrombaseline(mmol/L)＊P<0.01vsbaseline0

0.4

0.6

0.20.20.40.60.8-0.590.00＊+吡格列酮安慰劑0.060.230.160.040.210.17+P<0.05vsPLRosenblattSetal.CoronArteryDis2001Aug;12(5):413-23吡格列酮單一療法

在終點脂質(zhì)變化*p<0.05vsplaceboBaseline(mmol/L):3.783.353.041.031.025.825.754.5203.25.1-14.83.215.84.81.8-20-15-10-505101520TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChangefrombaselineat16weeks(%)placebo(n=96)Pioglitazone30mg(n=11)**SchneiderR.etal,Diabetes48(Suppl1):A106,1999TakedaPharmaceuticalsAmericaInc.,DataonfileStudy026.*p

0.05vsbaseline?p

0.05vsplacebo2.923.283.201.981.115.555.482.93吡格列酮聯(lián)合磺脲類

在終點脂質(zhì)變化Baseline(mmol/L):SchneiderR.etal,Diabetes48(Suppl1):A106,1999Hanefeld,M.etal,ExpClinEndocrinolDiabetes108(2000)Suppl24.1-17-15.92.3126.610.2-20-15-10-5051015TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChangefrombaselineat16weeks(%)placebo+SU(n=187)Pioglitazone30mg+SU(n=189)**??*****p

0.05vsbaseline+p

0.05vsplacebo3.393.093.061.111.095.515.493.37吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍

在終點脂質(zhì)變化Baseline(mmol/L):

EinhornDetal.,ClinTher;Vol2212,2000Hanefeld,M.etal,ExpClinEndocrinolDiabetes108(2000)Suppl21.11.511.9-9.74.110.27.78.5-15-10-5051015TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChangefrombaselineat16weeks(%)placebo+metformin(n=160)Pioglitazone30mg+metformin(n=168)****++TakedaPharmaceuticalsAmericaInc.,DataonfileStudy014.*p<0.05vsplacebo2.743.153.391.111.115.375.542.96吡格列酮聯(lián)合胰島素

在終點脂質(zhì)變化Baseline(mmol/L):0.4-0.2-1.4-10.4-0.79.12.813.3-15-10-5051015TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChangefrombaselineat16weeks(%)placebo+insulin(n=187)Pioglitazone30mg+insulin(n=188)**MiyazakiYetal.Diabetes2000;49(SI);A117.吡格列酮對血糖控制和游離脂肪酸的影響Type2DiabeticPatientsonCombinationTherapyPioglitazone45mgo.d.+SUfor4months吡格列酮的臨床療效:

降低血糖改善高血壓改善高血脂改善胰島素抵抗預(yù)防心血管疾病改善內(nèi)皮功能障礙治療多囊卵巢綜合癥治療腎臟血管并發(fā)癥4.胰島素抵抗空腹胰島素、

C-肽、胰島素原口服葡萄糖耐量試驗胰島素分泌:從基礎(chǔ)值到最后測量值的改變量空腹胰島素(IU/ml)C-肽(ng/mL)32,33裂解胰島素原(pmol/l)

吡格列酮-二甲雙胍:p=0.512

吡格列酮

二甲雙胍

吡格列酮-二甲雙胍:p=0.216

吡格列酮-二甲雙胍:p<0.001(16.6%)(-2.1%)(-5.3%)(2.7%)(-30.2%)(-34.2%)-2.4-0.3-3-2-10123-0.20.1-10123-7.2-6.6-8-6-4-202OGTT：從基礎(chǔ)值到治療第52周時的曲線下面積改變吡格列酮–磺脲類:

p<0.001吡格列酮–磺脲類:

p<0.001葡萄糖(mmol*h/L)胰島素(IU*h/mL)

吡格列酮

磺脲類-5.0-0.4-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00.00.330.405101520253035吡格列酮的臨床療效:

降低血糖改善高血壓改善高血脂改善胰島素抵抗預(yù)防心血管疾病改善內(nèi)皮功能障礙治療多囊卵巢綜合癥治療腎臟血管并發(fā)癥5.心血管疾病炎癥與心血管危險腹型肥胖胰島素抵抗與代謝綜合征

動脈粥樣硬化危險性（ARIC) 胰島素抵抗動脈硬化研究（IRAS)2型糖尿病

健康和營養(yǎng)普查(NHANES)對糖尿病人是危險的

胰島素抵抗動脈硬化研究(IRAS)婦女健康研究(WHS)心血管健康研究(CHS)西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WOSCOPS)相關(guān)的心血管危險動脈硬化癥：一種炎癥性疾病

斑塊破裂???sdLDLsdLDLox-LDL單核細胞化學趨化mfO2泡沫細胞分化脂紋復(fù)合性(易受損的)斑塊血管腔動脈壁內(nèi)皮細胞炎癥性細胞因子,IL-6,TNFa

ROS炎癥指標,CRP,sVCAMMMP-9-平滑肌細胞移行MCP-1

PPAR-r抑制動脈粥樣硬化的機制

降低炎癥反應(yīng)——抑制單核細胞/巨嗜細胞的移行——抑制單核細胞/巨嗜細胞的炎癥作用巨嗜細胞和VSMC的MMP產(chǎn)生減少VSMC生長和移行下降血管緊張素原減少——內(nèi)皮細胞功能改善非經(jīng)典心血管疾病危險因素

胰島素抵抗增加斑塊破和血栓的風險,從而導(dǎo)致心肌梗死

斑塊形成第VII因子第VIII因子冠狀動脈交感緊張PAI-1TPAPG12血小板聚集纖維蛋白原vWF因子血栓斑塊破裂C反應(yīng)蛋白內(nèi)皮素組織因子KullerLH,etal.AmJEpidemiol1996;144:537–547.RidkerPM,etal.NEnglJMed1997;336:973–979.LiuzzoG,etal.NEnglJMed1994;331:417–424.PradhanAD,etal.JAMA2001;286:327–334.RidkerPM,etal.NEnglJMed2002;347:1557-1565.C反應(yīng)蛋白(CRP)的重要性是心血管疾病的危險因素預(yù)測未