固體分散技術(shù)課件

第二章固體分散技術(shù)如果藥物的水溶性很差，那該如何提高其在體內(nèi)的溶出速度呢？第二章固體分散技術(shù)一、概述二、固體分散體類型三、常用載體四、釋藥原理五、制備方法六、質(zhì)量評價方法一、概述

在1961年，Sekiguchi

等人，首次采用熔融法將難溶性藥物磺胺噻唑與水溶性尿素制成固體分散體（Soliddispersion,SD)，改善了磺胺噻唑的溶出，口服此固體分散物制成的制劑，其吸收和排泄均比口服純磺胺噻唑增加。固體分散技術(shù)由此逐漸發(fā)展起來。第二章固體分散技術(shù)固體分散體是指藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)，分散在一種載體物質(zhì)中所形成的藥物一載體的固體分散體系。將藥物制成固體分散體所用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。1、固體分散體的概念一、概述第二章固體分散技術(shù)藥物分散載體固體分散體一、概述載體水溶性：增加難溶性藥物的溶出度增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率

難溶性：可延緩或控制藥物釋放

腸溶性載體，可控制藥物于小腸釋放

特點延緩藥物的水解和氧化；掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば裕皇挂后w藥物固體化等。主要缺點是：藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象；滴丸為固體分散體，目前基質(zhì)和冷卻劑的種類還有限等。第二章固體分散技術(shù)一、概述藥物選擇：主要是難溶性藥物，如丹參酮、蘇合香丸等。近年，也有應(yīng)用水不溶性、腸溶性材料為載體，如維生素C。

燈盞花素是從植物燈盞花中提取的黃酮類成分，臨床上主要用于治療腦血栓、腦梗塞、中風(fēng)后癱瘓、冠心病、心絞痛等疾病,療效確切。其現(xiàn)有制劑有普通片劑、注射劑和注射用粉針。普通片劑口服生物利用度極低，那么如何應(yīng)用本章的內(nèi)容解決此問題呢？第二章固體分散技術(shù)二、分類按照固體分散體中藥物的分散狀態(tài)分類：1、簡單低共熔物（simpleeutecticmixture）2、固體溶液(solidsolution)－－－分子分散定義：藥物以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散，成為一相，此類分散體具有類似于溶液的分散介質(zhì)，稱為固體溶液。分類：連續(xù)性和非連續(xù)性；置換型和填充型第二章固體分散技術(shù)二、分類當(dāng)組分A和組分B的比例是E時，冷卻，A和B會同時析出結(jié)晶。這時形成的混合物為簡單共熔混合物。第二章固體分散技術(shù)二、分類3、玻璃溶液或玻璃混懸液（glasssolution/suspension）定義：藥物溶于熔融的透明狀的無定形載體中，經(jīng)驟然冷卻，得到透明玻璃狀的固體溶液，稱為玻璃溶液。當(dāng)藥物和載體間沒有相互作用時，其熔融狀態(tài)下不易混溶，就形成玻璃混懸液。載體：多羥基化合物，如糖類；易形成氫鍵，抑晶作用。第二章固體分散技術(shù)二、分類4、共沉淀物（coprecipitiates）概念：由藥物與載體材料二者以恰當(dāng)?shù)谋壤纬傻姆墙Y(jié)晶性無定形物。載體：PVP藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，在一般情況下并不單獨存在。一種固體分散體往往是多種類型的混合物。因此，要得到某種類型為主的分散體，必須從藥物和載體的種類、性質(zhì)、比例以及固體分散體制法幾方面考慮。

第二章固體分散技術(shù)三、常用載體水溶性、難溶性、腸溶性三種載體。1.水溶性載體水溶性高分子化合物（重點、常用）、有機(jī)酸類、以及糖類等。第二章固體分散技術(shù)聚乙二醇類(PEG)分子量：1500~20000，常用PEG4000和PEG6000。熔點低，毒性小。熔融法制備固體分散體。無抑晶作用，不適用于共蒸發(fā)沉淀法。有時應(yīng)用PEG混合物做載體，如油類藥物。第二章固體分散技術(shù)三、常用載體聚乙二醇類(PEG)機(jī)制：填充型藥物分子量小于1000，進(jìn)入載體的卷曲鏈中形成分子分散體。分散體類型：分子溶液藥物分散狀態(tài)：分子載體分子藥物分子第二章固體分散技術(shù)三、常用載體聚乙二醇類(PEG)置換型藥物分子與載體分子大小相近，又沒有空間位阻，則藥物分子取代溶劑分子。固體分散體類型：固態(tài)溶液或玻璃溶液。藥物分散狀態(tài)：分子、膠體微晶載體分子藥物分子機(jī)制第二章固體分散技術(shù)三、常用載體聚乙二醇類(PEG)增溶作用的影響因素：PEG的聚合度或相對分子量：藥物溶出速度藥物與載體的比例量（主要）：藥物的比例過大，會影響藥物的溶出，同時可能在分散系中形成小的結(jié)晶。例子藥物/PEG系統(tǒng)表面活性劑：Tween-80，芐澤－35等，增加溶出。制備方法三、常用載體第二章固體分散技術(shù)聚乙二醇類(PEG)灰黃霉素原粉灰黃霉素微粉灰黃霉素40％－PEG600060％1：41：9三、常用載體第二章固體分散技術(shù)聚維酮類（PVP）無定形高分子化合物，熱穩(wěn)定性好，熔點較高易溶于水和多種有機(jī)溶劑溶劑法（共沉淀）制備固體分散體抑晶作用：（1）藥物呈無定形（2）PVP易吸濕，制得的固體分散體在高濕得條件下不穩(wěn)定，重新結(jié)晶。三、常用載體第二章固體分散技術(shù)聚維酮類（PVP）（3）影響因素PVP的鏈長：越長，PVP的水溶解度減小，黏度增加，藥物的溶出速度減慢。藥物/PVP的比例：一般是PVP的比例越大，藥物的溶出越快，而且藥物呈無定形狀態(tài)分散藥物分子與PVP分子間的相互作用－－主要因素：絡(luò)合作用、氫鍵。三、常用載體第二章固體分散技術(shù)三、常用載體泊洛沙姆（Ploxamer）表面活性劑，易溶于水熔融法或溶劑法優(yōu)于PEG，速效固體分散體的載體有機(jī)酸類枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸－－低共熔物糖類與醇類：右旋糖、甘露醇等。分子量小，溶解度大，常與PEG連用。第二章固體分散技術(shù)三、常用載體尿素聚乙烯醇（PVA）PVA－PVP纖維素衍生物：HPMC、HPC親水性聚合物：改性淀粉、MCC、淀粉、胃溶性聚丙烯酸樹脂，微粉硅膠等。第二章固體分散技術(shù)三、常用載體2、難溶性載體材料纖維素類乙基纖維素（EC）緩釋固體分散體無毒、無藥理活性、能溶于多種有機(jī)溶劑。溶劑法－乙醇釋藥：擴(kuò)散控釋，受到EC用量和黏度的影響。致孔劑：HPC、PEG、PVP等。第二章固體分散技術(shù)三、常用載體聚丙烯酸樹脂（Eudragit）滲透型：EudragitRL，EudragitRS載體溶脹，吸水性。致孔劑脂質(zhì)類膽固醇、棕櫚酸甘油酯等臘質(zhì)材料。溶蝕致孔劑第二章固體分散技術(shù)三、常用載體3、腸溶性材料纖維素類聚丙烯酸樹脂類EudragitL(Ⅱ號)pH>6EudragitS(Ⅲ號)pH>7醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP）、羧甲基乙基纖維素（CMEC）等。溶劑法制備，乙醇為溶劑，兩種連用第二章固體分散技術(shù)四、釋藥原理1、速釋原理（1）增加藥物的分散度Nernst-Noyes-Whitney方程難溶性藥物Ct極小，立即被吸收，則

第二章固體分散技術(shù)四、釋藥原理因此，藥物的溶出速率與藥物的溶解度有關(guān)。K為常數(shù)，表面積S是可變量，是影響溶出速率的主要因素。……….……..……….……….第二章固體分散技術(shù)四、釋藥原理(2)形成高能狀態(tài)晶型分為：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定形。其中，以無定形分子能量最高，但不穩(wěn)定。共沉淀物（或共蒸發(fā)物）中藥物一般為無定形。2、載體材料對藥物溶出的促進(jìn)作用（1）提高藥物的可潤濕性（2）抑晶性（3）高度的分散性第二章固體分散技術(shù)四、釋藥原理2、緩釋原理用水不溶性材料、腸溶性材料為載體制備的固體分散體，不但具有提高生物利用度的作用，而且可使藥物具有緩釋作用。＋第二章固體分散技術(shù)腸溶型不溶型五、制備方法1、熔融法藥物載體加熱易使藥物發(fā)生分解和氧化，不耐熱藥物和載體不宜用第二章固體分散技術(shù)混合降溫五、制備方法熔融法制備固體分散體的制劑，最合適的劑型是直接制成滴丸。如復(fù)方丹參滴丸。2、溶劑法又稱為共沉淀法或共蒸發(fā)法。常用載體：PVP

藥物分散狀態(tài)：無定形第二章固體分散技術(shù)藥物載體第二章固體分散技術(shù)五、制備方法降溫溶劑法藥物：難溶性載體：水溶性如：MC、PVP、半乳糖、甘露糖等。合適共溶劑的選擇有機(jī)溶劑的殘留五、制備方法第二章固體分散技術(shù)五、制備方法3、溶劑－熔融法先用少量有機(jī)溶劑溶解藥物，然后將該溶液與熔化了的載體混合均勻，蒸去有機(jī)溶劑，按熔融法冷卻固化即得。4、研磨法將藥物與載體材料混合后，機(jī)械力固體分散體小劑量藥物第二章固體分散技術(shù)五、制備方法5、噴霧（冷凍）干燥將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。噴霧干燥法生產(chǎn)效率高，可連續(xù)生產(chǎn)。適用于熱敏感性藥物，穩(wěn)定性好，成本高第二章固體分散技術(shù)六、固體分散體的質(zhì)量評價1、物相鑒別2、溶出速率的測定3、穩(wěn)定性4、生物利用度第二章固體分散技術(shù)1、物相鑒別（1）熱分析法：差示熱分析法與差示掃描量熱法兩種。差熱分析法（differentialthermalanalysis,DTA）又稱差熱分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度（或時間）的變化關(guān)系。六、質(zhì)量評價第二章固體分散技術(shù)1、物相鑒別差示量熱掃描法（differentialscanningcalorimetery,DSC）又稱為差動分析，是讓試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同的環(huán)境中，用溫度補(bǔ)償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對溫度（或時間）的依賴關(guān)系。第二章固體分散技術(shù)六、質(zhì)量評價

當(dāng)能量在10～50KeV（相應(yīng)波長為25～120pm）范圍的X射線射入晶體后，迫使原子周圍的電子做周期振動，產(chǎn)生相應(yīng)新的電磁輻射，發(fā)生所謂X射線散射現(xiàn)象，由于X射線的互相干涉和互相疊加，因而在某個方向得到加強(qiáng)，就出現(xiàn)了衍射現(xiàn)象。定性鑒別藥物是否出現(xiàn)結(jié)晶。1、物相鑒別（2）X射線衍射法（X-raydifferaction）

第二章固體分散技術(shù)六、質(zhì)量評價1、物相鑒別（3）紅外光譜法固體分散體的紅外光譜圖中，由于藥物與載體之間發(fā)生某種反應(yīng)，會使藥物吸收峰發(fā)生位移或強(qiáng)度改變等現(xiàn)象。紅外光譜法主要用于確定固體分散體中是否有復(fù)合物形成或其他相互作用。六、質(zhì)量評價第二章固體分