系統(tǒng)性自身免疫病的發(fā)病機理(中文譯版)

第第#頁共16頁紅斑狼瘡患者體內(nèi)的a干擾素水平顯著升高，同時疾病的活性與嚴重程度也有相應變化。一些癥狀（例如，皮疹、發(fā)熱和白細胞減少）以及免疫活性的標記和血清中的a干擾素水平保持一致。使活性狼瘡患者的外周血單核細胞中的干擾素誘導基因增強，這種所謂的干擾素信號（圖4）與發(fā)病程度也有關系。這些干擾素調(diào)節(jié)基因的相似表達可由健康血細胞和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的血漿樣品的共培養(yǎng)誘導。多于90%的基因表達抑制劑可由a干擾素抗體獲得，但從0干擾素和Y干擾素的抗體中無法得到，這表明a干擾素是主要驅動系統(tǒng)性免疫病的1型干擾素。對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者大劑量使用靜脈類固醇能使臨床癥狀得到緩解，也能解除外周血單核細胞的干擾素信號。干燥綜合征患者的外周血單核細胞與幼年的唾液腺表達干擾素信號的基因，皮肌炎患者的誘導干擾素基因在感染肌肉中表達。圖3局部環(huán)境對系統(tǒng)性自身免疫病感染器官的影響器官的微環(huán)境決定了樹突狀細胞發(fā)育成熟形成免疫原性、炎性或者耐受原性樹突狀細胞，并且受到各種因素例如可溶性微生物分子，細胞因子以及配體的相互作用。多種樹突狀細胞共同支持特異的多條Th細胞-分化途徑。細胞所處的對Th細胞亞群的可塑性也有影響，T細胞亞群之間的分化轉移取決于細胞因子環(huán)境。由1型干擾素激活的樹突狀細胞能直接與初次和記憶B細胞接觸，導致漿細胞的分化和lgG、lgA的產(chǎn)生。IL=白介素RA=視黃酸TGF0=轉變生長因子0Th=輔助T細胞Treg-調(diào)節(jié)性T細胞Ig=免疫球蛋白大多數(shù)細胞能夠被激活成為抗病毒防御機制的一部分，并產(chǎn)生a干擾素。但是漿細胞樣樹突狀細胞組成型地表達a干擾素并且數(shù)量比其他細胞高1000倍。這種漿細胞樣樹突狀細胞高分度的存在于系統(tǒng)性自身免疫的感染器官中，使這些細胞備受關注?？稍谙到y(tǒng)性紅斑狼瘡患者的受感染皮膚中檢測到漿細胞樣樹突狀細胞，pDC也可侵入干燥綜合征患者的唾液腺，在皮肌炎患者的感染肌肉中也存在pDC。1interfere）仃MonocytesTDifferentiationintodendriticcellsNaturalkillercellsTMHCT1interfere）仃MonocytesTDifferentiationintodendriticcellsNaturalkillercellsTMHCTKillingcapacitytInterferonyllmmuneactivationingeneticallysusceptibleindividualDendiriticcells"JfMHClBAFFTCostirrulatorymoleculesTT-cellactivatingcapaciityNon.hhaejmopDije比託cells1MHCChemakineexpression"Bcells、1MHCImmunoglobulinclassswitch<Plasma-cdldiffefentiation.TcellsTMHCActivationTB-cellactivatingcapacityInteffenonsignature、^400interfefon-stimulatedgenes圖4不同細胞中1型干擾素激活的基因表達的影響系統(tǒng)性自身免疫的免疫激活導致1型干擾素的產(chǎn)生，從而繼續(xù)激活大約400個基因—稱之為干擾素信號。不同的細胞類型1型干擾素激活基因的效應不同。BAFF：B細胞激活因子（TNFSF13B）3.2系統(tǒng)性自身免疫中1型干擾素的感應現(xiàn)象產(chǎn)生的1型干擾素一般作為病毒感染的應答物，然而在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征和皮肌炎患者中發(fā)現(xiàn)，pDC也通過Toll樣受體由內(nèi)生的核酸感應合成干擾素。Toll樣受體也可因自身抗體與核酸相關自體抗原（組蛋白，核糖核蛋白，Ro/La）的結合并形成免疫復合物而被激活。這種有干擾素遺傳因子的免疫復合物，能夠通過FcyRIIa在pDC中表達，刺激相關Toll樣受體并激活后續(xù)轉錄因子表達a干擾素。被增強的嗜中性粒細胞外包含DNA的位點已經(jīng)鑒別出是pDC中干擾素產(chǎn)生的附加促進劑但可能不是狼瘡感應的唯一先決條件。已有報道在1型干擾素的產(chǎn)生與信號轉導途徑中發(fā)揮重要作用的基因與系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及干燥綜合征的聯(lián)系。IRF5的多態(tài)性與SLE，干燥綜合征以及皮肌炎的感應有關。SLE與IRF7、TYK2的關系也十分顯著。轉錄因子IRF5在pDC中進行組成型表達從而使1型干擾素基因激活，然而Janus激酶TYK2與1型干擾素受體IFNAR結合，這一過程需要它的信號轉導（圖一）。通過1型干擾素轉導信號的轉錄因子--STAT4的多樣性與SLE、皮膚干燥癥也有關。3.3a干擾素的自身免疫相關效應a干擾素在系統(tǒng)性自身免疫中有廣泛的生物學效應（圖4）。通常情況下，未成熟的髓樣樹突狀細胞能捕獲凋亡的機體并在沒有和自身反應淋巴細胞的共刺激分子（被刪除或無應答）的作用下表現(xiàn)出它們的自體抗原。1型干擾素能進一步誘導樹突狀細胞的成熟與激活并大量表達MHCI型分子和MHCII型分子，共刺激分子，趨化因子和趨化因子受體，B細胞激活因子（TNFSF13B）和增殖誘導配體（TNFSF13）的產(chǎn)生。激活的樹突狀細胞隨后呈現(xiàn)出抗原包括自體抗原來驅動免疫應答。因此，由1型干擾素誘導的樹突狀細胞的不衰退性激活促進了自身反應T細胞的擴張。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的樹突狀細胞特征顯著一它在有機體中能促進CD8+T淋巴細胞分化為殺傷性T淋巴細胞，并能導致細胞溶解、核糖體的產(chǎn)生和顆粒酶B依賴性的自體抗原。終端分化效應器CD8+殺傷性T細胞的含量在SLE病人的血液中增加。這種增加與疾病的活性有關，可能直接導致組織損傷。激活的樹突狀細胞也能呈現(xiàn)出B細胞的自體抗原，通過分泌白介素6、BAFF（TNFSF13B）和干擾素，從而促進B細胞的成熟和分化成血漿細胞。a干擾素能進一步刺激CD4+Th細胞增強抗原特異性B細胞應答。激活的髓樣樹突狀細胞和自體反應Th細胞將共同促進自體反應血漿細胞分泌自體抗體。自身抗體能產(chǎn)生包含核酸的免疫復合物。SLE中，可由血漿細胞標記和特定B細胞受體的個體基因型表達量分析得來B細胞在血液中分區(qū)的改變以及B細胞耐性檢查點的改變。血漿細胞中HLA-DR的高表達量標志著它們剛剛發(fā)生激活，然而在B細胞中VH4-34基因的重排能高頻編碼自身反應個體基因型9G4。9G4是一種耐性破壞的替代標記。在健康個體中，9G4在外周生發(fā)中心反應的早期被排除，這代表第二個B細胞耐性檢查點，SLE的9G4表達細胞通過這個檢查點參與到外周生發(fā)中心反應中，并在前生發(fā)中心免疫球蛋白G的記憶和血漿細胞分區(qū)中擴張。

InnatesystemDendnticcellsNeutrophilsNaturalkillercellsO°c,tGOComplement<?oMancwytesMacrophagesMHCII―?ApoptoticdebrisIL-6,TNFi^LTa€InnatesystemDendnticcellsNeutrophilsNaturalkillercellsO°c,tGOComplement<?oMancwytesMacrophagesMHCII―?ApoptoticdebrisIL-6,TNFi^LTa€Autoan廿bodiESImmLinecomplexesIFNocIL-17Adaptive期stem￡D4+Tcell5CDS+TcellsBcells圖5系統(tǒng)性自身免疫中固有免疫與適應性免疫間的正反饋循環(huán)固有免疫的因素激活并促進適應性組分，在固有途徑中反饋并引起免疫激活。固有免疫的核心組分（包括1型干擾素和其他細胞因子，MHCII和凋亡碎片）補充了適應性免疫系統(tǒng)。促進固有應答的適應性免疫系統(tǒng)的重要因子包括促炎細胞因子，自體抗體和免疫復合物。BAFF：B細胞激活因子（TNFSF13B）IFNa:干擾素aIL：白介素LTa:a淋巴毒素TGF0:轉錄生長因子0TNFa:a腫瘤壞死因子在許多有免疫與適應性免疫系統(tǒng)的分區(qū)中發(fā)現(xiàn)了遺傳多態(tài)性，它們在系統(tǒng)性自身免疫病患者體內(nèi)的信號傳導與效應途徑異常。信號轉導的閾值下降，并形成維持炎癥反應與疾病的正反饋循環(huán)（圖5）。樹突狀細胞被激活，自身免疫的自我放大效應導致產(chǎn)生更多的干擾素，促進并維持自體反應應答，使激活的T細胞和B細胞進入惡性循環(huán)，產(chǎn)生自體抗體。此外，衰退的負調(diào)控（例如來自FcyRIIB）促使系統(tǒng)性自身免疫負反饋循環(huán)的持續(xù)進行。除了能產(chǎn)生1型干擾素的非造血細胞，相關類型的樹突狀細胞有重要作用。適應性免疫細胞4.1細胞因子在T細胞分化中的引導作用在自身免疫中檢測到T細胞異常,但是這些失常是初級偏差還是反映了由受損免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的細胞因子的外生影響應答尚不明確。初始的CD4+T細胞在激活和共刺激后分化成多種效應輔助T細胞，這一過程由特異的細胞因子控制（圖3）。1型輔助T細胞的分化可由白介素12和丫干擾素促進，2型輔助T細胞依賴于白介素4,轉錄的0生長因子在調(diào)控T細胞發(fā)展中十分關鍵。然而，轉錄0生長因子在白介素6存在時將分化為高度促炎的輔助T細胞17,這一過程也需要白介素21和白介素23。盡管起初認為分化是一個終端過程，數(shù)據(jù)表明不同種類的輔助T細胞具有可塑性并能發(fā)生轉移分化，這些過程依賴于細胞因子的內(nèi)環(huán)境（圖3），靶組織在炎癥反應中也很關鍵。4.1.1系統(tǒng)性自身免疫的輔助T細胞17SLE患者體內(nèi)白介素17的水平升高，并出現(xiàn)高分度的產(chǎn)生白介素17的T細胞，已發(fā)現(xiàn)這與疾病的活性關系顯著。在SLE患者的主要靶器官（如：皮膚、腎臟和肺）中檢測到產(chǎn)生白介素17的T細胞。這表明白介素17在局部炎癥反應和組織損傷中起重要作用。此外，干燥綜合征患者的血漿中白介素17、白介素21和白介素23均有顯著表達，并呈現(xiàn)出濃度上升。在自身免疫皮肌炎患者的肌肉樣本中也發(fā)現(xiàn)了白介素17的增強表達，并伴有Y干擾素和MHCI型分子產(chǎn)量的增加。SLE和干燥綜合征的一些遺傳風險因素與輔助T細胞17的形成與維持有關。IRF5是白介素6和白介素23細胞因子p40亞基的轉錄因子，它在1型干擾素通路和輔助T細胞17應答相關基因的表達中發(fā)揮重要作用。SLE和干燥綜合征患者中白介素60與p40的水平升高支持了這些遺傳聯(lián)系的潛在功能性效應，并且與在SLE患者體內(nèi)1期試驗阻斷白介素6受體導致疾病活性下降的數(shù)據(jù)一致。鑒定出充當輔助T細胞17分化抑制劑的IRF8是SLE的風險位點。而且，IL21和IL21R的基因多態(tài)性和IL17F的多拷貝差異性與SLE密切相關。大量證據(jù)表明輔助T細胞17在自身免疫病發(fā)病機理中有重要作用。關于在SLE中白介素17阻斷的研究仍在進行中。4.2T調(diào)節(jié)性細胞的數(shù)目偏差與活性抑制T調(diào)節(jié)細胞數(shù)目、功能的異常以及效應T細胞的持續(xù)抑制，這支持了畸變T細胞有助于自體免疫的觀點。與風濕性關節(jié)炎相反,少有證實缺陷的調(diào)節(jié)T細胞，組分,大量研究發(fā)現(xiàn)SLE的CD4+CD25高調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量與出現(xiàn)頻率減少（表1）。這些調(diào)節(jié)性T細胞是一種獨特的Th細胞，能夠控制激活的效應淋巴細胞并維持T細胞和B細胞的耐性。不同表型的調(diào)節(jié)性T細胞（固有與適應）在誘導途徑、穩(wěn)定性及持續(xù)性上據(jù)表現(xiàn)出不同，但呈現(xiàn)出相同的抑制能力。一些研究表明，在SLE中，調(diào)節(jié)性T細胞與疾病活性呈現(xiàn)負相關，但少有研究證實調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量增加與其顯著相關。調(diào)節(jié)性T細胞對效應T細胞增殖和Y干擾素產(chǎn)量的活性抑制缺陷已經(jīng)表現(xiàn)出不同。抑制的缺陷通常與疾病活性顯著相關。效應T細胞似乎也能抵抗調(diào)節(jié)T細胞介導的抑制作用，但少有一直的報道。SLE患者調(diào)節(jié)性T細胞和Thl7細胞的平衡比關注細胞的種類更有意義。干燥綜合征中的數(shù)據(jù)出現(xiàn)矛盾：調(diào)節(jié)性T細胞水平的上升與下降均在外周血中發(fā)現(xiàn)。Foxp3+淋巴細胞在血液中的循環(huán)與在浸潤的唾液腺中循環(huán)呈現(xiàn)負相關。在相對溫和的唾液腺中少有發(fā)現(xiàn)浸潤調(diào)節(jié)T細胞，這表明在炎癥反應環(huán)境中，T細胞的分化可能從缺陷的調(diào)節(jié)T細胞轉變?yōu)門h細胞17的分化通路。皮肌炎中調(diào)節(jié)T細胞的粗放型研究同樣有必要，囊泡的輔助T細胞是一種重要的CD4類群，這對全生發(fā)中心的形成和B細胞、血漿細胞的成熟有關鍵作用。因此囊泡的輔助T細胞常被當作治療靶點。它們在系統(tǒng)性自身免疫的作用有待進一步研究。AmountofTregcells,CD4+CD25highTorCD4+CD25+FOXP3+TregceHVfunctionTregceVVresistancetoTeffcdlsTregcelllresponsetotreatmentGenerationPeripheralbloodTissueSystemiclupusDecreasedviadiminishedDecreasedNDDecreasedorimpairedIncreasedIncreasednumberserythematosusTGFporllL-2orboth；viafalliny-chainafterglucocorticoidimpairedregulationofAP匚cytokines；failedtreatmentfunctionandincreasedcell-contactproinflamrnatorycytokinessuppression；decreasedIHO,IIL-35,andTGFpSjogren'sNDContradictoryIncreasedandassociatedNotimpairedNDIncreasednumberssyndromedata；diminished.,withinfiltrates；inverseundernormal,andrelationofCD4+SFOXP3+immunosuppressionincreased匚已IlsbetweenbloodamountsreportedandtissueDermatomyositisNDDecreasedNDNDNDIncreasednumbersunderimmunosuppressionAPC=antigen-pre5entingcell.IL=interleukin.ND=notdHefminBd.Teff=dfecto「TcelLTGF=transforminggrowthfactor.Treg=regulatoryTcell.Tabfe1:RegulatoiyT-celllabnormalitiesinsystemicautoimmunediseases4.3自身免疫病中的B細胞表2呈現(xiàn)出系統(tǒng)性自身免疫中B細胞的干擾性，高丙種球蛋白血癥和自身抗體是疾病的顯著特征。盡管抗雙鏈DNA、抗Ro/SSA和La/SSB以及抗心磷脂具有致病關聯(lián)，其他抗體（例如，抗Sm,抗RNP）的免疫致病作用依然有爭論。研究闡明了自體反應克隆如何形成與持續(xù)以及B細胞分化和激活的閾值如何被打亂，從而導致了B細胞群和免疫球蛋白產(chǎn)量的偏差（表2）。4.4控制自體反應B細胞的機制關于自體反應B細胞如何形成，目前主要有兩種說法比較盛行。第一種，中心檢查點的紊亂使免疫前自體反應B細胞水平上升。第二種，在T細胞依賴性應答起始之后外圍屏障崩潰。自體反應B細胞的中心選擇缺陷已經(jīng)表明，因為SLE病人無法移除初始B細胞表達的自體反應B細胞受體，未成熟B細胞與成熟B細胞的篩選出現(xiàn)缺陷。然而，免疫前B細胞受體起始合成于VH（D）JH復合物，這一過程與調(diào)控中的過程相似。盡管這可能得出結論：SLE包括抗自身免疫檢查點的缺陷，但這些屏障依然具有功能性而被慢性多克隆B細胞的激活所擊穿。有現(xiàn)象證明了以上觀點：SLE患者的自體干細胞移植表明SLE在再次被初始的外周淋巴細胞入侵的個體中有長期的緩解效應。這一結果清楚地表明SLE的自體反應依賴于抗原刺激、分化和記憶淋巴細胞篩選之后的獲得性異常，而與初始指令系統(tǒng)內(nèi)的平衡關系較小。CD27+memoryBceVVsCD27++plasmacellsReguhtoiyBcellsFormationofgerminalCD24highCD27+centre-likestructuresorB-cellfodlicksSystemiclupuserythematosus1ncreasedamountinperipheralblood,includingasubsetofCD95+memoryBcdk1ncreasedamountinperipheralblood,whichcorrelateswithdiseaseactivityFunctionalityimpairedInkidneysSjogren'ssyndromeDecreasedinperipheralbloodDecreasedtoalmostundetectableamountsinperipheralbloodNDInsalrvaiyglandsDermatomyositisNDIncreasedamountinperipheralblood(inpaediatricpatients)NDInmuscleandskin；increasedamountofCX匚R￡十匚D4十T-helpercellsIND=notdetermined.TaMe2:B-celllabnormalitiesinsystemicautoimmunedisease53S36,6frb*SLE外周記憶B細胞控制系統(tǒng)擴張的特征有：增大的高頻變異率與廣泛激活（非特異性或通過自體抗原）之后的受體編輯增多。一種觀點是自身免疫可由表現(xiàn)為囊泡的樹突狀細胞的凋亡物質的篩選和使用來驅動，從而通過受損篩選形成致病性自身抗體。因此，生發(fā)中心的形成可能不必要，凋亡物質附著于囊泡樹突狀細胞表面可能只是對自體反應B細胞的陽性選擇，這一過程由非自體反應B細胞前體引起，并造成高頻變異。共刺激阻斷邙阿貝西普）的適當效應與抗CD20治療（利妥昔單抗）后的疾病復發(fā)支持了這一觀點：單獨靶定適應性免疫無法完全控制SLE。4.5B細胞的分化與失衡SLE患者體內(nèi)B細胞數(shù)量的偏差包括免疫前B細胞、記憶B細胞和血漿細胞的水平升高（表2）。免疫前B細胞中檢測到過渡性細胞、初始細胞前體以及初始細胞的水平均上升。這些類型的細胞與外周B細胞淋巴球減少癥有關，表明SLE患者體內(nèi)的免疫前B細胞分區(qū)向更多未成熟的B細胞轉移，這一過程與疾病的活性無關。SLE外周血B細胞的表型呈現(xiàn)出抗原經(jīng)驗性開關記憶B細胞的持續(xù)增長，這些細胞對免疫抑制治療易感性小并由于FcYRIIb降低的表達量而使這些細胞易于被激活。這些記憶細胞不依賴于抗原和T細胞，通過與Toll樣受體興奮因子、TNFSF13或TNFSF13B結合或者通過例如白介素21和TNFSF13B細胞因子的結合后，被迅速激活。干燥綜合征患者體內(nèi)有大量的初始B細胞但在青少年皮肌炎患者中少有發(fā)現(xiàn)異常。老鼠實驗表明TNFSF13B的三種受體（BCMA,BR3和TACI）可能有不同的作用，因為它們的阻斷并不影響SLE的產(chǎn)生。然而BCMA的阻斷可能導致SLE加劇。SLE的另一異常表現(xiàn)在CD27成漿細胞的水平顯著升高，這與疾病活性密切相關。編碼對于漿細胞分化至關重要的轉錄因子（BLIMP1）的PRDM1的基因多態(tài)性與SLE有關。SLE患者體內(nèi)的漿細胞增多是免疫系統(tǒng)超激活的信號，在成功治療后漿細胞水平會降低。4.6擾亂的B細胞信號轉導SLE的一些候補基因在B細胞相關信號轉導途徑中有重要作用（圖1、圖6）。這些作用包括B細胞受體信號轉導復合物的下游分子，例如LYN和LYP（由PTPN22編碼），它們與BANK1和BLK一起在B細胞受體應答修飾中發(fā)揮作用。已證明與SLE相關的基因多態(tài)性存在于NFkB依賴性激活途徑中，例如，TNFAIP3（A20），TNIP1和PDRM1，其中CD40、核內(nèi)體Toll樣受體與B細胞受體的信號轉導協(xié)同作用，導致B細胞增殖、產(chǎn)生細胞因子、漿細胞分化、同型轉換和分泌抗體。因此，既依賴也獨立于B細胞受體的激活過程可能由于基因的多樣性而被擾亂，甚至胞內(nèi)酶活性微小的變化可能使容忍性打破或導致B細胞的超活性。SLE體內(nèi)的B細胞可能也由樹突狀細胞激活（圖3）。初始B細胞與記憶B細胞直接且大量刺激形成漿細胞，在1型干擾素的幫助下，這些漿細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白G和免疫球蛋白A得以維持。因此，樹突狀細胞和受細胞因子影響的B細胞能驅動自身免疫，樹突狀細胞有重要作用。靶組織在自身免疫病發(fā)展中的角色靶器官、組織與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系在形成自體反應的程度上十分重要。器官作為自身免疫的直接目標并為異常免疫應答的誘導與維持提供了微環(huán)境，從而進一步擴大組織損傷并導致功能紊亂。5.1異常的淋巴濾泡淋巴細胞性浸潤發(fā)生于系統(tǒng)性自身免疫病的感染器官中。它在疾病臨床表現(xiàn)

上的確切角色尚未成立，由于浸潤物的程度并不一定與癥狀的應答嚴重程度對應。然而，浸潤物可能促使組織損傷和功能缺失。在干燥綜合征患者中發(fā)現(xiàn)，自身免疫的唾液腺組織可能在炎癥反應中自我激活并在腺內(nèi)血管中大量表達附著分子（對于淋巴細胞的補充十分關鍵）。此外，腺體上皮細胞表達淋巴趨化因子，MHCII型分子以及共刺激分子，參與淋巴細胞的誘導與激活。Plasmacytoiddendritkcell(A)Decreasedclearanceofapoptoti匚celldebriswithnucleopfoteiinautoantigens(B)Dendriti匚dZEllmaturation,antigenpre&entatiocytokineproduction-ATG5Plasmacytoiddendritkcell(A)Decreasedclearanceofapoptoti匚celldebriswithnucleopfoteiinautoantigens(B)Dendriti匚dZEllmaturation,antigenpre&entatiocytokineproduction-ATG5■Complementfactors-ITGAM[D)Plasma-celldifferentiationandautDantiboc^production□T-cellreceptor<ZFeyreceptorMHCII它Nucleicacid/proteinantigenXAntibodyAUGAM圖6疾病相關的免疫事件與相關的多態(tài)性（A）系統(tǒng)性自身免疫病的自體反應通常指向核酸（DNA,RNA）或相關蛋白。噬菌細胞（嗜中性粒細胞和巨噬細胞）對凋亡細胞碎片的產(chǎn)生和缺陷性攝取可能加劇這些自體反應的特異性。（B）由于抗原呈遞過程與IFNa的釋放增多，漿細胞樣樹突狀細胞的激活使MHCII型分子的產(chǎn)量增加，從而導致（C）T細胞的激活。（D）B細胞分化為產(chǎn)生抗體的漿細胞。系統(tǒng)性自身免疫的多態(tài)性可能降低激活與成熟進行的細胞閾值,盡管系統(tǒng)性自身免疫的多態(tài)性能夠在許多過程和細胞中運作，它在圖中的不同步驟中以橙色格子標出。在靶器官的浸潤物中，可形成緊密組裝淋巴器官與生發(fā)中心的結構。這些結構中有在與囊泡樹突狀細胞網(wǎng)絡臨近