陽性藥和安慰劑的選擇

臨床研究的對照設計與陽性對照藥的合理選擇一、 對照設計在臨床研究中的意義在設計臨床研究時，選擇對照組常是一項關鍵性的決定。設置對照組的主要目的是可以將試驗藥給病人帶來的結(jié)果（癥狀、體征或其他病狀的改變）與其他因素，如疾病的自然進展、觀察者或者病人的期望、其他治療措施等造成的結(jié)果區(qū)分開來，在研究進行和分析中能最大限度地減少偏倚的程度。二、 對照的類型對照組的設置通常包括四種類型，即安慰劑對照（空白對照）、陽性藥物對照、劑量對照、自身對照和外部對照。前四種對照方式需要試驗組和對照組來自同一個病人總體，并且隨機地進入各組別，其中第四種還要求試驗組和對照組來自同一個病人個體；第五種外部對照受試者來自與試驗組不同的病人總體，它只適合于一些特殊目的或特殊情況的研究。三、 各種類型的概念和適用范圍安慰劑對照（空白對照）：用沒有活性成分的“模擬藥物”（注意與模擬劑分開）作對照，或沒有治療作空白對照。通常用于一般能自然恢復的輕癥、慢性疾病等或無法選取合適陽性對照藥等情況。陽性藥物對照：用含活性成分的藥物作對照，通常是市面上治療該適應癥的標準用藥。劑量對照：用試驗藥的不同劑量作對照，通常用于在早期臨床研究中對試驗藥的不同劑量作探索性研究。自身對照：在同一個病人身上比較治療與不治療（或別種治療）的兩個時段的自身對照，可以是交叉設計，受試者先后接受兩種或多種治療，也可以是同一時間在受試者身體兩側(cè)施用不同治療，例如外用藥物。外部對照：又叫歷史對照，選取相似歷史個案作對照，用于罕見疾病或重病癥或根本無確立療法等特殊情況。四、 重點介紹安慰劑對照和陽性藥物對照在臨床研究中，選擇安慰劑還是陽性藥作為對照組，根據(jù)臨床研究目的、目標適應癥人群、臨床研究階段、藥政管理當局的要求等而不同。五、 安慰劑對照1、 優(yōu)點安慰劑對照研究的優(yōu)點包括：1、能可靠地證明試驗藥的療效；2、可檢測試驗藥的“絕對”有效性和安全性；3、與其他任何平行對照研究相比具有較高的效率，只需要較小的樣本量就可以證明試驗藥的治療作用；4、能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望和偏倚。2、 缺點安慰劑對照研究的缺點包括：1、主要在于倫理學方面，當一個臨床研究所研究的適應癥尚無已被批準的有效藥物時，使用安慰劑不存在倫理問題。但如果已經(jīng)具有有效藥物治療，而且該藥物治療可以給受試者帶來一定利益，這時再用安慰劑對照就存在倫理問題。2、受試者和研究者擔心延誤病情、延誤治療而不愿使用安慰劑對照。即使明知不會延誤，受試者也常因感到病情并未改善而中途退出研究，影響研究質(zhì)量。3、在安慰劑對照研究中的研究人群無代表性，研究結(jié)果的通用性就會出現(xiàn)問題。例如，具有嚴重疾病的患者可能因為研究方案、研究者或患者的選擇等因素而被排除于安慰劑對照研究之外。4、不能提供試驗藥作用方面的有利資料。3、 解決辦法不平衡的隨機（如受試藥與安慰劑的比例為2:1）加載試驗（標準治療加安慰劑）六、 陽性對照藥的合理選擇在臨床研究中，選擇陽性藥作為對照，需要關注以下問題：首先，陽性藥應為國家批準上市的藥物，其被藥政管理當局核準的說明書適應癥一般應與試驗藥擬定適應癥一致。其次，陽性藥的療效必須是經(jīng)過充分的臨床研究證明的。即合適的陽性對照藥應是當時普遍應用的，如能區(qū)分，應為相應適應癥的標準治療藥物，對主要療效指標的治療效果已經(jīng)由設計良好并且結(jié)果可信的臨床研究所確定，可以被可信地期望在認真執(zhí)行的陽性對照研究中表現(xiàn)出相似的效果。充分的臨床研究還意味著該研究中的目標適應癥人群應該與擬進行的臨床研究中的目標適應癥人群具有可比性，還要充分考慮到所研究疾病的臨床和統(tǒng)計實踐的進展。第三，陽性藥的劑量及給藥方法原則上應根據(jù)其獲準的說明書內(nèi)容確定，應保證陽性藥在擬進行的臨床研究中獲得滿意療效。如果在目前的臨床實際應用中，陽性藥的劑量及給藥方法不同于說明書內(nèi)容，在提供了充分的科學依據(jù)情況下，可以按照臨床實際應用的劑量和給藥方法給予陽性藥。第四，在有些情況下，陽性藥的療效不能夠預期或者說重復，常見于適應癥疾病的狀態(tài)變異性大/安慰劑可能使疾病狀態(tài)發(fā)生實質(zhì)性的改善或者改變/主要療效指標客觀性不夠等，如抑郁、焦慮、癡呆、心絞痛等疾病狀態(tài)。在這些情況下，藥效靈敏度和檢測靈敏度對于臨床研究的成敗都至關重要，建議在陽性藥對照的同時設置安慰劑對照。七、 舉例新藥臨床研究的設計一般緊緊圍繞有效性和安全性這兩個主題來進行，但需要關注的一點是，具體到某一種新藥，這種有效性和安全性不是泛泛的，而是有其具體內(nèi)容的，是與該新藥的立題依據(jù)相聯(lián)系的。換句話說，這種有效性和安全性的評價，一定要具體到精確的臨床定位，和相應的目標適應癥、適用人群、用法用量相結(jié)合起來，并反映在臨床研究中。這就是立題依據(jù)——研究目的——研究設計——研究結(jié)論的層層對應與相互對應。尤其是我們的藥物大多是在現(xiàn)有藥物的基礎上改良而來，對照藥的選擇與研究設計尤為關鍵。與現(xiàn)有藥物比較有突出安全性優(yōu)勢為立題的藥物，臨床研究應重點強調(diào)安全性的評價；以起效快為特點的藥物，臨床研究中一定要有起效時間的觀察等。1、手性藥物（拆分藥物）左布比卡因-布比卡因立題目的：由于布比卡因是由50:50的R(-)和S(-)組成的消旋體，其中R(-)有明顯的中樞和心臟毒性。消旋布比卡因入血后，除引起明顯的呼吸抑制及驚厥外，并有嚴重的心臟毒性，可導致心臟傳導系統(tǒng)抑制和心肌收縮力下降，為減少上述毒性，而開發(fā)出S(-)的布比卡因。研究目的：臨床研究應證明本品在中樞和心臟毒性方面低于對照藥布比卡因，而神經(jīng)阻滯效果不劣于對照藥。研究設計與結(jié)論：選擇布比卡因作為陽性對照藥，通過對腦電圖的影響試驗，結(jié)果為靜脈注射等量的左布比卡因和布比卡因時，本藥誘發(fā)腦圖異常的發(fā)生率低于布比卡因，提示本藥的中樞毒性低于消旋體，左布比卡因的優(yōu)勢故而確證。2、復方藥物待因那敏一一每100ml含可待因400mg，氯苯那敏80mg，用法用量：每天2次，每次10ml。復方磷酸可待因溶液--每100ml含可待因100mg，氯苯那敏20mg，偽麻黃堿80mg，氯化氨2200mg，用法用量：每天3次，每次10ml。磷酸可待因糖漿—0.5%，每100ml含可待因500mg,用法用量：每次15~30mg，每天30~90mg.待因那敏主要通過可待因?qū)ρ铀璧目人灾袠羞x擇性的抑制發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用，鎮(zhèn)咳作用強而迅速，用于較劇的頻繁干咳。復方磷酸可待因溶液成分與其比較接近，但可待因的日劑量30mg與待因那敏的可待因日劑量80mg相差極大，而可待因過量使用或長期使用易產(chǎn)生成癮性，有一定的安全性問題，若選擇其作為陽性對照藥則應該設計試驗藥在鎮(zhèn)咳作用方面有優(yōu)效作用；磷酸可待因糖漿的可待因日劑量可達9