第8章 致癌作用

外源化學(xué)物致癌作用

chemicalcarcinogenesis教學(xué)要求掌握內(nèi)容基本概念致癌作用機制了解內(nèi)容熟悉內(nèi)容化學(xué)物按致癌模式分類致癌作用評價方法

有關(guān)化學(xué)致癌的分子事件教學(xué)內(nèi)容第一節(jié)化學(xué)致癌過程

第二節(jié)第四節(jié)第五節(jié)第三節(jié)化學(xué)致癌機制

有關(guān)化學(xué)致癌的分子事件

化學(xué)致癌物的分類

化學(xué)致癌物篩查的基本方法第六節(jié)概述

腫瘤（tumor）？有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物永生性遷移性失去接觸抑制90%環(huán)境因素

10%機體因素

化學(xué)因素物理因素生物因素?zé)煵?0%環(huán)境污染2%酒精3%工業(yè)產(chǎn)品<1%飲食35%職業(yè)暴露4%食品添加劑<1%地球物理因素3%生殖和性行為7%感染10%藥品和醫(yī)學(xué)處置1%

歸因于環(huán)境因素的癌癥死亡百分比對化學(xué)致癌作用的認(rèn)識1775年—英國Pott掃煙囪工人陰囊癌1895年—德國Rehn染料工業(yè)工人膀胱癌1915年—日本山脊和市川煤焦油誘發(fā)皮膚癌1922年—英國Kennaway煤焦油分理出多環(huán)芳烴并誘發(fā)動物皮膚癌1945年—英國Caseβ-萘胺及聯(lián)苯胺職業(yè)性膀胱癌Pott發(fā)現(xiàn)煤焦油誘發(fā)陰囊癌1775年英國外科醫(yī)生Pott注意到一些清掃煙囪的工人?；缄幠野?。這些工人整天在煙囪里爬上爬下，臟頭污臉，經(jīng)常裸體工作，極少洗澡，渾身上下特別是腹股溝部位積滿油煙煙垢，他們的工作服常年都是一套，難得有換洗的機會，尤其是靠近陰囊部位的工作褲上所存積的煤煙最多。Pott調(diào)查后認(rèn)為陰囊與這些煤煙長期接觸，久而久之導(dǎo)致了陰囊癌的發(fā)生，因此推測煤煙中存在某些化學(xué)物誘導(dǎo)了陰囊癌的發(fā)生，于是開始了致癌物的探索，這是歷史上化學(xué)致癌研究的開端對化學(xué)致癌作用的認(rèn)識1775年—英國Pott掃煙囪工人陰囊癌1895年—德國Rehn染料工業(yè)工人膀胱癌1915年—日本山脊和市川煤焦油誘發(fā)皮膚癌1922年—英國Kennaway煤焦油分理出多環(huán)芳烴并誘發(fā)動物皮膚癌1945年—英國Caseβ-萘胺及聯(lián)苯胺職業(yè)性膀胱癌化學(xué)致癌作用（chemicalcarcinogenesis）

化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物（chemicalcarcinogen）

能引起腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。黃曲霉毒素、苯并（a）芘癌

上皮的惡性變—癌

間質(zhì)的惡性變—肉瘤

良性腫瘤第二節(jié)化學(xué)致癌過程

Processofchemicalcarcinogenesis化學(xué)致癌作用—多因素、多基因參與的多階段過程引發(fā)階段Initiation促長階段Promotion進(jìn)展階段Progression細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說化學(xué)致癌過程

引發(fā)階段細(xì)胞在各種致癌因素作用下，發(fā)生基因突變或表觀遺傳變異，導(dǎo)致異常增生的單克隆癌細(xì)胞的生成，從而引發(fā)致癌過程致癌物

單個或少數(shù)細(xì)胞永久性、不可逆性改變細(xì)胞分裂增殖

基因突變靶DNA突變細(xì)胞

引發(fā)細(xì)胞initiatedcell化學(xué)致癌物不可逆地將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的起始階段

化學(xué)致癌過程引發(fā)階段的形態(tài)學(xué)與生物學(xué)特征：活細(xì)胞的不可逆性，因細(xì)胞的程序性死亡或凋亡可導(dǎo)致引發(fā)細(xì)胞的死亡形態(tài)學(xué)上難以辨認(rèn)引發(fā)“干細(xì)胞”需要通過細(xì)胞分裂使其突變過程加以“固定”劑量—反應(yīng)顯示沒有可測定的閾值引發(fā)細(xì)胞對外源因素敏感引發(fā)細(xì)胞的效能依賴于促長期腫瘤的損傷程度引發(fā)劑（initiator）：具有引發(fā)作用的化學(xué)物有致癌性多數(shù)是致突變物沒有可檢測的閾劑量化學(xué)致癌過程促長階段單克隆的癌細(xì)胞在一種或多種促癌物質(zhì)的不斷地作用下，表型發(fā)生了改變，惡性腫瘤細(xì)胞的各種性狀得以表達(dá)的過程引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或良性腫瘤的過程化學(xué)致癌過程促長劑（promotor）：通過刺激細(xì)胞增生使引發(fā)細(xì)胞發(fā)展進(jìn)入促長階段的化學(xué)物無致癌性非致突變物有閾劑量促長階段特點

引發(fā)劑作用之后，促長劑長期、慢性作用引發(fā)劑單獨作用一般不會引起腫瘤只有促長劑的慢性作用不會引起腫瘤引發(fā)劑與促長劑的作用有先后次序促長早期可逆,晚期不可逆，因此促長階段（特別是在早期）持續(xù)給以促長劑是必需的化學(xué)致癌過程引發(fā)和促長的關(guān)系【實例】小鼠皮膚致癌試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）單給予小劑量苯并（a）芘沒有腫瘤發(fā)生（2）先給予小劑量苯并（a）芘后，每周兩次再輔以巴豆油，結(jié)果產(chǎn)生了腫瘤，且腫瘤出現(xiàn)明顯加快（3）單純用苯并（a）芘誘發(fā)腫瘤所需濃度比用苯并（a）芘再輔以巴豆油時的濃度大1000倍（4）先給予巴豆油后再給予苯并（a）芘結(jié)果無腫瘤發(fā)生（5）單給予巴豆油結(jié)果沒有產(chǎn)生腫瘤化學(xué)致癌過程引發(fā)和促長作用關(guān)系*一次引發(fā)劑后持續(xù)給予促長劑可誘發(fā)腫瘤足量引發(fā)劑可誘發(fā)腫瘤一次單用引發(fā)劑不誘發(fā)腫瘤促長劑本身不誘發(fā)腫瘤促長劑多次重復(fù)使用才誘發(fā)腫瘤引發(fā)作用不可逆促長劑僅在引發(fā)劑后才發(fā)揮作用化學(xué)致癌過程引發(fā)和促長作用的關(guān)系*（1）引發(fā)劑作用后，促長劑的慢性作用將引起腫瘤（2）引發(fā)劑單獨作用一般不會引起腫瘤，即僅有引發(fā)劑是不夠的（3）只有促長劑的慢性作用而沒有引發(fā)劑的作用也不會引起腫瘤（4）引發(fā)劑與促長劑作用先后次序十分重要，引發(fā)必須發(fā)生在促長之前（5）引發(fā)產(chǎn)生的作用是不可逆的，促長在早期階段是可逆的化學(xué)致癌過程

進(jìn)展階段（progression）

由良性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤，并進(jìn)一步演變成更具惡性表型或具有侵襲特征的腫瘤的過程，主要表現(xiàn)是細(xì)胞自主性和異質(zhì)性的增加、生長加速、侵襲性加強、出現(xiàn)浸潤和轉(zhuǎn)移的惡性生物學(xué)特征。

遺傳不穩(wěn)定性和惡性轉(zhuǎn)化有可測定的和（或）形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組改變

不可逆性

化學(xué)致癌過程

進(jìn)展劑（progressor）使細(xì)胞由促長階段進(jìn)入進(jìn)展階段的化學(xué)物完全致癌物（completecarcinogen）兼有引發(fā)、促長和進(jìn)展作用的化學(xué)致癌物化學(xué)致癌過程多階段致癌的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征外來化合物與人體接觸，包括各種途徑絕大多數(shù)代謝解毒排泄少數(shù)經(jīng)代謝活化終致癌物作用于生物大分子DNA加合物形成、癌基因與抑癌基因的改變直接致癌物非遺傳毒性化合物直接或間接誘導(dǎo)有絲分裂、促進(jìn)細(xì)胞過度增殖引發(fā)細(xì)胞癌前病變腫瘤DNA損傷修復(fù)

促癌物逃避宿主的免疫監(jiān)視多階段致癌理論圖解化學(xué)致癌過程與致癌作用有關(guān)的代謝

化學(xué)致癌作用的代謝活化過程

前致癌物（precarcinogens）代謝酶近致癌物（proximatecarcinogens）（ultimatecarcinogens）終致癌物代謝酶代謝解毒化學(xué)致癌過程前致癌物（precarcinogens）本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具有致癌作用近致癌物（proximatecarcinogens）前致癌物經(jīng)代謝活化過程形成的一種或一系列中間代謝產(chǎn)物終致癌物（ultimatecarcinogens）不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱終致癌物通常是帶正電荷的親電子物質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)非?；钴S，容易和DNA、RNA和蛋白質(zhì)等生物大分子共價結(jié)合并導(dǎo)致遺傳損傷化學(xué)致癌過程化學(xué)致癌作用—個體遺傳易感性個體遺傳易感性由特定基因的遺傳多態(tài)性決定對腫瘤遺傳易感性的研究主要集中在代謝酶基因多態(tài)性與致癌物的代謝活化和人群腫瘤發(fā)生的關(guān)系，以及DNA修復(fù)酶基因多態(tài)性與DNA修復(fù)功能和基因組穩(wěn)定性的關(guān)系

第三節(jié)化學(xué)致癌機制

Mechanismsofchemicalcarcinogenesis

體細(xì)胞突變學(xué)說癌基因?qū)W說癌變多階段學(xué)說非突變致癌學(xué)說化學(xué)致癌機制

化學(xué)致癌機制一、體細(xì)胞突變學(xué)說建立的理論基礎(chǔ)致癌物活化代謝后生成DNA加合物誘導(dǎo)基因突變大多數(shù)致癌物在致突變試驗中呈陽性

DNA修復(fù)缺陷可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生許多腫瘤組織中存在染色體畸變或基因組不穩(wěn)定性腫瘤細(xì)胞來源于單細(xì)胞克隆癌基因突變及抑癌基因突變或缺失在腫瘤細(xì)胞中普遍存在，且突變的基因型可以通過細(xì)胞分裂傳遞給子代細(xì)胞化學(xué)致癌機制體細(xì)胞突變學(xué)說DNA加合物癌基因、原癌基因激活及抑癌基因失活DNA錯誤修復(fù)（一）DNA加合物許多化學(xué)致癌物進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)代謝活化形成帶電荷的親核或親電子物質(zhì)，與生物大分子如DNA、RNA、蛋白質(zhì)等共價或非共價結(jié)合，其中與DNA堿基共價結(jié)合→形成DNA加合物→造成DNA損傷（基因突變、缺失、插入、交聯(lián)、DNA鏈斷裂等）→部分細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化→腫瘤DNA加合物在化學(xué)致癌過程中起到關(guān)鍵作用，是體細(xì)胞突變機制的分子基礎(chǔ)AflatoxinB1-DNAadduct、PAH-DNAadduct等可作為接觸/效應(yīng)生物標(biāo)志，在腫瘤防治、人群生物監(jiān)測、危險度評定、風(fēng)險評估中具有重要應(yīng)用價值。堿基突變?nèi)笔Р迦虢宦?lián)DNA鏈斷裂化學(xué)致癌機制致癌物終致癌物近致癌物體內(nèi)代謝無致癌性產(chǎn)物DNA加合物與細(xì)胞內(nèi)DNA作用間接作用直接作用代謝活化代謝解毒代謝活化代謝解毒DNA加合物形成示意圖

癌基因（oncogene）一類在自然或?qū)嶒灄l件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因以原癌基因形式普遍存在于正常細(xì)胞基因組中癌基因是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子癌基因?qū)嵸|(zhì)是一類被激活的基因，所指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能促成細(xì)胞惡性表型的形成生長因子癌基因（如sis，KS/hst），生長因子受體癌基因（如erbB,kit),細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶癌基因（如src，abl），信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子癌基因（如ras，gsp/gip）,絲氨酸/蘇氨酸激酶癌基因（如raf,mos）及轉(zhuǎn)錄因子癌基因（如myc,fos,jun）。（二）癌基因、原癌基因激活及抑癌基因失活化學(xué)致癌機制原癌基因（pro-oncogene）機體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息正常情況下呈靜止?fàn)顟B(tài)當(dāng)發(fā)生突變、缺失、病毒整合、染色體易位時，原癌基因失去正常的調(diào)控細(xì)胞生長和分化功能，使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的原癌基因即是癌基因化學(xué)致癌機制抑癌基因（anti-oncogene）細(xì)胞內(nèi)一類能對抗腫瘤作用的基因，在控制細(xì)胞生長、增殖等過程起負(fù)調(diào)控作用是正常細(xì)胞分裂生長的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細(xì)胞分裂活性正常時可抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤性狀表達(dá)在細(xì)胞癌變或惡變過程中發(fā)生失活或純合缺失，使其自身不能表達(dá)或其產(chǎn)物失活化，允許腫瘤性狀的表達(dá)NF1、P53、P16化學(xué)致癌機制抑癌基因失活化學(xué)致癌機制

P53基因野生型P53：腫瘤抑制基因，p53蛋白參與細(xì)胞周期G1/S交界處檢查點的檢查機制，負(fù)責(zé)檢查基因組的完整性。如DNA有損傷，P53使細(xì)胞阻滯于G1期，以使其修復(fù)，如修復(fù)失敗，則啟動細(xì)胞發(fā)生凋亡突變型P53：癌基因，促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞凋亡，在多種腫瘤中高表達(dá)P53（三）DNA修復(fù)與化學(xué)致癌DNA修復(fù)

正確修復(fù)

錯誤修復(fù)受損的DNA完全恢復(fù)原有的結(jié)構(gòu)和功能DNA在結(jié)構(gòu)和功能上仍有缺陷，但能繼續(xù)復(fù)制并伴有較高的突變頻率突變

化學(xué)致癌機制非突變致癌學(xué)說建立的理論基礎(chǔ)腫瘤形成與細(xì)胞分化和增生有關(guān)腫瘤癌性狀態(tài)有時候是可逆的致癌作用可由非誘變劑引起并非所有致癌物都是致突變物致癌作用與DNA甲基化改變有關(guān)體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化頻率很高化學(xué)致癌機制非突變致癌學(xué)說

表觀遺傳變異細(xì)胞異常增生免疫抑制內(nèi)分泌激素失衡過氧化物酶增殖劑激活受體化學(xué)致癌機制表觀遺傳變異表觀遺傳學(xué):即外遺傳學(xué)，是研究機體發(fā)育和細(xì)胞增殖中的遺傳的改變，但不改變DNA序列，受環(huán)境因素的影響。表觀遺傳修飾：DNA甲基化、組蛋白修飾化、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA等，能動地調(diào)控著具有組織和細(xì)胞特異性的基因表達(dá)模式。腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳變異共同特征：全基因組低甲基化、某些抑癌基因和DNA修復(fù)基因的高甲基化例：DNA烷基轉(zhuǎn)移酶O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）基因啟動子區(qū)甲基化所導(dǎo)致的基因沉默出現(xiàn)在40%神經(jīng)膠質(zhì)瘤和結(jié)腸癌中，25%非小細(xì)胞肉瘤、淋巴瘤中。采用轉(zhuǎn)基因方法使MGMT基因在小鼠乳腺和胸腺中過表達(dá)，可使這些腺體具有很強的拮抗N-甲基-N-亞基脲的誘癌作用，推斷MGMT基因功能與DNA正常修復(fù)和降低基因突變頻率關(guān)系密切

化學(xué)致癌機制DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5`碳位共價鍵結(jié)合一個甲基基團CpG島腫瘤抑制基因DNA修復(fù)基因轉(zhuǎn)移抑制基因原癌基因活化高甲基化失活低甲基化C:G至T:A轉(zhuǎn)換突變的熱點化學(xué)致癌機制細(xì)胞異常增生良性增生惡性增生有明顯的刺激因素增生限于一定程度和一定時間刺激因素消除，增生則停止細(xì)胞不受任何約束和控制，呈無規(guī)律的迅速生長，以至破壞正常組織器官結(jié)構(gòu)并影響其功能質(zhì)變化學(xué)致癌機制免疫抑制腫瘤發(fā)生與機體免疫狀態(tài)密切相關(guān)。外源化學(xué)物通過抑制免疫功能促進(jìn)腫瘤發(fā)生。腫瘤細(xì)胞破壞宿主的免疫功能，使腫瘤細(xì)胞免受宿主的攻擊，使腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長、擴散，并發(fā)生轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生免疫“逃避”。化學(xué)致癌機制內(nèi)分泌激素失衡長期使用激素可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生一些激素類藥物在治療過程中也會導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡而誘發(fā)腫瘤

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物能誘發(fā)人類某些腫瘤，但其致癌機制目前尚未明確雌激素和孕酮能誘導(dǎo)大小鼠發(fā)生垂體和乳腺腫瘤孕婦服用乙烯雌酚導(dǎo)致男性后代睪丸癌發(fā)生率上升多氯聯(lián)苯、DDT、二噁英—乳腺癌、睪丸癌、前列腺癌

化學(xué)致癌機制過氧化酶體增殖劑激活受體（PPAR-γ）過氧化酶體：單層膜的亞細(xì)胞器，清除ROS和H2O2，參與甘油酯和膽固醇的生物合成和降解過氧化酶體增殖劑：具有刺激肝臟過氧化物酶體增生作用的化學(xué)物，與PPAR-γ結(jié)合刺激過氧化酶體增殖過氧化酶體增殖劑腫瘤氧化應(yīng)激損傷DNA第四節(jié)有關(guān)化學(xué)致癌的分子事件

自學(xué)端粒調(diào)控與細(xì)胞永生化細(xì)胞周期調(diào)控紊亂細(xì)胞凋亡與腫瘤發(fā)生（一）端粒調(diào)控與細(xì)胞永生化細(xì)胞染色體端粒（Telomere）隨著細(xì)胞分裂而逐漸地縮短，這些細(xì)胞最終都進(jìn)入以細(xì)胞死亡為特征的危機階段M2期，如果在這個危機點細(xì)胞的端粒酶（Telomerase）被激活，細(xì)胞就獲得了不斷增值分裂的能力成為永生化細(xì)胞（Immortalizedcells）。細(xì)胞永生化過程是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的必經(jīng)階段，因為多有的腫瘤細(xì)胞都具有無限分裂的特征。（二）細(xì)胞周期調(diào)控紊亂細(xì)胞周期調(diào)控的核心成員是細(xì)胞周期素（cyclin）、周期素依賴性蛋白激酶（cyclindependentkinases，CDKs）和CDK的抑制性蛋白（CDKinhibitor，CKDI）.上述幾種不同分子與其他相關(guān)調(diào)控蛋白精確調(diào)控細(xì)胞周期每一個關(guān)卡（checkpoint）。這些關(guān)卡中重要的是G1-S轉(zhuǎn)換和G2-M轉(zhuǎn)換關(guān)卡，前者是腫瘤形成最為關(guān)鍵的控制點。細(xì)胞增生過程由細(xì)胞周期（cellcycle）來完成，細(xì)胞由一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束，都要經(jīng)歷相同的變化階段（G1SG2M）周而復(fù)始地進(jìn)行。（三）細(xì)胞凋亡與腫瘤的發(fā)生細(xì)胞壞死實在種種不利因素影響下，由于細(xì)胞正常代謝活動受損或中斷引起的細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在一定的生理或病例條件下，受內(nèi)在遺傳機制的控制自動結(jié)束生命的過程。是機體為了清除多余的、有害的、已經(jīng)完成使命的細(xì)胞，維持機體的穩(wěn)態(tài)所啟動的系統(tǒng)。細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。促癌劑TCDD、苯巴比妥能特異性抑制癌前細(xì)胞凋亡，三氧化二砷（砒霜）成功治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的重要機制之一，就是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因：p53,Rb,p16,WT1,Bax等；抑制細(xì)胞凋亡的基因：c-Myc,Ras,c-Abl,Src,Bcl-2家族等。第五節(jié)化學(xué)致癌物分類

CarcinogenClassification對人類和動物致癌性致癌作用模式致癌作用機制一、根據(jù)對人類和動物致癌作用分類*

國際癌癥研究中心（InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC）

根據(jù)人類致癌性資料和實驗動物致癌性資料，將化學(xué)物分為4級：致癌性證據(jù)充分；致癌性證據(jù)有限；致癌性證據(jù)不足；證據(jù)提示缺乏致癌性。根據(jù)在動物誘癌實驗中證據(jù)將化學(xué)物分為5類：1、致癌性證據(jù)充分；2、致癌性證據(jù)有限；3、致癌性證據(jù)不足；4、致癌性證據(jù)陰性；5、無證據(jù)可引用。致癌證據(jù)充分：在多物種或多品系的動物實驗中，用不同的染毒途徑均觀察到腫瘤發(fā)生率升高。致癌性證據(jù)有限：部分動物誘癌實驗獲得陽性結(jié)果，但資料有限。致癌性證據(jù)不足：現(xiàn)有的實驗結(jié)果由于實驗設(shè)計因素（劑量、接觸時間、動物數(shù)目、觀察時間等）或某些重要因素限制，無法明確化學(xué)物與癌癥作用的關(guān)系。致癌性證據(jù)陰性：在多種動物或多種品系的動物誘癌實驗中，沒有結(jié)果顯示該化學(xué)物具有致癌性。無證據(jù)可引用：目前尚無相關(guān)的研究證據(jù)?；瘜W(xué)致癌物分類組1，人類致癌物—對人類致癌性證據(jù)充分（黃曲霉毒素，苯、砷、煙草煙霧）組2A,人類可能致癌物—對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分（丙烯晴、苯并（a）芘）組2B,人類可疑致癌物—對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)不充分，或?qū)θ祟愔掳┬宰C據(jù)不足，實驗動物致癌性證據(jù)充分（四氯化碳、六氯苯）組3,現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類（苯胺、狄氏劑）組4,人類可能是非致癌物（己內(nèi)酰胺）只考慮化學(xué)物致癌性證據(jù)的充分性，不考慮致癌活性大小及其機制

截止2012年1月各組致癌物種類人類致癌證據(jù)

動物致癌證據(jù)種組1（人類致癌物）充分充分107組2（A人類可能致癌物）有限充分58組2（B人類可疑致癌物）有限有限249組3（目前無法分類）不足充分512組4（人類可能非致癌物）不足不足合計1927化學(xué)致癌物分類根據(jù)致癌作用模式分類直接致癌物間接致癌物促癌劑本身有致癌作用，在體內(nèi)不需代謝活化即可致癌（各種烷化劑、大多數(shù)為親電子反應(yīng)物，如N-甲基-N-亞硝基脲,氮芥類）本身并不致癌，在體內(nèi)代謝活化后形成的代謝產(chǎn)物具有致癌作用（多環(huán)芳烴、芳香胺類化合物，黃曲霉毒素B1等）本身無致癌性，在給予致癌物后再給予促癌劑可增強致癌物的致癌作用，也可促進(jìn)“自發(fā)性”轉(zhuǎn)化細(xì)胞發(fā)展成癌（佛波酯，巴豆油）案例——黃曲霉毒素和癌癥誘導(dǎo)黃曲霉素是由真菌產(chǎn)生的一組相關(guān)的真菌毒素，共有4種，即B1、B2、G1和G2。在悶熱潮濕的環(huán)境中，真菌會在諸如谷物和花生等農(nóng)作物上生長。流行病學(xué)證據(jù)顯示，飲食中黃曲霉素B的暴露與人類肝癌發(fā)生相關(guān)。黃曲霉素B1由細(xì)胞色素P450酶代謝生成化學(xué)活性代謝物，與肝細(xì)胞中DNA和蛋白質(zhì)分子發(fā)生反應(yīng)。高劑量暴露時，黃曲霉素代謝產(chǎn)物與蛋白質(zhì)的反應(yīng)能引起肝臟的即刻損傷（急性肝炎）。暴露劑量低時，與DNA的反應(yīng)會引起遺傳密碼突變，進(jìn)而引起癌癥。采用大鼠等實驗動物進(jìn)行的實驗室研究表明，黃曲霉素B能引起肝癌，在實驗動物的血液中可以檢測到黃曲霉素B的活性代謝產(chǎn)物。最近研究表明我國人群血樣中蛋白質(zhì)結(jié)合的黃曲霉素代謝產(chǎn)物（黃曲霉毒素的暴露指標(biāo)）與肝癌發(fā)生相關(guān)。化學(xué)致癌物分類助致癌物（co-carcinogen）乙醇、二氧化硫無致癌性，在致癌物之前或同時應(yīng)用助癌物可顯著增加癌癥的發(fā)生

促進(jìn)引發(fā)作用和增強促長作用

既不具有引發(fā)作用，也不具有促長作用

化學(xué)致癌物分類根據(jù)化學(xué)致癌物作用機制分類

與DNA共價結(jié)合，引起機體

遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變

占化學(xué)致癌物的大多數(shù)可用遺傳毒理學(xué)試驗檢測

不作用于遺傳物質(zhì)促癌劑內(nèi)分泌調(diào)控劑免疫抑制劑細(xì)胞毒劑過氧化物酶體增殖劑固態(tài)物質(zhì)遺傳毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）非遺傳毒性致癌物（non-genotoxiccarcinogens）2.非遺傳毒性致癌物促癌劑：增強致癌物的致癌作用，如佛波酯（TPA及其衍生物）、苯巴比妥等。內(nèi)分泌調(diào)控劑

改變內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細(xì)胞正常分化，起促長劑作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲。免疫抑制劑

對病毒誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化起增強作用。如嘌呤同型物。細(xì)胞毒劑

導(dǎo)致細(xì)胞死亡的物質(zhì)可引起代償性增生，發(fā)生腫瘤。如次氮基三乙酸及氯仿等。過氧化物酶體增殖劑

導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過量生成固態(tài)物質(zhì)：可能涉及細(xì)胞毒性。如塑料、石棉等?；瘜W(xué)致癌物分類固態(tài)物質(zhì)嚙齒類動物皮下包埋塑料后，經(jīng)過較長的潛伏期，可導(dǎo)致肉瘤形成固態(tài)物質(zhì)的化學(xué)成分并不重要，只要是薄片，即使是金屬也和各種塑料一樣可導(dǎo)致腫瘤形成，關(guān)鍵是大小和形狀，且光滑者比粗糙者更有效，無孔的比有孔的效果好作用機制可能是固態(tài)物質(zhì)可對上皮成纖維細(xì)胞增殖提供基底

第六節(jié)化學(xué)致癌物篩查的基本方法化學(xué)致癌物定性判別：受試物是否致癌定量判別：劑量-反應(yīng)關(guān)系常用方法短期實驗動物致癌實驗人類流行病學(xué)檢查化學(xué)致癌物篩查的基本方法化學(xué)致癌物的判別證據(jù)

人群流行病學(xué)調(diào)查動物實驗限制和干擾因素多花費大、周期長、使用動物數(shù)量大

評價化學(xué)致癌物的常用方法定量-構(gòu)效關(guān)系分析遺傳毒性組合試驗細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗哺乳動物致癌試驗人群流行病學(xué)調(diào)查

初篩

化學(xué)致癌物篩查的基本方法化學(xué)致癌物篩查的基本方法一、定量構(gòu)效關(guān)系分析（quantitativestructure-activityrelationship，QSAR）利用理論計算和統(tǒng)計分析研究化學(xué)物結(jié)構(gòu)與其生物學(xué)效應(yīng)間的定量關(guān)系構(gòu)效關(guān)系分析從一種同系物著手，找出該系物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)中與致癌性關(guān)系最密切的結(jié)構(gòu)成份，以及其他結(jié)構(gòu)成分改變時對其致癌性的影響快速、經(jīng)濟、有效分析方法不統(tǒng)一，未結(jié)合生物因素

化學(xué)致癌物篩查的基本方法二、遺傳毒性試驗通過以致突變試驗作為致癌物篩檢。遺傳毒性致癌物可能有多種致癌機理，因此要求試驗組合盡可能反映較多的遺傳學(xué)終點。短期試驗有Ames試驗、哺乳動物細(xì)胞tk正向突變試驗、微核試驗、染色體畸變試驗、UDS和SCE試驗等。遺傳毒性試驗化學(xué)致癌物篩查的基本方法三、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗受試物與正常細(xì)胞在體外接觸，如有致癌作用，可使正常細(xì)胞形態(tài)、功能發(fā)生變化，出現(xiàn)癌細(xì)胞的表現(xiàn)觀察終點：細(xì)胞惡性變接觸抑制消失、灶性生長接觸抑制是將多細(xì)胞生物的細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)時，分散貼壁生長的細(xì)胞一旦相互匯合接觸，即停止移動和生長的現(xiàn)象。細(xì)胞增殖到一定程度,也就是互相挨在一起的時候,糖蛋白識別了這種信息,就會使細(xì)胞停止繼續(xù)繁殖,這種現(xiàn)象就叫做接觸抑制?；瘜W(xué)致癌物篩查的基本方法細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗用于惡性轉(zhuǎn)化試驗的細(xì)胞原代細(xì)胞，如敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞（SHE細(xì)胞）動物細(xì)胞系，如BALB/C-3T3細(xì)胞病毒感染細(xì)胞，如SA7/SHE細(xì)胞