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第13章基因表達(dá)調(diào)控RegulationofGeneExpression第一節(jié)

基因表達(dá)調(diào)控的基本概念BasicConceptionsofGeneExpressionRegulation基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄、翻譯,產(chǎn)生具有生物學(xué)功能的產(chǎn)物的過程。*基因表達(dá)(geneexpression)基因表達(dá)是受調(diào)控的!基因(gene):

負(fù)載特定遺傳信息的DNA片段。一個生物體的一整套遺傳物質(zhì)稱為基因組。一、基因表達(dá):指基因轉(zhuǎn)錄及翻譯過程中心法則(centraldogma)ReplicationReplicationReverse

TranscriptionTranscriptionTranslationDNARNAProtein

基因表達(dá)(geneexpression)二、基因表達(dá)具有時間和空間特異性(一)時間特異性按功能需要,某一特定基因的表達(dá)嚴(yán)格按特定的時間順序發(fā)生,稱之為基因表達(dá)的時間特異性(temporalspecificity)。多細(xì)胞生物基因表達(dá)的時間特異性又稱階段特異性(stagespecificity)。(二)空間特異性基因表達(dá)伴隨時間順序所表現(xiàn)出的這種分布差異,實際上是由細(xì)胞在器官的分布決定的,所以空間特異性又稱細(xì)胞或組織特異性(cellortissuespecificity)。個體生長發(fā)育過程中,同種基因產(chǎn)物在不同組織表達(dá)水平不一樣,稱之為基因表達(dá)的空間特異性。三、基因表達(dá)方式按對刺激的反應(yīng)性,基因表達(dá)的方式分為:基本(組成性)表達(dá)誘導(dǎo)或阻遏表達(dá)(一)基本(組成性)表達(dá)某些基因在一個個體的幾乎所有細(xì)胞中持續(xù)表達(dá),通常被稱為管家基因(housekeepinggene)。管家基因較少受環(huán)境因素影響,在個體各個生長階段的大多數(shù)或幾乎全部組織中持續(xù)表達(dá),這類基因表達(dá)被視為基本基因表達(dá)(constitutivegeneexpression)。(二)有些基因的表達(dá)受到環(huán)境變化的誘導(dǎo)和阻遏在特定環(huán)境信號刺激下,相應(yīng)的基因被激活,基因表達(dá)產(chǎn)物增加,這種基因稱為可誘導(dǎo)基因(induciblegene)。可誘導(dǎo)基因在特定環(huán)境中表達(dá)增強的過程,稱為誘導(dǎo)(induction)。如果基因?qū)Νh(huán)境信號應(yīng)答是被抑制,這種基因是可阻遏基因??勺瓒艋虮磉_(dá)產(chǎn)物水平降低的過程稱為阻遏(repression)。在一定機制控制下,功能上相關(guān)的一組基因,無論其為何種表達(dá)方式,均需協(xié)調(diào)一致、共同表達(dá),即為協(xié)調(diào)表達(dá)(coordinateexpression),這種調(diào)節(jié)稱為協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)(coordinateregulation)。四、基因表達(dá)調(diào)控為生物體生長、發(fā)育所必需(一)以適應(yīng)環(huán)境、維持生長和增殖生物體所處的內(nèi)、外環(huán)境是在不斷變化的。通過一定的程序調(diào)控基因的表達(dá),可使生物體表達(dá)出合適的蛋白質(zhì)分子,以便更好地適應(yīng)環(huán)境,維持其生長和增殖。(二)以維持細(xì)胞分化與個體發(fā)育在多細(xì)胞個體生長、發(fā)育的不同階段,或同一生長發(fā)育階段,不同組織器官內(nèi)蛋白質(zhì)分子分布、種類和含量存在很大差異,這些差異是調(diào)節(jié)細(xì)胞表型的關(guān)鍵。第二節(jié)

基因表達(dá)調(diào)控的基本原理BasicPrinciplesofGeneExpressionRegulation一、基因表達(dá)調(diào)控呈現(xiàn)多層次和復(fù)雜性基因表達(dá)的多級調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控transcriptionallevel:轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄起始;轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控post-transcriptionallevel:轉(zhuǎn)錄后加工、運輸、mRNA編輯;翻譯水平的調(diào)控translationlevel:翻譯的起始;翻譯后水平的調(diào)控post-translationlevel翻譯后的加工、轉(zhuǎn)運、蛋白質(zhì)降解.二、基因轉(zhuǎn)錄激活受到轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白與啟動子相互作用的調(diào)節(jié)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)與基因的結(jié)構(gòu)、性質(zhì),生物個體或細(xì)胞所處的內(nèi)、外環(huán)境,以及細(xì)胞內(nèi)所存在的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)。(一)特異DNA序列決定基因的轉(zhuǎn)錄活性(二)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白可以增強或抑制轉(zhuǎn)錄活性原核生物蛋白質(zhì)因子——操縱子(operon)機制特異DNA序列編碼序列啟動序列操縱序列其他調(diào)節(jié)序列(promoter)(operator)是RNA聚合酶結(jié)合并啟動轉(zhuǎn)錄的特異DNA序列。1、啟動序列(啟動子)RNA轉(zhuǎn)錄起始-35區(qū)-10區(qū)TTGACATTAACTTTTACATATGATTTTACATATGTTTTGATATATAATCTGACGTACTGTN17N16N17N16N16N7N7N6N7N6AAAAAtrptRNATyrlacrecAAraBADTTGACATATAAT共有序列圖13-1五種E.coli啟動序列的共有序列共有序列(consensussequence)

決定啟動序列的轉(zhuǎn)錄活性大小。某些特異因子(蛋白質(zhì))決定RNA聚合酶對一個或一套啟動序列的特異性識別和結(jié)合能力。2、操縱序列

——阻遏蛋白(repressor)的結(jié)合位點當(dāng)操縱序列結(jié)合有阻遏蛋白時,會阻礙RNA聚合酶與啟動序列的結(jié)合,或是RNA聚合酶不能沿DNA向前移動,阻礙轉(zhuǎn)錄。啟動序列編碼序列操縱序列pol阻遏蛋白3、其他調(diào)節(jié)序列、調(diào)節(jié)蛋白例如:激活蛋白(activator)可結(jié)合啟動序列鄰近的DNA,促進RNA聚合酶與啟動序列的結(jié)合,增強RNA聚合酶活性。有些基因在沒有激活蛋白存在時,RNA聚合酶很少或完全不能結(jié)合啟動序列。真核生物1、順式作用元件(cis-actingelement)——可影響自身基因表達(dá)活性的DNA序列RNA聚合酶ⅡBADNA編碼序列轉(zhuǎn)錄起始點mRNARNA聚合酶ⅡBADNA轉(zhuǎn)錄起始點mRNA不同真核生物的順式作用元件中也會發(fā)現(xiàn)一些共有序列,如TATA盒、CAAT盒等,這些共有序列是RNA聚合酶或特異轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點。2、真核基因的調(diào)節(jié)蛋白還有蛋白質(zhì)因子可特異識別、結(jié)合自身基因的調(diào)節(jié)序列,調(diào)節(jié)自身基因的表達(dá),稱順式作用。由某一基因表達(dá)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)因子,通過與另一基因特異的順式作用元件相互作用,調(diào)節(jié)其表達(dá)。這種調(diào)節(jié)作用稱為反式作用。

反式作用因子(trans-actingfactor)cDNAaDNA反式調(diào)節(jié)C順式調(diào)節(jié)mRNAC蛋白質(zhì)CbAmRNA蛋白質(zhì)AA圖13-3反式與順式作用蛋白指的是反式作用因子與順式作用元件之間的特異識別及結(jié)合(蛋白質(zhì)-DNA)。通常是非共價結(jié)合,被識別的DNA結(jié)合位點通常呈對稱、或不完全對稱結(jié)構(gòu)。部分調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)結(jié)合DNA前,需通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用,形成二聚體(dimer)或多聚體(polymer)。(三)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白通過與DNA或與蛋白質(zhì)相互作用對轉(zhuǎn)錄起始進行調(diào)節(jié)(四)RNA聚合酶與基因的啟動序列/啟動子相結(jié)合1、原核/真核啟動子與RNA聚合酶活性

RNA聚合酶與其的親和力,影響轉(zhuǎn)錄。2、調(diào)節(jié)蛋白與RNA聚合酶活性一些特異調(diào)節(jié)蛋白在適當(dāng)環(huán)境信號刺激下表達(dá),然后通過DNA-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用影響RNA聚合酶活性。第三節(jié)

原核基因表達(dá)調(diào)節(jié)RegulationofGeneExpressioninProkaryote原核生物大腸桿菌DNA大腸桿菌4000K3000K2000K1000K0OriCTerCC-Value:4.6×106bp——主要環(huán)節(jié)在轉(zhuǎn)錄起始,以負(fù)控制為主。一、原核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)特點核心酶(coreenzyme)全酶(holoenzyme)

RNA聚合酶(一)σ決定RNA聚合酶識別特異性

在轉(zhuǎn)錄起始階段,σ因子識別特異啟動序列;不同的σ因子決定特異基因的轉(zhuǎn)錄激活,決定mRNA、rRNA和tRNA基因的轉(zhuǎn)錄。(二)操縱子模型的普遍性原核生物絕大多數(shù)基因按功能相關(guān)性成簇地串聯(lián),共同組成一個轉(zhuǎn)錄單位──操縱子(operon)。一個操縱子只含一個啟動序列(promoter)及數(shù)個可轉(zhuǎn)錄的編碼基因。

tayz

opStructural

genepromoter啟動子(序列)promoter

terminator終止子terminatoroperator操縱元件operator操縱子結(jié)構(gòu)示意圖(三)原核操縱子受到阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)原核基因調(diào)控普遍涉及特異阻遏蛋白參與的開、關(guān)調(diào)節(jié)機制。當(dāng)阻遏蛋白與操縱序列結(jié)合或解聚時,就會發(fā)生特異基因的阻遏或去阻遏。要點回顧基因、基因組、基因表達(dá)基因表達(dá)的特異性及表達(dá)方式類型管家基因及基本表達(dá)基因表達(dá)調(diào)控的主要階段及核心階段原核生物操縱子以負(fù)調(diào)控為主乳糖操縱子結(jié)構(gòu)模式圖IDNAZYAOP阻遏基因OCAP結(jié)合位點啟動序列操縱序列Z:β-半乳糖苷酶Y:透酶A:乙?;D(zhuǎn)移酶調(diào)控區(qū)結(jié)構(gòu)基因(一)乳糖操縱子(lacoperon)的結(jié)構(gòu)二、操縱子調(diào)控模式在原核基因轉(zhuǎn)錄起始的調(diào)節(jié)中具有普遍性半乳糖的生成誘導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)異丙基硫代半乳糖苷mRNA阻遏蛋白IDNAZYAOPpol沒有乳糖存在時(二)乳糖操縱子受阻遏蛋白和CAP雙重調(diào)節(jié)阻遏基因1、阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)mRNA阻遏蛋白有乳糖存在時IDNAZYAOPpol啟動轉(zhuǎn)錄mRNA乳糖半乳糖β-半乳糖苷酶++++轉(zhuǎn)錄無葡萄糖,cAMP濃度高時有葡萄糖,cAMP濃度低時2、CAP的正性調(diào)節(jié)ZYAOPDNACAPCAPCAPCAPCAPCAP3、協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)當(dāng)阻遏蛋白封閉轉(zhuǎn)錄時,CAP對該系統(tǒng)不能發(fā)揮作用。如無CAP存在,即使沒有阻遏蛋白與操縱序列結(jié)合,操縱子仍幾無轉(zhuǎn)錄活性。單純?nèi)樘谴嬖跁r,細(xì)菌利用乳糖作碳源;若有葡萄糖或葡萄糖/乳糖共同存在時,細(xì)菌首先利用葡萄糖。葡萄糖對lac操縱子的阻遏作用稱分解代謝阻遏。mRNA低半乳糖時高半乳糖時葡萄糖低cAMP濃度高葡萄糖高cAMP濃度低RNA-polOOOO三、原核生物具有不同的轉(zhuǎn)錄終止調(diào)節(jié)機制(一)不依賴Rho因子的轉(zhuǎn)錄終止(二)依賴Rho因子的轉(zhuǎn)錄終止兩段富含GC的反向重復(fù)序列,中間間隔若干核苷酸;下游含一系列T序列。終止子結(jié)構(gòu)特點:終止調(diào)節(jié)方式:衰減、抗終止四、原核生物在翻譯水平受到多個環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)(一)蛋白質(zhì)分子結(jié)合于啟動序列或啟動序列周圍進行自我調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合mRNA靶位點,阻止核蛋白體識別翻譯起始區(qū),從而阻斷翻譯。調(diào)節(jié)蛋白一般作用于自身mRNA,抑制自身的合成,稱自我控制(autogenouscontrol)。(二)反義RNA結(jié)合mRNA翻譯起始部位的互補序列對翻譯進行調(diào)節(jié)可調(diào)節(jié)基因表達(dá)的RNA稱為調(diào)節(jié)RNA。細(xì)菌中含有與特定mRNA翻譯起始部位互補的RNA,通過與mRNA雜交阻斷30S小亞基對起始密碼子的識別及與SD序列的結(jié)合,抑制翻譯起始。這種調(diào)節(jié)稱為反義控制(antisensecontrol)。第四節(jié)

真核基因表達(dá)調(diào)節(jié)RegulationofGeneExpressioninEukaryote一、真核基因組具有獨特的結(jié)構(gòu)特點(一)真核基因組結(jié)構(gòu)龐大哺乳類動物基因組DNA約3×109堿基對。人的基因約4萬個,編碼序列僅占1%。

rDNA等重復(fù)基因約占5%~10%。(二)真核基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為單順反子單順反子(monocistron)即一個編碼基因轉(zhuǎn)錄生成一個mRNA分子,經(jīng)翻譯生成一條多肽鏈。(三)真核基因組含有大量的重復(fù)序列單拷貝序列(一次或數(shù)次)高度重復(fù)序列(106次)中度重復(fù)序列(103~104次)多拷貝序列編碼rRNA和tRNA基因中串連重復(fù)序列拷貝數(shù)真核結(jié)構(gòu)基因兩側(cè)存在有不被轉(zhuǎn)錄的非編碼序列,往往是基因表達(dá)的調(diào)控區(qū)。在編碼基因內(nèi)部尚有內(nèi)含子(intron)、外顯子(exon)之分,因此真核基因是不連續(xù)的。(四)真核基因中存在非編碼序列和間隔區(qū)二、真核基因表達(dá)調(diào)控更為復(fù)雜(一)真核細(xì)胞內(nèi)含有多種RNA聚合酶真核RNA聚合酶有三種,即RNApolI、II及III,分別負(fù)責(zé)三種RNA轉(zhuǎn)錄。(二)處于轉(zhuǎn)錄激活狀態(tài)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化對核酸酶敏感DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化天然雙鏈DNA均以負(fù)性超螺旋構(gòu)象存在;基因活化后:RNA-pol正超螺旋負(fù)超螺旋轉(zhuǎn)錄方向活化基因常有超敏位點,位于調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點附近。DNA堿基的甲基化修飾變化真核DNA約有5%的胞嘧啶被甲基化甲基化范圍與基因表達(dá)程度呈反比。組蛋白變化富含Lys組蛋白水平降低H2A·H2B二聚體不穩(wěn)定性增加組蛋白H3、H4發(fā)生乙?;?、甲基化或磷酸化修飾組蛋白氨基酸殘基位點修飾類型功能H3Lys-4甲基化激活H3Lys-9甲基化染色質(zhì)濃縮H3Lys-9甲基化DNA甲基化所必需H3Lys-9乙酰化激活H3Ser-10磷酸化激活H3Lys-14乙酰化防止Lys-9的甲基化H3Lys-79甲基化端粒沉默H4Arg-3甲基化H4Lys-5乙?;b配H4Lys-12乙酰化裝配H4Lys-16乙酰化核小體裝配H4Lys-16乙?;疐lyX激活組蛋白修飾對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的影響(三)在真核基因表達(dá)調(diào)控中以正性調(diào)節(jié)占主導(dǎo)采用正性調(diào)節(jié)機制更精確:采用多種正性調(diào)節(jié)元件、正性調(diào)節(jié)蛋白可提高基因表達(dá)調(diào)節(jié)的特異性和精確性。采用負(fù)性調(diào)節(jié)不經(jīng)濟:在正性調(diào)節(jié)中,大多數(shù)基因不結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白,所以是沒有活

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