第十三章 腫瘤遺傳學

第13章腫瘤遺傳學(CancerGenetics)南方醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室李亮本章重點腫瘤染色體理論腫瘤的克隆演化Ph染色體形成機制及意義癌基因概念、功能分類、激活機制抑癌基因及研究途徑腫瘤發(fā)生的遺傳學說

腫瘤是一大類疾病，種類在100種以上，涉及到人體的多個臟器和組織

據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計中心近年來的統(tǒng)計資料，惡性腫瘤已居我國城市居民主要死因的第一位，居農(nóng)村居民死因的第二位。這些清楚地表明，惡性腫瘤對人類的生命健康構成了嚴重的威脅腫瘤：一群生長失去正常調控的細胞形成的新贅生物（neoplasm）85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)Whatiscancer?間葉組織（結締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨）造血組織脾、淋巴結上皮細胞

腫瘤的病因是復雜的大量研究揭示，許多環(huán)境因素(如某些病毒、輻射、黃曲霉素等理化和生物因素)可以致癌，可見環(huán)境是腫瘤發(fā)生的重要因素。但是盡管人們都接觸各種致癌因子，卻遠非都發(fā)生腫瘤，這些環(huán)境因子可能使某些有遺傳素質的人患癌。Whatdoescausethecancer?致癌劑;

生活方式;地理環(huán)境；遺傳因素Etiologicfactorsincancer:relativecontributionsTobacco++++Alcohol++Diet+++Infection++Occupation++Environmentalpollution+Medications+Additionalfactors+Geneticsusceptibility++++腫瘤遺傳學（CancerGenetics）應用遺傳學的原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳學等不同角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關系及腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多學科滲透的新興學科。

家族聚集現(xiàn)象

腫瘤發(fā)生的種族差異腫瘤與遺傳染色體異常基因突變腫瘤“遺傳”的證據(jù):腫瘤的家族聚集現(xiàn)象：1.癌家族(cancerfamily)：家族中多個成員患一或幾種器官的惡性腫瘤。G家族：7代，842人，95患者（男47,女48），113個癌(13人多發(fā)),19人<40歲特點：腺癌高發(fā)，原發(fā)于結腸或子宮；多發(fā)性原發(fā)性；發(fā)病早；AD遺傳2.家族性癌(familycancer)：同一種癌出現(xiàn)于家族中的多個成員。Lynch癌家族綜合征特點：1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；4.發(fā)病年齡早；5.符合常染色體顯性遺傳特點。Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結腸癌，腎上腺皮質癌等。腫瘤的種族差異：不同人種有不同的好發(fā)腫瘤

鼻咽癌在不同人群中的患病比例中國人:馬來人:印度人=13.3:3.2:0.4(30倍)中國人:日本人=14.04:0.23(60倍)歐美人乳腺癌的發(fā)病率較高日本人患松果體瘤者比其他民族高11～12倍不同種族同一腫瘤的好發(fā)年齡有差異同一腫瘤在不同人種的組織類型有差異腫瘤與遺傳：1.遺傳性惡性腫瘤2.遺傳性癌前病變3.易患腫瘤的染色體不穩(wěn)定綜合征4.多基因遺傳的腫瘤遺傳性惡性腫瘤：常表現(xiàn)為外顯不全的AD，見于兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤：從基因水平說，本病屬AR,因為只有RB1的兩個等位基因同時發(fā)生突變才會發(fā)病。從腫瘤發(fā)生的角度來說，本病則屬AD,因為患者將突變的RB1等位基因傳遞下一代的機率為50％，隨后當另一等位基因發(fā)生體細胞性基因突變時即發(fā)病。RB1突變體現(xiàn)了腫瘤發(fā)生的“二次打擊”學說。80-90%病例屬新發(fā)生性。我國1/11300腎母細胞瘤（Wilms瘤）：1/10000神經(jīng)母細胞瘤：1/10000遺傳性癌前病變：一些單基因遺傳的疾病，有不同程度的惡變傾向，多為AD家族性結腸息肉：1/萬，平均惡變年齡為35歲，平均死亡年齡為40歲。Gardner綜合征為其等位基因性疾病，100%惡變?；准毎刖C合征：>90%惡變神經(jīng)纖維瘤：3-15%惡變易患腫瘤的染色體不穩(wěn)定綜合征：染色體不穩(wěn)定綜合征：一些疾病中，由于DNA修復缺陷導致染色體易于斷裂或重排。易患白血病或其它惡性腫瘤染色體不穩(wěn)定綜合征特點及易患腫瘤綜合征名稱遺傳方式染色體異常表現(xiàn)易患腫瘤Bloom綜合征（BS）AR雙著絲粒(dicentric）三射體（triradial）四射體(quadriradial）微小染色體(minute）SCE增高急性非淋巴細胞白血病、舌癌、淋巴瘤、胃腸道腫瘤著色性干皮?。╔P）AR雙著絲粒染色體斷裂皮膚癌、黑色素瘤、急性白血病、舌癌毛細血管擴張性共濟失調癥（AT）AR自發(fā)性染色體裂隙、斷裂，雙著絲粒急慢性白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、腦瘤綜合征名稱遺傳方式染色體異常表現(xiàn)易患腫瘤Fanconi貧血（FA）AR雙著絲粒及核內復制急性白血病、皮膚癌、食道癌、肝癌Mibelli汗管角化癥（PM）AD染色體斷裂或裂隙皮膚癌基底細胞痣綜合征（BCNS）AD染色體斷裂或裂隙基底細胞癌、腦神經(jīng)管母細胞瘤、卵巢癌、腭部纖維肉瘤色素失調癥（IP）AD或XD染色體斷裂或裂隙急性粒細胞性白血病、嗜鉻細胞瘤硬皮病多種因素染色體斷裂或裂隙支氣管肺癌多基因遺傳的腫瘤：為大多數(shù)腫瘤的遺傳方式親屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率環(huán)境因素和生活習性為重要的促發(fā)因素基因突變：癌基因抑癌基因腫瘤抑制基因腫瘤轉移基因腫瘤轉移抑制基因癌發(fā)生于一個細胞的（惡變）克隆。

——癌起源于單細胞的惡變癌有家族性和散發(fā)性。

——發(fā)生在生殖細胞的突變是可遺傳的腫瘤的發(fā)生多基因、多因素、多途徑、多階段幾個觀點癌發(fā)生涉及多個基因的變化細胞水平——癌是體細胞遺傳病基因水平——癌是多基因病癌的發(fā)生與常見的復雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結果——癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化——癌是多途徑機制癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個多階段的過程——癌是多階段——早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預防第一節(jié)染色體異常與腫瘤

腫瘤的染色體異常Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義腫瘤中其他特異性標記染色體改變腫瘤的染色體異常腫瘤染色體理論的提出

1902，遺傳的染色體理論1914，腫瘤的染色體理論Boveri染色體異常是癌細胞遺傳學的基本特征

細胞內染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因

——Boveri1914腫瘤染色體理論腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原因

同一腫瘤的每個細胞具有共同的染色體特點

經(jīng)分裂、增殖而成的克隆

同一突變細胞但由于各種因素影響，克隆癌細胞核型有不同變化。

克隆演化（cloneevolution)

主導克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導克隆---旁系(sideline)干系(stemline):腫瘤中生長占優(yōu)勢或細胞百分數(shù)占多數(shù)的細胞系。

眾數(shù)(modalnumber)：干系的染色體數(shù)目。

旁系(sideline)：干系以外的非主導細胞系。數(shù)目異?！酁榉钦扼w或異倍體超二倍體（染色體>46條)非整倍體亞二倍體（染色體<46條）

三倍體多倍體四倍體數(shù)目變化并不反映惡性程度一個癌細胞的染色體共104條，包括許多異常的染色體

結構異常——多為非整倍體或異倍體染色體斷裂、重排形成的結構異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細胞中，則稱之為標記染色體(markerchromosome)。染色體結構異常——易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎1973，Rowley——t(9;22）1960年，Nowell——CMLt(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義臨床意義:

作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph染色體；用于預后判斷——Ph陰性CML對治療反應差，預后不佳；用于早期診斷——Ph染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。

腫瘤中其他特異性標記染色體改變Burkitt淋巴瘤(BL)t(8;14)(q24;q32)病名染色體異常慢性粒細胞白血病Burkitt淋巴瘤急性非淋巴細胞白血病

慢性淋巴細胞白血病急性淋巴細胞白血病

惡性淋巴瘤小細胞肺癌卵巢乳頭狀腺癌神經(jīng)母細胞瘤腦膜瘤Wilms瘤睪丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)Del(13)(p14)，t(6;14)Del(22)(q11)或-22Del(11)(p13p14)-22,22q11p，1(12p)一些腫瘤的標志染色體第二節(jié)癌基因

癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別癌基因、原癌基因及其功能癌基因的激活機制癌基因(oncogene)：引起細胞惡性轉化的基因癌基因1910,發(fā)現(xiàn)RSV（Rous肉瘤病毒）可以在動物中引發(fā)惡性腫瘤1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結構等方面發(fā)生了異常，就可以導致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉化LTRψGAGPOLENVV-srcLTRv-srcC-SRC病毒癌基因（v-onc）是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細胞發(fā)生惡性轉化的基因。正常細胞內存在與病毒癌基因同源的基因,稱為細胞癌基因(c-onc)序列上高度同源；c-onc有內含子，v-onc無內含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌

原癌基因（proto-oncogene）

正常細胞內存在的、參與細胞生長分化并具有使細胞癌變潛能的基因。癌基因（oncogene）使細胞發(fā)生癌變、引起細胞無限增殖和惡性轉化的基因。

在腫瘤細胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達的狀態(tài)癌基因在細胞內的分布一些重要癌基因及其致癌作用癌基因染色體定位功能相關腫瘤1.生長因子HST11q13成纖維細胞生長因子胃癌sis22q12血小板起源生長因子B亞基腦瘤2.生長因子受體RET10q酪氨酸激酶受體多發(fā)性內分泌瘤erb-B上皮生長因子受體腦瘤、乳腺癌erb-A17q11甲狀腺素受體前骨髓細胞白血病NEU蛋白激酶受體神經(jīng)母細胞瘤癌基因染色體定位功能相關腫瘤3.信號轉導因子Ha-ras11p15GTP酶肺、胰及直腸癌Ki-ras12p12GTP酶甲狀腺癌、黑色素瘤Abl9q34蛋白激酶慢性髓細胞性白血病、急性粒細胞性白血病4.轉錄因子N-myc2p24DNA結合蛋白神經(jīng)母細胞瘤、肺癌MYB6q22DNA結合蛋白惡性黑色素瘤、淋巴瘤、白血病fos14q24與jun-onc一道調節(jié)轉錄骨肉瘤癌基因激活機理：（1）點突變：使原癌基因→癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；或使基因擺脫正常的調控而過度表達。例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-纈氨酸），導致細胞具有轉化細胞的特征。已在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)ras，其編碼產(chǎn)物p21蛋白為一種膜信號轉導蛋白。（2）染色體易位和重排：A.使癌基因形成融合蛋白，產(chǎn)生異常的活性。例如，CML：t(9;22)→融合基因bcr-abl，編碼蛋白有很強的酪氨酸蛋白激酶活性，促成細胞惡性轉化。癌基因激活機理：B.使原癌基因與強啟動子或增強子相連，導致激活。例如，Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8號染色體的c-myc易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，在H鏈基因的強啟動子控制下，轉錄活性明顯增高，最終導致細胞惡變。見于一些白血病和實體瘤的特異性細胞遺傳學改變疾病常見的染色體異常已知的相關基因白血病慢性骨髓性白血病(CML)t(9;22)(q34;q11)BCR1-ABL：激活癌基因急性骨髓性白血病(AML)t(8;21)(q22;q22)AML-1-ETO：影響轉錄活性急性前髓細胞性白血病(APL)t(15;17)(q22;q11-12)PML-RARA：影響轉錄活性急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)+8,-7,-5,del(5q),del(20q)免疫基因重排等A疾病常見的染色體異常已知的相關基因實體瘤Burkitt淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)lgH-MYC：激活癌基因腦膜瘤22單體附加抑癌基因NF2等Ewing肉瘤t(11;22)(q24;q12)EWS-FLI1：影響轉錄活性視網(wǎng)膜母細胞瘤del(13)(q14)Rb：丟失抑癌基因Wilms瘤del(11)(p13)WT1：丟失抑癌基因肺癌(小細胞癌、腺癌和鱗癌)del(3)(p14;q23)或1p-,6q-RARA：丟失抑癌基因胃癌+8,+9或1p-,7q-見于一些白血病和實體瘤的特異性細胞遺傳學改變B（3）癌基因擴增：原癌基因還可因某種原因自身擴增，拷貝數(shù)增加，產(chǎn)生過度表達蛋白而癌變。細胞遺傳學檢查：在腫瘤細胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細胞中有時見到的雙微體（doubleminutes）和染色體上的均染區(qū)（homogenouslystainingregion）就是原癌基因DNA片段擴增的表現(xiàn)。例如，在腫瘤細胞中c-myc可擴增數(shù)百到數(shù)千倍。癌基因激活機理：Myc基因擴增形成雙微體Myc基因擴增形成均染區(qū)第三節(jié)腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)部分重要的腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因：正常細胞中存在的一類調節(jié)細胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細胞增殖作用。

與原癌基因區(qū)別：原癌基因是顯性基因，一個等位基因突變即可顯示致癌效應；