真菌感染診斷和治療指南中華醫(yī)學(xué)會

真菌感染診斷和治療指南中華醫(yī)學(xué)會SANY標(biāo)準(zhǔn)化小組#QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南〔2023〕fungalinfections,IFI)的高發(fā)人fungaldisease,IFD〕,對此尚有爭論。ICU工作。一、ICUIFIICUIFIICUIFI。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉IFI490%。盡管抗真菌的非藥物治療措施越來越受到重視，且不斷有的抗真菌藥物問世，但I(xiàn)FI的發(fā)病率仍呈明顯上升趨勢。ICUIFI：ICUIFI曲霉。ICUIFI。但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在漸漸增加。IFI%～12%。曲霉多存在于潮濕陰暗且缺乏通風(fēng)的環(huán)境中，其孢子飄浮于空氣中易被患者吸入。曲霉屬中最常見的是煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉，焦曲霉與土曲霉較少見。另外，賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬與毛霉屬的感染率亦有所上升。IFI腫瘤患者。侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá)30%～60%，而念珠菌血癥的粗病死率甚至高其他念珠菌?；颊咚劳龅闹饕売?。ICUIFIICU中，IFI根底疾病或承受免疫抑制治療的患者外，更多的則是發(fā)生于之前無免疫抑制根底/免疫功能紊亂有關(guān)。與其他科室的患者相比，ICUICU部組織與血液。ICUIFI〔1〕ICU〔2〕侵入性監(jiān)測與治療手段的廣泛應(yīng)用；〔3〕應(yīng)用廣譜抗菌藥物；〔4〕常合并糖〔5〕類固醇激素與免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用；〔6〕器官移植的廣泛開展；〔7〕腫瘤化療/放療、HIVICUICU二、IFI常見病原真菌的特點(diǎn)IFI受損的宿主。念珠菌、曲霉、隱球菌、毛霉是最常見的引起IFI的病原菌。菌〔假絲酵母菌〕有：白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌。念珠菌培育產(chǎn)生酵母樣菌落。顯微鏡下，除光滑念珠菌外，大局部念珠菌在37℃2～3h，可長出芽管，是重要的試驗(yàn)室鑒別特征。念珠菌廣泛存在于自然界中，大多無致病性。作為人體的正常菌群，只有的黏附性、念珠菌酵母相-菌絲相的雙相性等，同時(shí)念珠菌感染與機(jī)體防范功能親熱相關(guān)。黃曲霉和土曲霉等。曲霉的鑒定主要依靠形態(tài)學(xué)特征：通常以菌落形態(tài)和分生孢子頭的顏色進(jìn)展群的劃分；然后以分生孢子的形態(tài)和顏色、產(chǎn)孢構(gòu)造的數(shù)目、頂囊的形態(tài)以及有性孢子的形態(tài)等進(jìn)展種的鑒定。培育條件應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，常用的培育基為察氏瓊脂或察氏酵母浸膏瓊脂。2～5μm能嚴(yán)峻受損者，曲霉可在肺或鼻竇處大量生長，然后播散至身體其他器官。變種，即生隱球菌生變種和格特變種，前者廣泛分布于世界各地，常存在AIDS變種引起；后者主要分布于熱帶、亞熱帶地區(qū)，可從桉樹中分別到。生隱球菌培育產(chǎn)生奶油色酵母樣菌落，顯微鏡下可見球形或橢圓形酵母細(xì)球菌的酵母細(xì)胞有較寬的莢膜。病。該菌最常侵害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可引起嚴(yán)峻的肺部病變，其主要感染途徑AIDS、糖尿病、晚期腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、器官移植等患者。37℃27℃感染者無病癥，為自限性疾病，少數(shù)患者可進(jìn)展為嚴(yán)峻的系統(tǒng)性損害。要包括毛霉、根霉、根毛霉和犁頭霉；蟲霉目的致病菌有蛙糞霉與耳霉，主要通過微小外傷和昆蟲叮咬而感染。接合菌可引起接合菌病。毛霉目所致感染最為常見，又稱毛霉病，其發(fā)病病，肺與鼻竇最常受累。炎〔pneumocystiscariniipneumonitis，PCP〕，AIDS受損者。關(guān)于卡氏肺孢子菌的分類迄今仍有爭議。近年來分子生物學(xué)爭論顯示，卡20%的相像性，故支持卡氏肺孢子菌為真菌的觀點(diǎn)。該菌目前尚不能在體外培育獲得，主要依靠直接涂片六PCR三、IFI功能障礙、炎癥反響的病理轉(zhuǎn)變及病理生理過程。對于重癥患者IFI的定義目前尚無統(tǒng)肯定論，危急〔宿主〕因素、臨床特征、微生物檢查構(gòu)成了此定義的根底。四、重癥患者IFI的診斷重癥患者IFI的診斷分3個(gè)級別：確診、臨床診斷、擬診。4〔一〕確診：深部組織感染：正常本應(yīng)無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證明有真菌侵入/器官中覺察真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)〔培育或特別染色〕。感染的臨床病癥與體征。導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥：對于深靜脈留置的導(dǎo)管行體外培育，當(dāng)導(dǎo)管尖〔5cm〕半定量培育菌落計(jì)數(shù)>15CFU/ml,或定量培育菌落計(jì)數(shù)＞102隧道式或抗感染導(dǎo)管，有其特別的定義,可參見相應(yīng)的導(dǎo)管相關(guān)性感染指南?！捕撑R床診斷121〔三〕擬診1121．危急〔宿主〕因素：72～96h象，并滿足以下條件之一的為高危人群。①患者因素：/創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等。存在念珠菌定植，尤其是多部位定植〔22〔2部位的培育呈陽性〕。假設(shè)有條件，高?；颊呙恐?次篩查包括胃液、氣道分泌物、尿、口咽拭〔CCI〕≥時(shí)有意義。CI/直CI≥1CFU/ml，胃液/CI≥102CFU/ml，痰CI≥104CFU/ml；CCI≥102CFU/ml，胃液/尿/CCI≥105CFU/ml。②治療相關(guān)性因素：>48h、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管/氣管切開、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等?！灿绕涫菑V譜抗生素〕、多成分輸血、全胃腸外養(yǎng)分、任何劑量的激素治療等。>24h、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。HIV植/異基因造血干細(xì)胞移植、存在移植物抗宿主病等〕，當(dāng)消滅體溫>38℃或<36℃，滿足下述條件之一的為高危人群。①存在免疫功能抑制的證據(jù)，具備下述狀況之一：I.中性粒細(xì)胞缺乏〔<×109/L〕10d10d；〔口服免疫抑制劑>2>2〕；·kg-1·d-1以上>2〕。②高危的實(shí)體器官移植受者：〔3d內(nèi)〕消滅真菌定植、較長的手術(shù)時(shí)間、腎功能不全、移植后繼發(fā)細(xì)菌感染等?！睠MV〕感染、移2CMV伴細(xì)菌感染、術(shù)后消滅中性粒細(xì)胞削減癥等。CMV素。臨床特征主要特征：存在相應(yīng)部位感染的特別影像學(xué)轉(zhuǎn)變的證據(jù)。如侵襲性肺曲霉感染的影像學(xué)特征包括：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影；光暈征〔halosign〕；月形空氣征(air-crescentsign)；實(shí)變區(qū)域內(nèi)處的階段、機(jī)體的免疫狀態(tài)，ICU型的影像學(xué)表現(xiàn)。1感染的試驗(yàn)室證據(jù)〔常規(guī)或生化檢查〕32①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染病癥或體征加重的表現(xiàn)〔咳嗽、咳痰、胸〕；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學(xué)消滅的、非上述典型的肺部浸潤影。/局灶性腹膜炎的病癥或體征〔如腹痛、腹脹、腹瀉、肌緊急、腸功能特別等〕，可有或無全身感染表現(xiàn)；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液標(biāo)本生化或常規(guī)檢查特別。③泌尿系統(tǒng)：具有尿頻、尿急或尿痛等尿路刺激病癥；下腹觸痛或腎區(qū)叩/HP〕；7d體征并覺察尿液中有絮狀團(tuán)塊樣物漂移或沉于尿袋時(shí)亦應(yīng)考慮。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性病癥或體征〔如精神特別、癲〕；腦脊液檢查示生化或細(xì)胞數(shù)特別，未見病原體及惡性細(xì)胞。⑤血源性：當(dāng)消滅眼底特別、心臟超聲提示瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等表現(xiàn)感染。微生物學(xué)檢查：全部標(biāo)本應(yīng)為穎、合格標(biāo)本。其檢測手段包括傳統(tǒng)的(1)血液、胸腹；(2)血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)〔鏡檢覺察隱球菌可確診〕；(3)在未留置尿管(4)直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培育呈酵母菌陽性〔尿念珠菌>105CFU/ml〕；(5)更換尿管前后的2〔尿念珠菌>105CFU/ml〕；(6)氣道分泌物[包括經(jīng)口、氣管插管、支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性標(biāo)本刷〔PSB〕等手段獵取的標(biāo)本]直/細(xì)胞學(xué)檢查覺察菌絲/孢子或真菌培育陽性；(7)經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/細(xì)胞學(xué)檢查覺察菌絲/孢子或真菌培育陽經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查覺察菌絲/孢子或培育陽(9)血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原〔GM〕或β-1，3-D〔G〕檢測2五、重癥患者IFI的預(yù)防侵入性操作。已存在解剖生理屏障損傷或進(jìn)展了必要的有創(chuàng)操作后，應(yīng)留意樂觀保護(hù)并盡早恢復(fù)屏障的完整性。如盡早拔除留置的導(dǎo)管，縮短靜脈養(yǎng)分的應(yīng)用時(shí)間，早日轉(zhuǎn)為腸內(nèi)養(yǎng)分等；對有免疫功能抑制的患者，需促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。ICU對病房、儀器、管路等進(jìn)展定期嚴(yán)格的消毒，盡可能削減灰塵，避開污水存留，并加強(qiáng)病房的通風(fēng)。此外，尚需對醫(yī)護(hù)人員及患者家屬加強(qiáng)衛(wèi)生宣教力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及其流行狀況。E2：IFIICU環(huán)境的監(jiān)控(推舉級別為E染的發(fā)生，同時(shí)呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率亦表現(xiàn)出下降趨勢。ICU〔有高危因素的粒細(xì)胞缺乏患者，療完畢，或持續(xù)到免疫抑制已消滅緩解。A48hICUIFIMeta低了真菌感染的發(fā)生率，但未能改善預(yù)后，且同時(shí)存在耐藥、花費(fèi)增加的問，故尚需進(jìn)展更大規(guī)模的試驗(yàn)來明確預(yù)防用藥的獲益人群。C念珠菌感染能起到有益的作用，通?？诜颠?00mg/d。有局部爭論建議首〔800mg〕25ml/min200mg/d。200～400mg/d。200mg/d。為削減口服液的胃腸不良反響，制劑。霉感染的發(fā)生，但一級預(yù)防與二級預(yù)防的爭論尚在進(jìn)展中。IFI50mg/d。兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反響與腎毒性，一般不用于預(yù)防治－1·d-1〕IFIB素B脂質(zhì)體可削減曲霉感染的發(fā)生率，累積藥量為1～1.5g，如同時(shí)承受腎臟－1·d-155mg·kg－1·d-1B氟胞嘧啶的抗菌譜相對窄，有明顯的毒副作用，單藥使用易消滅耐藥,故不推舉其作為預(yù)防藥物使用。六、重癥患者IFI的治療〔一〕抗真菌治療原則治療、搶先治療及目標(biāo)性治療?？紤]進(jìn)展閱歷性治療。藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價(jià)比等因素。關(guān)于閱歷性治療的爭論目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞削減癥患〔推舉級別E〕陽性結(jié)果，馬上開頭抗真菌治療，即搶先治療。其重要意義在于盡可能降低不恰當(dāng)?shù)拈啔v性治療所致的抗真菌藥物的不必要使用，降低真菌耐藥及醫(yī)療花費(fèi)增加的可能性?，F(xiàn)有的關(guān)于搶先治療與閱歷性治療比較的爭論顯示，患者存活率無差異，閱歷性治療的花費(fèi)與應(yīng)用的抗真菌藥物相對更多。搶先治療有賴于臨床醫(yī)生的警覺性及試驗(yàn)室診斷技術(shù)的進(jìn)步。的血清學(xué)β-D-DNAPCRCT監(jiān)測疾病病程、評價(jià)治療反響供給了更多有參考價(jià)值的資料。搶先治療的藥物選擇應(yīng)依據(jù)檢測到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。病原學(xué)證據(jù)〔E〕性治療，盡可能實(shí)施搶先治療〔C〕治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，承受有針對性的治療，也可適當(dāng)依據(jù)閱歷治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整用藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。對微生物學(xué)證明的侵襲性念珠菌感染，主要應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果進(jìn)展用藥。白B于其診斷困難，易消滅治療缺乏或治療過度。〔二〕器官功能障礙與抗真菌治療常用的抗真菌藥幾乎均有肝腎毒性及其他毒副作用。在抗真菌治療過程中，如ICU必需面對的難題。B臨床應(yīng)用廣泛，但毒副作用多。使用過程中常消滅高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反響。與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比，兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，BB幾乎全部的唑類抗真菌藥均有肝臟毒性，但目前尚缺乏ICU患者使用唑類藥物發(fā)覺，一般停藥后多可恢復(fù)。以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類藥物主要在肝臟代謝，可引起B(yǎng)與卡泊芬凈類似，可導(dǎo)致血膽紅素增高，但幾乎不影響腎功能。E肝腎功能損害時(shí)抗真菌藥物的選擇：應(yīng)親熱監(jiān)測肝功能。轉(zhuǎn)氨酶輕度上升但無明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在親熱監(jiān)測肝功能的根底上連續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶上升達(dá)正常5倍以上并消滅肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥，并親熱監(jiān)測肝功能。轉(zhuǎn)氨酶明顯上升、有活動性肝病或消滅過藥物性肝損傷的患者應(yīng)慎用伊曲康唑。在輕度或中度肝功能不全患者中，可在親熱監(jiān)測肝功能的狀況下使用伏立肝功能障礙患者的爭論?？ú捶覂粼谳p度肝功能障礙(Child-Pugh評分5～6)時(shí)不需減量，中度肝功能障礙(Child-Pugh評分7～9)時(shí)需減量至35mg/d。目前尚無重度肝功能障礙(Child-Pugh評分>980%由原型經(jīng)腎<50ml/min劑量減半。伊曲康唑其賦形劑羥丙基-β-環(huán)糊精從腎臟代謝，故肌酐去除率<30ml/min53%以上，假設(shè)患者腸道吸取功能尚可時(shí)可考慮改為口服用藥，空腹服用可提高生物利用度。伏立康唑其賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，故肌酐去除率<50ml/min95%以上，假設(shè)患者腸道吸取功能尚可，可考慮改為口服用藥。卡泊芬凈主要在肝臟代謝，腎功能障礙患者無需調(diào)整藥量。B其腎毒性與相關(guān)的寒戰(zhàn)、高熱等毒性反響。爭論證明，24hB鎂血癥的發(fā)生，并降低腎毒性。另外，兩性霉素B脫氧膽酸鹽價(jià)格廉價(jià)，故24hBIFIC應(yīng)用兩性霉素B時(shí)，應(yīng)盡量避開合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物。非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢素A、他克莫司等具有明顯的腎毒B在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽的過程中，如消滅腎臟根底疾病惡化或血肌作用、使用藥物總量＞500mg使用兩性霉素B消滅的腎功能損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)月后可漸漸恢復(fù)，＞4g)。多項(xiàng)爭論顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體治療IFI，療效并無顯著差異，但兩性霉素B脂質(zhì)體劑量B3～5mg·kg-1·d-1較為適宜，不宜進(jìn)一步增加用藥劑量。血液透析與血液濾過時(shí)抗真菌藥物劑量的調(diào)整：血液透析與血液濾過對藥代動力學(xué)的影響因素簡單多樣，主要影響因素有藥物分子量、分布容積、血過時(shí)去除越多；假設(shè)藥物篩過系數(shù)低，則血液透析與血液濾過時(shí)去除較少。B白結(jié)合率低，血液透析與血液濾過時(shí)能夠去除，故于每次透析后常規(guī)劑量給藥血液透析不影響靜脈或口服的半衰期與去除β-環(huán)糊精可經(jīng)血液透析去除，故血液透析時(shí)伊曲康唑給藥劑量不變，β-環(huán)糊精。伏立康唑主要在肝臟代謝，血液透析與血液濾過時(shí)無需調(diào)整藥量?？ú捶覂糁饕诟闻K代謝，血液濾過與血液透析時(shí)亦無需調(diào)整藥量。D〔三〕免疫調(diào)整治療IFIα1〔thymosinα1〕、IL、粒細(xì)胞集落刺激因子〔G-CSF〕、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子〔GM-和巨噬細(xì)胞集落刺激因子〔M-CSF〕、粒細(xì)胞輸注等。免疫調(diào)整治療的目IFI模隨機(jī)比照爭論?！菜摹惩饪浦委烮FI統(tǒng)感染引起的顱內(nèi)膿腫等。附錄：IFI與其他抗感染藥物不同，目前抗真菌藥物在中國市場可選擇范圍相當(dāng)有結(jié)合患者個(gè)人狀況，并參照藥品說明書。一、多烯類IFI?！?〕藥代動力學(xué)：幾乎不被腸道吸取，靜脈給藥較為抱負(fù)。血24h。腎臟去除很慢?！?〕用法與用量：靜脈給藥，每天～kg〔4〕B具有嚴(yán)峻的腎毒性，需對患者進(jìn)展嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測。當(dāng)腎功能顯著下降時(shí)應(yīng)予減量，并應(yīng)避開與其他腎毒性藥物合用。B3BB(ABCD)B(L-AmB),因其分布BIFI；無法BB制劑的患者?！?〕藥代動力學(xué):非線性動力學(xué),易在肝臟及脾臟中濃集,腎臟中ABLC5mg/kgABCD3～4mg/kg體重,L-AmB3～5mg/kg1mg/kg3mg/kg5mg/kg靜脈輸注時(shí)間不應(yīng)少于1h?！?〕留意事項(xiàng):腎毒性顯著降低,輸液反響亦大大削減,但仍需監(jiān)測腎功能。二、唑類氟康唑：〔1〕適應(yīng)證：深部念珠菌病、急性隱球菌性腦膜炎、侵襲性〔2〕藥代動力學(xué)：口服快速吸取，進(jìn)食對藥物吸取無影響。蛋白結(jié)合率低，腎臟去除，血漿半衰期為20～30h，血中藥物可經(jīng)透析〔3〕400～800mg/d；念珠菌病的預(yù)防：〔4〕留意事項(xiàng)：長期治療者留意肝功能?！?〕適應(yīng)證：曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等9920～30h。P酶系廣泛代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁與尿液排泄。〔3〕用法與用量：第45023～14200mg,11h；之后序貫使用口服液，200mg2〔4〕留意事項(xiàng)：長期治療時(shí)應(yīng)留意監(jiān)測肝功能，不得與其他肝毒性藥物合用，靜脈給藥不得與其他藥物承受同一通路。伏立康唑：〔1〕適應(yīng)證：免疫抑制患者的嚴(yán)峻真菌感染、急襲性58%，組織4.6L/kg6～9h?！?〕用法與用量：負(fù)荷劑量6mg/kg12h123mg/kg1～2h4mg/kg12h1次?！?〕留意事項(xiàng)：中～重度腎功能不全患者慎重經(jīng)靜脈給藥。三、棘白菌素類卡泊芬凈：〔1〕適應(yīng)證：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞削減患者疑似真菌感染的閱歷性治療，并用于治療侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及其他療法難掌握或不〔2〕藥代動力學(xué)：血藥濃度與劑量呈等比例增長，96%，40～50h。〔3〕用法與用量：首日賜予一次70mg負(fù)荷劑量,隨后50mg/d維持，輸注時(shí)間不得少于1h，療程依患者病情而定?！?〕留意事項(xiàng)：對肝功能受損的患者