第7章 多基因遺傳病-13

醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室余紅yh829@126.com醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

(MedicalGenetics)案例：患兒，女，2歲。第一胎第一產(chǎn)，足月順產(chǎn)。父母為非近親婚配，身體健康，無酗酒和吸煙史，其母在孕期未未患過疾病，無服藥史。查體：患兒生長發(fā)育良好，智力正常。右側(cè)先天性Ⅱ0唇裂，未伴發(fā)腭裂，全身檢查無其它伴發(fā)畸形和異常。臨床診斷：先天性單純性唇裂。家族史：患兒父母、祖父母、外祖父母表型都正常，但患兒祖母的姐姐患有左側(cè)先天性Ⅲ0唇裂，此外其外祖父的父親患有先天性雙側(cè)唇裂（已故）。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)思考題：1.先天性唇裂的遺傳基礎(chǔ)是什么？2.先天性唇裂的遺傳特點與單基因遺傳病有什么不同？3.先天性唇裂的再發(fā)風(fēng)險如何估計？醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第七章多基因遺傳病

（Polygenicdisease）掌握：多基因假說，多基因遺傳的特點；多基因病易患性變異的分布與閾值概念；遺傳率概念；多基因病的遺傳特征和再發(fā)風(fēng)險的估計。熟悉：數(shù)量性狀變異的特點了解：遺傳率的計算；多基因遺傳病的研究方法和策略。[教學(xué)要求]醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第一節(jié)多基因遺傳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)130cm165cmaaAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高質(zhì)量性狀（qualitativetrait）一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀（qualitativetrait）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

相對性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無的變異，中間沒有過渡類型，變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）。

遺傳基礎(chǔ)是一對等位基因。

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀（qualitativetrait）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)數(shù)量性狀（quantitativetrait）130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀（qualitativetrait）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

某一性狀的不同變異個體之間只有量的差別，而無質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀（quantitativecharacter）。

如:人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。

數(shù)量性狀（quantitativetrait）一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)①數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是兩對或兩對以上的基因；②這些基因是共顯性的；③微效基因（minorgene）；加性效應(yīng)（additiveeffect）；④微效基因遵循孟德爾遺傳定律；⑤基因和環(huán)境因素共同作用。二、多基因假說醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)兩個極端變異(純種)的個體雜交：F1代都是中間類型，但是個體間也存在一定的變異，這是環(huán)境因素影響的結(jié)果；

兩個中間類型的子1代個體之間雜交：F2代大部分仍為中間類型，但是變異的范圍比F1代更為廣泛，有時會出現(xiàn)極端變異的個體，除了環(huán)境因素的影響外，基因的分離和自由組合對變異的產(chǎn)生具有重要作用；

子一代隨機(jī)雜交的群體：變異范圍很廣泛，但是大多數(shù)接近中間類型，極端變異個體很少。多個基因和環(huán)境因素對這種變異的產(chǎn)生都有作用。

三、多基因遺傳的特點醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)以身高為例說明：人的身高是多基因遺傳性狀，假設(shè)受三對基因的影響，分別用A與A′，B與B′，C與C′來表示。其中A、B、C各可以使身高增加5cm；而A′、B′、C′各可以使身高減少5cm。人平均身高為165cm，基因型是AA′BB′CC′身高極高的為195cm，基因型是AABBCC身高極矮的為135cm，基因型是A′A′B′B′C′C′

三、多基因遺傳的特點醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)P

AABBCC

A’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’Total

0’1’2’3’4’5’6’1615201561F2

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2015156611

0’1’2’3’4’5’6’高矮三、多基因遺傳的特點醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第二節(jié)多基因遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)由多對基因和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的疾病，稱為多基因遺傳?。╬olygenicdisease）（1）群體發(fā)病率為0.1%～1%。（2）發(fā)病有一定的遺傳基礎(chǔ)，常常表現(xiàn)出家族聚集傾向，患者一級親屬發(fā)病率一般為1%～10%。（3）疾病的發(fā)生與環(huán)境因素有關(guān)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)易感性(susceptibility)：多基因遺傳病中由遺傳基礎(chǔ)決定的一個個體患病的風(fēng)險稱為易感性。易患性(liability)：多基因遺傳病中一個個體在遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風(fēng)險稱易患性。一、易患性和閾值醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)閾值與閾值學(xué)說閾值(threshold)低高易患性605040302010變異數(shù)平均值閾值（threshold）：使個體發(fā)病的易患性限度稱閾值?；颊哒Ｈ艘?、易患性和閾值醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)μ68.28%95.46%99.74%σ15.86%2.27%0.13%群體易患性平均值可以根據(jù)該群體的發(fā)病率估計醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)閾值群體1群體2醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)，又稱為遺傳度。一般用百分率(%)來表示。二、遺傳率醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)疾病名稱群體發(fā)病率（%）先證者一級親屬發(fā)病率（%）遺傳率（%）哮喘4.02080精神分裂癥1.01680原發(fā)性高血壓4～820～3062消化性潰瘍4.0837強(qiáng)直性脊椎炎0.27（男性先證者）702（女性先證者）Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性幽門狹窄0.32（男性先證者）7510（女性先證者）先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨結(jié)腸0.022（男性先證者）808（女性先證者）無腦畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。2、發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)。

與患者親緣系數(shù)相同的親屬有相同的發(fā)病風(fēng)險；隨著親屬級別的降低，再發(fā)風(fēng)險迅速降低。

群體發(fā)病率越低的疾病，這種趨勢越明顯。三、多基因遺傳病的遺傳特點醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)疾病名稱群體發(fā)病率患者親屬的發(fā)病風(fēng)險單卵雙生一級親屬二級親屬三級親屬唇裂±腭裂0.001

×400

×40

×7

×3足內(nèi)翻0.001

×300

×25

×5

×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.002×200×25×3×2先天性幽門狹窄0.005×80×10×5×1.5表7－2某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌墑e親屬的發(fā)病風(fēng)險醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)三、多基因遺傳病的遺傳特點1、發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。2、發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)。3、群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)疾病名稱發(fā)病率中國美國

先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.0150.007

先天性畸形足0.0080.015無腦兒0.0050.002

脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001表7－3某些多基因遺傳?。ɑ危┑姆N族差異醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)三、多基因遺傳病的遺傳特點1、發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。2、發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)。3、群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。4、近親婚配對發(fā)病率的影響不如單基因病大。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

當(dāng)多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％時?？捎肊dward公式估計發(fā)病風(fēng)險，即f＝

P

，f為患者一級親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。（一）遺傳率和群體發(fā)病率案例:

先天性唇裂遺傳率為76%，群體發(fā)病率為0.17%，患者一級親屬發(fā)病率約為？4%

四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。斜線為遺傳率。

0.10.20.40.60.81246810

一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100案例：原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率為6%，遺傳率為62%，患者一級親屬發(fā)病率為？

16%

四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計（一）遺傳率和群體發(fā)病率醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（二）家庭中已患病人數(shù)

一個家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風(fēng)險就越大。

原因：微效基因的加性效應(yīng)四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計（一）遺傳率和群體發(fā)病率醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115表7-4根據(jù)家庭中患病人數(shù)估計多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(%)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)案例：

先證者的父母再次生育唇裂患兒的風(fēng)險為4%；如果生育的第二個