靜脈注射免疫球蛋白治療阿爾茨海默病的現(xiàn)狀

靜脈注射免疫球蛋白治療阿爾茨海默病201501011唐旭東基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院阿爾茨海默病占全部癡呆的60%?70%。AD的發(fā)病機制主要與8淀粉樣沉淀，tau蛋白磷酸化、金屬離子失調(diào)和炎癥以及膽固醇和谷氨酸鹽的參與有關(guān)。8淀粉樣蛋白（A8）是老年斑的主要成分在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用。清除A8己成為防治AD的重要策略之一。近年，其靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）,就是基于其中包含著天然存在的抗AB抗體這一猜想（旦這一抗體能夠特定地識別和抑制AB的毒性）。IVIG己被應(yīng)用于其治療AD患者的小規(guī)模臨床試驗中。另外，關(guān)于IVIG在AD患者中發(fā)揮作用的各種機制方面的研究已在臨床前期實驗和臨床研究有許多報道。關(guān)鍵詞：靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）8-淀粉樣蛋白（AB）阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease,AD）主動和被動免疫治療都己顯示對清除斑塊，轉(zhuǎn)移8-淀粉物質(zhì)以及促進AD動物模型的行為改善方面都有一定效果。靜脈注射用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulins,IVIG）是一*種血漿中提取的血液制品，主要成分為IgG,含有天然來源的多克隆抗體?，F(xiàn)在己廣泛用于多種免疫缺陷病和自身免疫性疾病的治療，且療效可觀。隨著對IVIG免疫治療機制的深入研究，近年來，各方面研究人員的實驗研究證明，IVIG具有治療AD和其它神經(jīng)退行性疾病的潛力，是一種大有前途的治療方法。IVIG在AD患者中的應(yīng)用關(guān)于IVIG在AD患者中應(yīng)用的首個報道是Kountouris在1998年對16例AD患者進行為期一年的研究。結(jié)果顯示接受IVIG的患者癥狀有明顯改善。但這個實驗并沒有留下相關(guān)原理，評估資料以及臨床數(shù)據(jù)［1］。2004年，Dodel等［2］做了一項包括五個AD患者病例的前瞻性研究，他們每個月接受為期3天的IVIG注射，用量1.2g-Kg"1-d-總治療期為6個月。其原理基于在健康個體和AD患者中發(fā)現(xiàn)天然存在的抗AB抗體，并旦這些抗體在AD患者中減少，而IVIG正是攜有抗AB的自身抗體，這使得這樣的補充療法成為可能。結(jié)果顯示IVIG治療后AB有從中樞向外周血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的跡象，即治療6個月后，腦脊液中AB-40濃度顯著減少，同時血清濃度增加,而AEy2的濃度沒有發(fā)生明顯變化。研究中阿爾茨海默病評估表認知分量表（AD-As-Cog）的評分并未顯示患者病情有進展。這個研究提示了用IVIG治療AD的可能性，并由此啟動了一個大規(guī)模的III期臨床實驗，即用KI0VIG（一種免疫球蛋白商業(yè)制品）治療AD患者［3］。這個試驗對象為390例輕、中度AD患者并將其隨機分配到三個治療組中，每例患者注射0.4g?KgT.2wTlVIG,連續(xù)70周或0.2g?KgT?2wT持續(xù)70周。還有一個對照組，初期和I【期的結(jié)果評估，包括了認知功能和綜合功能，通過AD-AS-Cog和ADCS-ADL進行估測。結(jié)果顯示患者在認知和綜合功能有一定改善，具有統(tǒng)計學(xué)意義。IVIG的作用機理IVIG主要通過作用于Fc受體介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，抑制補體介導(dǎo)的損傷，調(diào)控細胞因子的產(chǎn)生，調(diào)控獨特型抗體網(wǎng)絡(luò)，中和病理性自身抗體等。FcY受體IgG由抗原結(jié)合片段（Fab）組成，這些片段能夠識別抗原的靶位，使抗體具有特異性，并提供了一個能夠使抗體與巨噬細胞等細胞表位的Fey受體（FcYR）相結(jié)合的Fc區(qū)域。Fey受體包括FcYRI、FcYRII和FcYRill，它們又分別包括了一些亞型，其中FcyRllB是唯一的抑制型受體?；罨院鸵种菩訤cY表達的比值不同決定了最后免疫效應(yīng)的不同。FeyRIIA和FcYR【【C的大量表達可激活巨噬細胞的吞噬作用和抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，而FcYRIIB大量表達則有抑制作用。一句效應(yīng)細胞的類型，IVIG與激活的Fey受體結(jié)合后發(fā)揮一系列功能，例如殺菌、細胞脫粒、抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，細胞因子的釋放和調(diào)節(jié)抗體的產(chǎn)生。所以這些受體連接自身體液反應(yīng)和天然的免疫效應(yīng)細胞,所以FcY受體失調(diào)己經(jīng)成為當前自身免疫性疾病發(fā)生機制的一個基本看法。IgG的Fc片段可以封閉FeyRUI受體，這也導(dǎo)致細胞對自身抗原抗體免疫復(fù)合物的敏感性卜降［4］。此外，IVIG使內(nèi)皮細胞上新生的FcY受體(FcRn)飽和，以此阻滯FcY受體在溶酶體的降解過程中內(nèi)化和保護IgG自身或異體抗體的能力，還能加速病理性抗體的降解。補體IgG的Fc片段在補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。例如，能夠促進巨噬細胞上FcYIH受體的上調(diào)以及FcYI【B受體功能的下調(diào)，即IVIG能夠通過中和Csa而發(fā)揮抗炎作用，因為C5a是通過更高水平的FcYIIB受體的表達生成［5］。IVIG能夠結(jié)合活化片段Cab和C^，加速降解C3b為無活性的C3bi，阻止其與靶細胞的結(jié)合，從而阻斷膜攻擊復(fù)合物Csh-9及隨后補體介導(dǎo)的一系列炎癥反應(yīng)?？躬毺匦涂贵wIVIG還可以通過抗獨特型抗體介導(dǎo)的功能發(fā)揮免疫調(diào)制的作用。在正產(chǎn)人的血液中含有大量的天然的低滴度自身抗體。這些抗體的抗原結(jié)合部位(FM)被稱為獨特型，IgG中含有針對這種獨特型的抗體，即獨特型抗體。IVIG通過三種機制作用于自身抗體，一結(jié)合并中和致病的自身抗體，包括抗VIII因子，ANCA等。二者結(jié)合到B細胞膜上的IgM和IgG抗原決定簇上從而對B細胞產(chǎn)生負反饋調(diào)節(jié)以減少自身抗體形成。三IVIG結(jié)合B細胞表面受體負調(diào)節(jié)骨髓B淋巳細胞，使其總數(shù)量下降，從而降低自身抗體產(chǎn)生［6］?？傊甀VIG的作用機制經(jīng)常由發(fā)病機制的不同而有所不同。IVIG在AD中發(fā)揮作用可能是通過IgG分子或IgG以外的其它免疫調(diào)制部分。它們包括：①天然的抗AB抗體②依賴IgG的免疫調(diào)控機制。最初階段是小膠質(zhì)細胞的激活oIgG分子與補體的結(jié)合是引起補體級聯(lián)反應(yīng)被激活的經(jīng)典途徑。AD患者腦中己發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的補體Ciq,而且有報道稱它結(jié)合人類邸，抗體也許是通過依賴的FcY受體途徑和非依賴Fey受體介導(dǎo)的途徑，激活小膠質(zhì)細胞并使其完成對B淀粉樣蛋白與其抗體的結(jié)合體的吞噬［7］。接卜?來發(fā)生的機制是邸與它的寡聚體形成直接解聚或沉淀的邸被構(gòu)想選擇性抗體解聚。一些抗體能夠在體外溶解耶原纖維或催化邸原纖維發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，即由&稅狀變成不易纏結(jié)的另一種形式。而旦催化抗體也可能裂解邸，使其變得無毒性［8］。最后在外周循化的系統(tǒng)中，形成一個單純的向外通道，使中樞系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的雄從腦內(nèi)穿過血腦屏障流動到外周血中，并被清除。結(jié)論IVIG是一個治療AD的新方法，盡管目前有關(guān)IVIG治療AD的機制還需要更深入的研究，但其在AD動物模型和AD患者中能減少Ap斑塊的產(chǎn)生并改善認知功能障礙，其效果是肯定的。但就目前而言，推廣和應(yīng)用IVIG仍存在困難，原因之一是其為天然產(chǎn)物，費用高，限制它們的應(yīng)用。另一重要原因是IVIG的療效和安全性［9］。尤其當前在AD患者中所進行的試驗尚無確定有效的結(jié)果。因此，需要進一步的臨床實驗來描述更加準確的其作用機制和途徑，以及天然存在的抗體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病過程中通過哪些途徑發(fā)揮作用。參考文獻Bach.JP,Dodel.R.NaturallyoccurringautoantibodiesagainstP-amyloid［J］.AdvExpMedBiol.2012.750:91-99Dodel.RC,Du.Y,Depboylu.C.etal.Intravenous immunoglobulins containingantibodiesagainst(3一amyloidfortreatmentofA.D.［J］NennolNeurosurgyPsychiatry.2004.75(10):1472-1474RelkinNR,SzaboP,Admiak.Betal18~monthstudyofintravenousimmunog1obu1infortreatmentofmildAD.[J]NeurobiolAging2009.30(11):1728~17364?Niiranerjahn F,Ravetch.JV.Anti~inflammatory actionsofintravenousimmunog1obu1in[J].AnnuRevImmunol2008.26:513~533Konarad S,BumannU,et.alIntravenous immunog1obu1in(IVIG)~mediatedneutralizationofCsa:adirectmechanismofIVIGinthemaintanceofahighFcgammaRUBtoFcgammaRIIIexpressionratioonmacrophages[J].BrJHaematol,2006.143(3):345-347DasP,HowardV,LoosbrockNetal.Amyloid~betaimmunizationeffectivelyreducesamyloiddepositioninFcRgamma -/- knockoutmico[J].Neurosci.2003.23(24):8532-85387?BayerAJ,BulickR,JonesRW,etal.EvaluationofthesaftyandimraunogenicityofsyntheticAbeta42(AN1792)inpatientswithAD[J].Neurology.2005:64(1)94-101TaguchiH,PlanqneS,NishiyamaY,etal.Autoantibody-catalyze