液體制劑原輔料相容性試驗(yàn)原則

33液體制劑原輔料相容性試驗(yàn)原則藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的目的藥包材對保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的（如氣霧劑等）。由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。這就要求在為藥品選擇包裝容器（材料）之前，必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評價其對藥物穩(wěn)定性的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下（如溫度、濕度、光線等），在運(yùn)輸使用過程中（如與藥物接觸反應(yīng)，對藥物的吸附等）、容器（材料）對藥物的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做相容性試驗(yàn)。藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則（一）、藥物在選擇藥包材材料、容器時，應(yīng)首先考慮其保護(hù)功能，然后考慮材料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能。（二）、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、無生物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合性、適合于自動化包裝設(shè)備等。（三）、在評價之前藥包材與藥物應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。（四）、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮以下幾個方面：1、形成包裝單元時，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。2、包裝單元形成時，能適合特定的包裝設(shè)備。3、包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有項目。4、藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力（如鉆60消毒等）5、同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。6、對惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。（五）、所有試驗(yàn)都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物，設(shè)計試驗(yàn)方案并按《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。（六）、所有樣品均為上市包裝。（七）、所有試驗(yàn)均應(yīng)至少取3個不同的批號。試驗(yàn)內(nèi)容-案例示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(yàn)（以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例）（一）材料的一致性1應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。2、原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性（二）、藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GB2630-90的規(guī)定。㈢、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應(yīng)分別符合YY0169.1-94、GB5197-96及GB2630-90的規(guī)定。2、膠塞、鋁蓋的來源：應(yīng)提供生產(chǎn)廠家、牌號、配方。3、上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)（為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù)）㈣、裝藥試驗(yàn)：1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。2、中華人民共和國藥典2015年版二部葡萄糖注射劑要求項目有：性狀、鑒別、pH值、5—羥甲基糠醛、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、含量測定、其它3試驗(yàn)方法的選擇注射劑的裝量檢查：按藥典方法檢查。(2)注射劑包裝容器的溫度適應(yīng)性：12FC飽和蒸汽壓，30mino(3)瓶塞與容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30min，以目力檢查亞甲藍(lán)溶液是否滲入玻璃輸液瓶內(nèi)。(4)玻璃容器的耐老化試驗(yàn)：按IS02230規(guī)定方法進(jìn)行。(5)玻璃容器的脫片試驗(yàn)：按IS0718中方法B的規(guī)定進(jìn)行抗熱沖擊性試驗(yàn)，將玻璃輸液瓶置于不少于80C的溫差條件下時，該瓶不得碎裂或有脫片。(6)不溶性微粒檢查：按藥典方法進(jìn)行。(7)穿刺落屑試驗(yàn)：按YY0169.1-94規(guī)定進(jìn)行。遷移：取樣品，于40C橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣，進(jìn)行下列檢測：a、重金屬的遷移b、酸堿度檢查c、硫化物的遷移d、銨鹽的遷移e、鋅鹽的遷移f、5-羥甲基糠醛的檢查生物相容性1)急性毒性試驗(yàn)：取于40°C橫放或倒置10天的樣品，按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。)細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：取于40°C橫放或倒置10天的樣品，按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。)皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40C橫放或倒置10天的樣品，按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40°C、RH75±5%條件下橫放或倒置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)?光照試驗(yàn)：于4500±5001x橫放或倒置10天，檢查外觀色澤、含量、PH、澄明度、5-羥甲基糠醛。?浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定。、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：?條件1：-18C?條件2:20°C、RH90%?條件3:55°C、RH30%取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。2、2、所用PVC的來源：生產(chǎn)廠、牌號、配方的一致性示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(yàn)（以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例）（一）、材料的一致性1應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。2、鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性。3、粘合劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性，應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。4保護(hù)劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性，應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。（二）、藥品包裝用鋁箔的質(zhì)■控制：應(yīng)符合GBI2255-90的規(guī)定。㈢、與藥用聚氯乙烯（PVC）硬片的配合性：1、所用PVC的質(zhì)量應(yīng)符合GB5663-20001、3、3、上機(jī)試驗(yàn)后的鋁塑泡罩應(yīng)符合ZBC08003-87質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。㈣、裝藥試驗(yàn)：1選用鋁塑泡罩為頭抱氨芐膠囊的包裝形式2、中華人民共和國藥典2015年版二部頭抱氨芐膠囊要求項目有：鑒別、檢查(有關(guān)物質(zhì)、水分、溶出度)、含量測定、其它。3試驗(yàn)方法、配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗(yàn)、遷移、重金屬的遷移、酸度檢查、氯乙烯單體的遷移、鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移、聚氨酯類粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測定)、生物相容性試驗(yàn)?急性毒性試驗(yàn)：取于40°C放置10天的樣品按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。?皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40C放置10天的樣品按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于4O'C、RH75±5%條件下放置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)光照試驗(yàn)：于4500~500h放置10天，進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：條件1:-18°C條件2:20°C、RH90%條件3:55°C、RH30%取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。示例三藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(yàn)(以酞丁安搽劑為例)(一)、材料的一致性1、應(yīng)提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方，控制其一致性。2、塑料瓶原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性。(二)、藥用液體塑料瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合YYXXXX-2O0X的規(guī)定。㈢、裝藥試驗(yàn)：1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式2、中華人民共和國藥典2015年版二部酞丁安搽劑要求項目有：性狀、鑒別、檢查、含量測定、其它。㈣、試驗(yàn)方法(1)、配合性(密封性)、遷移a、重金屬的遷移b、pH值檢查、生物相容性試驗(yàn)①急性毒性試驗(yàn)：取于40工放置10天的樣品按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。②皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40°C放置10天的樣品按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。皮膚致敏試驗(yàn)：取于40°C放置10天的樣品按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40~C、RH75±5%條件下放置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行性狀、含量的測定。⑸、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)1、光照試驗(yàn)：于4500±5001x放置10天，進(jìn)行性狀、含量的測定。2、浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定，3、跌落試驗(yàn)：取樣品從1.2m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：條件：-18C20C、RH90%40C、自由相對濕度取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行性狀、含量測定。4手把手教你原輔料相容性試驗(yàn)對于原輔料相容性，我把我所了解的情況和大家說一下。首先強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，原輔料相容性的指導(dǎo)原則是落后的、過時的東西。CDE審評中心早已把它淘汰，這一點(diǎn)在前兩年審評中心的各個培訓(xùn)中都已提到。如果沒有原料藥光穩(wěn)定性問題，原則上原輔料相容性只考察高溫高濕即可。另外，什么要做什么不用做的問題。新藥肯定是要做的；仿制藥如果和原研采用相同的輔料，以前是不要求，但是現(xiàn)在也是要做的。因?yàn)閷?shí)際中我們發(fā)現(xiàn)國內(nèi)廠家的某些輔料的質(zhì)量確實(shí)不如國外，所以現(xiàn)在仿制藥和原研處方一致也是要做原輔料相容性的，目的是考察輔料的質(zhì)量。如果處方一致，但是原輔料相容性結(jié)果很差，就要考慮輔料的來源或者型號等方面的問題。具體試驗(yàn)過程是這樣的。按照原則，原輔料相容性就是一對一，API加一個輔料，而不是多個輔料，除了有穩(wěn)定劑等特殊情況。做的時候，輔料的量不是處方的用量，而是比處方量高出5-10倍，試驗(yàn)?zāi)康木褪强锤哂昧康那闆r下的影響。也正因如此，原輔料相容性的結(jié)果不能和制劑劃等號。原輔料按照一定的比例混合后，然后分裝成幾份，一般會加上5%的水，注意滴上水不要再混和，而是要密封。密封之后放樣，水會蒸發(fā)，自然就均勻的在容器中了。不要敞口做，敞口之后放樣，一加熱，水都揮發(fā)掉了，試驗(yàn)還有什么意義呢？而且最好一個取樣點(diǎn)放一個樣，因?yàn)榇蜷_之后再密封重新放樣，里面的水分含量和濕度就變了。另外，每個取樣點(diǎn)的樣品量不要太多，也不要太少。除了觀察外觀或者測水分外，準(zhǔn)確的稱量，然后全部溶掉，測定有關(guān)和含量。有時直接放置在加速條件（40°C+75%濕度）的情況下，也可以的。至于是加5%的水，還是放在75%的濕度條件，具體情況具體分析。如果樣品特別容易吸潮，放到75%濕度條件，可能吸潮特別厲害，都沒辦法取樣。如果樣品不是很容易吸潮，敞口直接放在75%的濕度條件下更便捷。這個實(shí)驗(yàn)遇到的問題千奇百怪，各種各樣的都有，比如鋸齒狀的數(shù)據(jù)。主要出現(xiàn)的問題就是混不勻，取樣的時候也沒考慮到均勻性，所以就造成不同取樣時間的數(shù)據(jù)忽高忽低，說明不了問題。還有檢測指標(biāo)的問題，一般大家是看外觀和有關(guān)物質(zhì)，這是不夠的。一般來說，還應(yīng)該測定含量。因?yàn)樵o料相容性—般是在你研究的初期，這時有關(guān)物質(zhì)的方法還沒有經(jīng)過驗(yàn)證，不一定合適。有時看起來有關(guān)物質(zhì)沒有大的增加，但是含量其實(shí)已經(jīng)變化很大了。所以一般要求，做原輔料相容性最好有關(guān)物質(zhì)和含量一起做，這樣通過兩個數(shù)據(jù)的對比，可以知道有關(guān)物質(zhì)的方法是否合適。如果兩個數(shù)據(jù)相差很大，是不是檢測波長選擇不合適，沒有檢測出來的雜質(zhì)呢？還是說需要在不同的波長，檢測不同的雜質(zhì)呢？另外還有一個大家困惑的問題。原輔料相容性是有變化的，要搞清楚怎么變化的，一定要有參照物，所以會同時做個原料藥。如果原料藥發(fā)生同樣程度的變化，就可以判斷不是原輔料相容性造成的。有時，最好再放個原研制劑，當(dāng)然不能直接放片劑了，要把它碾成粉末再放樣。還有，做了原輔