神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系

1.免疫組織的調(diào)節(jié)作用神經(jīng)系統(tǒng)、分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)在維持身體環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要作用。它們之間的關(guān)系形成了神經(jīng)內(nèi)外免疫網(wǎng)絡(luò)。有資料表明,免疫系統(tǒng)識別非我和修飾化了的自我抗原后,激活的免疫細胞將免疫信息傳送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。已發(fā)現(xiàn)免疫細胞可釋放一些信使分子介導(dǎo)與CNS的通訊,這些分子包括:淋巴因子、單核因子、特定的補體片段、免疫球蛋白、組織胺、5-羥色胺(5-HT)、炎癥介質(zhì)、胸腺激素和一些免疫細胞來源的經(jīng)典激素。抗原刺激類型不同,可出現(xiàn)不同的淋巴細胞亞型、輔助細胞和可溶性產(chǎn)物的多種組合,這種組合可能編碼特定的免疫反應(yīng)信息并傳送至腦。此外,支配免疫器官或組織的神經(jīng)纖維還可將免疫反應(yīng)發(fā)生部位的信息傳送至腦。免疫系統(tǒng)可被看成是一個特殊的感覺器官,它可感受機體其他感受器所不能感知的病毒、細菌等免疫刺激信號。從免疫系統(tǒng)接受信號后,CNS發(fā)生一些生物電和神經(jīng)活性物質(zhì)分泌的變化。已知激素、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽均可影響免疫系統(tǒng)。這些物質(zhì)通過結(jié)合于免疫細胞亞群上的特定受體起作用,影響免疫系統(tǒng)的自身調(diào)節(jié)機制,如淋巴因子、單核因子的產(chǎn)生,抑制-輔助細胞的關(guān)系,獨特型抗體的反饋調(diào)節(jié)等。CNS調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的另一途徑是自主神經(jīng)系統(tǒng)。免疫器官如胸腺、脾臟、淋巴結(jié)和小腸集合淋巴結(jié)等都有豐富的自主神經(jīng)支配,交感神經(jīng)通過末梢釋放的兒茶酚胺影響免疫器官和免疫細胞的活動;最近又有證據(jù)表明副交感神經(jīng)在胸腺淋巴細胞的生成、凋亡以及向外周淋巴器官的遷移中也起重要作用。近年,對神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的研究還涉及到自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)、感染性疾病、應(yīng)激、情感異常等領(lǐng)域,神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用受到更多基礎(chǔ)和臨床學(xué)者的廣泛關(guān)注。但目前對參與免疫調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路即CNS參與免疫調(diào)節(jié)的核團了解的仍不全面。2.立體定向手術(shù)對特定腦區(qū)電損傷的影響早期研究CNS參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的中樞部位的主要方法是用腦立體定向手術(shù)對特定腦區(qū)進行電損毀。盡管損毀實驗有其局限性,它主要反映在缺少被毀損腦環(huán)路后對免疫功能的影響,這種方法可為研究參與調(diào)節(jié)外周免疫反應(yīng)的腦結(jié)構(gòu)提供原始的資料。2.1前腦損傷與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系損毀實驗研究最多的腦區(qū)是下丘腦,主要包括下丘腦前區(qū)和視前區(qū)。前下丘腦損毀可導(dǎo)致有核脾細胞和胸腺細胞的減少,對有絲分裂原刀豆蛋白A(ConA)的T細胞增殖反應(yīng)下降和自然殺傷(NK)細胞活性的下降。對過敏癥的一種急性高敏反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn),前下丘腦損毀對致死性過敏癥有明顯的保護作用。也有人提出前下丘腦影響抗體的生成。但Ado和Goldstein的研究卻沒有發(fā)現(xiàn)下丘腦損毀后抗體水平的變化。損毀前下丘腦還可抑制遲發(fā)性皮膚高敏反應(yīng)(DTH)。上述這些變化大都是暫時性的,有些作用還可被垂體切除所逆轉(zhuǎn),提示這些作用由神經(jīng)內(nèi)分泌機制介導(dǎo)。這些研究比較一致地認為,前下丘腦直接或間接參與了對體液和細胞免疫功能的促進作用。損毀下丘腦中部和后部得到的結(jié)果較為復(fù)雜。Katayama等報道,損毀下丘腦中部可導(dǎo)致T、B淋巴細胞數(shù)量減少。Dann等發(fā)現(xiàn),損毀下丘腦中部可增強移植排斥反應(yīng),而Roszman等卻未觀察到有任何變化。Katayama等發(fā)現(xiàn)后部下丘腦損毀導(dǎo)致T輔助細胞/T抑制細胞比例的下降,這樣的損毀還能增強腫瘤的生長。有的研究者發(fā)現(xiàn),雙側(cè)局部損毀也可阻止致死性過敏癥的發(fā)生。Stein等卻認為,無論是損毀下丘腦中部還是后部,都不會影響致死性過敏反應(yīng)的發(fā)生。Filipp和Szentiványi發(fā)現(xiàn)灰結(jié)節(jié)區(qū)損傷的豚鼠循環(huán)中和組織固定的抗體水平降低。Korneva和Khai研究了下丘腦和其他腦區(qū)損毀對兔抗體生成的影響,他們發(fā)現(xiàn)后腹側(cè)下丘腦損毀,可完全抑制針對馬血清的補體固定的抗體的產(chǎn)生,并導(dǎo)致抗原在血中保留時間延長。他們還進一步提出了支持其初步發(fā)現(xiàn)的證據(jù),即刺激后下丘腦可導(dǎo)致抗體滴度升高。此外,幼年大鼠后下丘腦損毀可導(dǎo)致成年后體液免疫繼發(fā)性降低。下丘腦損毀的結(jié)果很難解釋且常相互矛盾,其原因有三。首先,因為下丘腦核團很小,很難非常精確地損毀。其次,下丘腦的核團中常常包含了許多化學(xué)構(gòu)筑不同的神經(jīng)元,這些功能性的神經(jīng)元群可能是完整的,也可能是分散的。第三,下丘腦內(nèi)含有豐富的過路纖維,且相互交織,損毀時這些過路纖維易遭破壞。因此,盡管有證據(jù)表明前下丘腦是影響許多免疫功能的主要部位,但進一步確定發(fā)揮作用的神經(jīng)投射和化學(xué)性特異的神經(jīng)元群還需借助其他研究手段。2.2氧化細胞的免疫反應(yīng)損毀邊緣前腦結(jié)構(gòu)也影響免疫功能。損毀背側(cè)海馬或杏仁復(fù)合體可導(dǎo)致脾細胞和胸腺細胞數(shù)量一過性增加及對有絲分裂原ConA的T細胞增殖反應(yīng)一過性增強。這種作用可因垂體切除而逆轉(zhuǎn),提示其通過神經(jīng)內(nèi)分泌機制的介導(dǎo)。另有作者發(fā)現(xiàn),損毀背側(cè)海馬對體液免疫的影響因損毀的區(qū)域和/或破壞的纖維聯(lián)系而有所不同,而對于細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過程如實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎和移植排斥反應(yīng),則此損毀沒有作用。小范圍損毀其他一些腦區(qū)如扣帶皮質(zhì)區(qū)、杏仁中央核和基底內(nèi)側(cè)杏仁核,可導(dǎo)致細胞免疫反應(yīng)的改變?；瘜W(xué)性損毀外側(cè)隔區(qū)后,NK細胞活性增強,抗體生成反應(yīng)下降,脾臟巨噬細胞分泌TNFα減弱,T細胞對ConA的淋巴細胞增殖反應(yīng)增強。損毀外側(cè)隔區(qū)和其與海馬的連接后,T細胞反應(yīng)性也發(fā)生改變。這些研究中損毀的邊緣結(jié)構(gòu)與下丘腦之間存在廣泛聯(lián)系,因此有可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)的傳出活動改變了外周免疫反應(yīng)。此外,有人觀察到,左側(cè)伏核多巴胺(DA)能神經(jīng)元損毀的動物,脾臟NK細胞活性下降;右側(cè)紋狀體DA能神經(jīng)元損毀的動物,脾臟淋巴細胞的增殖功能被破壞。提示中樞神經(jīng)內(nèi)DA能通路對免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)有側(cè)別差異。2.3左溫度和左方神經(jīng)元自由基因子Renoux等提出大腦皮層能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),并且具有側(cè)別差異。大面積損毀小鼠左側(cè)的大腦皮層,可導(dǎo)致T細胞數(shù)目和反應(yīng)性的下降,NK細胞活性下降,而對B細胞和巨噬細胞沒有影響;右側(cè)大腦皮層通過調(diào)節(jié)左側(cè)大腦皮層發(fā)出的傳出信號,似乎起到相反的作用。Newlands等的研究也有類似的結(jié)果。盡管這些損毀破壞的范圍很大,涉及的機制、通路以及化學(xué)性特異的神經(jīng)元系統(tǒng)都不明確,這些資料仍然有很大價值。因大腦皮層參與了對心理、社會因素和應(yīng)激的反應(yīng)以及對外部世界的認知,所以大腦皮層能夠影響免疫反應(yīng),便將這些精神心理的事件與免疫功能的改變聯(lián)系起來。值得指出的是,大腦皮層尤其是額葉、扣帶皮質(zhì)區(qū)和顳葉,與邊緣前腦、下丘腦、腦干、內(nèi)臟性核團以至一些自主神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元都有直接聯(lián)系。2.4網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)/中縫核損毀腦干特定部位也可導(dǎo)致免疫反應(yīng)的改變。Masek等發(fā)現(xiàn)損毀延髓尾側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和尾側(cè)腦橋,可抑制DTH;而損毀吻內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和中縫核則可增強DTH。損毀網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)還可伴隨胸腺的退化。因為很多神經(jīng)元群都和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)生纖維聯(lián)系,所以很難確定參與調(diào)節(jié)這些免疫反應(yīng)的化學(xué)性特異的神經(jīng)元。也可能是單胺能神經(jīng)元,尾側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)包含了很多兒茶酚胺能神經(jīng)元,它們主要投射至下丘腦和一些邊緣結(jié)構(gòu)。而吻側(cè)中縫核則包含了向下丘腦和邊緣系統(tǒng)投射的5-HT可神經(jīng)元胞體。這兩個單胺能系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)許多內(nèi)臟和神經(jīng)內(nèi)分泌活動,并且與情感和認知過程有關(guān)。在下丘腦,去甲腎上腺素(NE)可和5-HT能系統(tǒng)彼此平衡,以調(diào)節(jié)一些功能如體溫調(diào)節(jié)。有證據(jù)表明,中樞神經(jīng)內(nèi)NE能系統(tǒng)參與了對免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。向中樞神經(jīng)內(nèi)注射6-羥多巴胺(6-OHDA)可抑制對綿羊紅細胞(SRBCs))的初次免疫應(yīng)答,此作用是由于增強了抑制性T細胞的活性所致。另一種可能性是,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)/中縫核的損毀和去除中樞的NE,不僅可阻斷向下丘腦和邊緣系統(tǒng)的單胺能上行傳入,而且影響了向自主神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的單胺能下行投射。損毀小鼠的藍斑可抑制造血干細胞集落單元的形成。電損毀藍斑后,大鼠的體液免疫和細胞免疫反應(yīng)均降低。特異地損毀臂旁核尤其是其腹側(cè)和內(nèi)側(cè)份,可導(dǎo)致胸腺細胞增殖反應(yīng)減弱。這些核團處于腦干自主神經(jīng)核團(如孤束核)和下丘腦以及杏仁核的邊緣前腦環(huán)路之間,它們可能參與了與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的傳入、傳出信息的處理,并且影響了一些與神經(jīng)內(nèi)分泌有關(guān)的下丘腦和邊緣結(jié)構(gòu)環(huán)路。上述研究提示,皮質(zhì)-邊緣前腦-下丘腦-腦干自主神經(jīng)核可能作為一個整體的環(huán)路,通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的傳出和自主神經(jīng)的傳出,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。3.cns對免疫抑制的反應(yīng)3.1免疫抑制作用電生理學(xué)研究表明,免疫應(yīng)答過程或免疫細胞產(chǎn)物能夠影響中樞特定部位神經(jīng)元的電活動。Besedovsky等最早觀察了免疫應(yīng)答和下丘腦神經(jīng)元放電變化之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)用SRBCs免疫的動物,第1d無抗體生成,下丘腦神經(jīng)元放電也無變化;但在第5d,即抗體生成的高峰期,下丘腦腹內(nèi)側(cè)核放電頻率增加數(shù)倍,而弓狀核、前乳頭體背側(cè)核、室旁核、視前區(qū)、下丘腦前區(qū)、下丘腦后區(qū)和丘腦連合核的放電無變化。由于這些結(jié)果是在動物麻醉狀態(tài)下取得的,因此可能有麻醉劑的影響。實際上,給自由活動的動物帶上記錄電極,在清醒狀態(tài)下研究抗原刺激后下丘腦的電活動時,發(fā)現(xiàn)下丘腦神經(jīng)元放電改變與麻醉狀態(tài)下的記錄有所不同。Saphier等證明,在初次抗體生成高峰期(SRBCs免疫后第5d),視前區(qū)/下丘腦前區(qū)神經(jīng)元放電增加;免疫接種后的前3d,室旁核神經(jīng)元放電頻率減弱,而在第6d增加;再次免疫應(yīng)答過程中,視前區(qū)/下丘腦前區(qū)的放電變化較初次免疫應(yīng)答時減弱,這可能反映了初次和再次免疫應(yīng)答過程中細胞因子的分泌存在差異。進一步研究發(fā)現(xiàn),用免疫抑制藥物環(huán)胞菌素A(CsA)抑制外周免疫反應(yīng)后。中樞的放電變化也相應(yīng)消失,提示這種下丘腦電活動變化與外周免疫反應(yīng)的強弱有關(guān)。大量早期的蘇聯(lián)文獻闡述了在針對一特異抗原的反應(yīng)過程中激發(fā)的或自發(fā)的腦電生理活動的變化,他們發(fā)現(xiàn)變化最明顯的腦區(qū)是下丘腦、邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)(如海馬)以及中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。有人采用腦內(nèi)埋植電極的方法證明,慢性電刺激下丘腦背內(nèi)側(cè)核和感覺運動皮質(zhì)可增強DTH和抗體生成,刺激下丘腦后區(qū)也有類似的反應(yīng),但刺激下丘腦腹內(nèi)側(cè)核不引起免疫反應(yīng)的改變?？紤]到免疫應(yīng)答過程中可記錄到下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的放電變化,這種研究結(jié)果的差異可能是因所用抗原和實驗方法不同所致。最近的證據(jù)表明,免疫細胞的產(chǎn)物細胞因子能夠影響一些腦區(qū)的電生理活動。干擾素-α(IFN-α)而非IFN-δ能改變大腦皮層、背側(cè)海馬和下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的放電頻率。大鼠第三腦室內(nèi)注入IL-2后下丘腦腹內(nèi)側(cè)的放電頻率降低,而視上核和室旁核的放電明顯增加。腦片研究發(fā)現(xiàn),IL-1β可誘導(dǎo)杏仁基底外側(cè)核神經(jīng)元的膜超級化,同時伴隨輸入阻抗的降低,這可能是由于增強了內(nèi)源性GABA的作用。同一研究中還發(fā)現(xiàn),灌流IL-1β能減小興奮性突觸后電位(EPSPs)的幅度,并可能通過突觸前機制,阻斷由于刺激終紋和外側(cè)杏仁核誘發(fā)的快相和慢相抑制性突觸后電位(IPSPs)。而在另一研究中,IL-1β可增強背側(cè)海馬錐體層細胞的GABA能的IPSPs,這說明細胞因子在不同的腦區(qū)作用并不一致。IL-1β對終紋床核的神經(jīng)元也有興奮作用,可能是通過前列腺素的介導(dǎo)。有報道在培養(yǎng)的背側(cè)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元中加入IL-1β,作用30s即足以抑制電壓依賴的鈣離子內(nèi)流。用培養(yǎng)的雞皮層神經(jīng)元所做的電生理研究發(fā)現(xiàn),IL-1可增強GABA介導(dǎo)的Cl-離子通透性的增加,降低NMDA和甘氨酸對細胞內(nèi)鈣離子濃度的影響,此作用可因海人酸拮抗劑的預(yù)處理而減弱。這些資料顯示,IL-1既可調(diào)節(jié)腦內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),也可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。除有資料顯示IL-1對神經(jīng)元興奮性的抑制作用外,IL-1還可增加視上核的放電。海馬的長時程增強效應(yīng)(LTP)被用作研究學(xué)習(xí)和記憶的電生理模型。用IL-1將腦片預(yù)處理25min即能顯著抑制LTP。Coogan等認為,在齒狀回IL-1β對LTP的抑制作用可能是由于阻斷了突觸后NMDA受體。另有研究發(fā)現(xiàn),腦室注射IL-1會損害大鼠在Morris迷宮中的空間學(xué)習(xí)能力,這可能與IL-1對LTP的抑制作用有關(guān)。3.2免疫激發(fā)的頭腦神經(jīng)作用對中樞神經(jīng)單胺類遞質(zhì)代謝的研究提供了更多的證據(jù)表明CNS能夠調(diào)控免疫功能。Besedovsky等報道SRBCs免疫后4d,即抗體生成高峰期,高免疫反應(yīng)大鼠與生理鹽水對照組相比,下丘腦的NE含量明顯下降,而在低免疫反應(yīng)性大鼠,NE轉(zhuǎn)化率與對照組者相同。抗原接種后第1天未觀察到這種變化,這就排除了可能是由于急性應(yīng)激所致。此外,中樞其他部位也未發(fā)現(xiàn)有DA或NE水平的改變。Carlson等用顯微解剖下丘腦特定區(qū)域和其他部位的方法,研究了免疫接種后中樞神經(jīng)內(nèi)單胺類遞質(zhì)的變化。他們發(fā)現(xiàn),免疫接種SRBCs后4d,在抗體生成和糖皮質(zhì)激素分泌的高峰期,室旁核的NE水平下降,其他部位如視上核、前下丘腦或內(nèi)側(cè)下丘腦則無此變化。這種NE含量的降低可能反映了室旁核內(nèi)NE從末梢釋放的增加。他們還發(fā)現(xiàn),在免疫反應(yīng)的上升相,背側(cè)海馬的NE和5-HT水平降低,室旁核和視上核內(nèi)的5-HT含量也顯著下降,而孤束核的5-HT水平升高;其他腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)單胺類遞質(zhì)的變化,在免疫反應(yīng)的下降相也未發(fā)現(xiàn)這種變化。新牛痘病毒(NDV)接種后PVN和皮層的兒茶酚胺代謝也發(fā)生改變。小鼠注射NDV后8h,即可觀察到下丘腦和腦干內(nèi)3-甲氧,4-羥苯乙烯甘醇(MHPG),下丘腦、腦干和前額葉皮質(zhì)的色氨酸也有類似變化。這些變化在其他一些常用的應(yīng)激模型如足電休克和束縛應(yīng)激中也可見到。流感病毒的感染也可引起一些腦區(qū)的MHPG和色氨酸水平升高,其中變化最明顯的是下丘腦。因此,可得出比較一致的結(jié)論:免疫激發(fā)導(dǎo)致CNS內(nèi)兒茶酚胺和5-HT的變化,尤其是下丘腦。Besedovsky等研究發(fā)現(xiàn),注射ConA刺激的淋巴細胞的培養(yǎng)上清在2h后,下丘腦的NE水平也可下降,因此推測免疫后腦內(nèi)的NE代謝變化,可能是由于在抗體生成高峰期細胞因子分泌所致。有的研究還表明,腹腔注射IL-1可激活腦內(nèi)的NE系統(tǒng),這種作用在下丘腦最明顯,但在皮層、紋狀體、背側(cè)海馬和腦干也可觀察到。這種NE系統(tǒng)的變化被認為是介導(dǎo)了IL-1對下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)神經(jīng)元的激活,因為切斷延髓上行的兒茶酚胺能傳入,可顯著減弱下丘腦對IL-1刺激的反應(yīng)。前列腺素合成抑制劑消炎痛也能阻斷IL-1誘導(dǎo)的NE系統(tǒng)的激活,提示前列腺素介導(dǎo)了IL-1的這種中樞效應(yīng)而Terao等進一步提出是通過前列腺素D2的介導(dǎo)。脂多糖(LPS)也能引起兒茶酚胺的代謝發(fā)生類似的改變,但在下丘腦其作用不如IL-1的特異性顯著。IL-1對DA能系統(tǒng)的作用報道不一,有的研究認為,IL-1對DA能系統(tǒng)沒有影響,也有報道認為IL-1刺激后前額葉皮質(zhì)DA的利用增加。IL-1對5-HT能系統(tǒng)的作用與NA相似。Zalcman等發(fā)現(xiàn),IL-1不僅能夠增加5-HT在海馬和前額葉皮質(zhì)的轉(zhuǎn)化率,還能增加5-HT在背側(cè)海馬和前額葉皮質(zhì)的轉(zhuǎn)化率,并指出這可能是由于這些腦區(qū)5-HT的利用增加和含量減少所致。Gemma等將IL-1注射到自由活動的大鼠側(cè)腦室后發(fā)現(xiàn),前下丘腦內(nèi)一種5-HT的主要代謝物,5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)的濃度明顯升高。Shintani等也證實,IL-1β直接注射到前下丘腦后增加了5-HT、NE和DA的釋放及其代謝產(chǎn)物的含量。IL-1影響腦單胺類遞質(zhì)代謝的研究,也可以合理地解釋上文所提到的SRBCs、NDV和流感病毒等對中樞神經(jīng)內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝的影響。因為不同的抗原都可以通過刺激巨噬細胞分泌IL-1,進而作用于中樞神經(jīng)。上述的研究提示,免疫系統(tǒng)受到抗原刺激后可產(chǎn)生多種細胞因子,進而與特定的下丘腦、邊緣前腦和腦干自主神經(jīng)核團等部位發(fā)生直接或間接的聯(lián)系,并可進一步誘發(fā)中樞神經(jīng)內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝的變化。單胺類遞質(zhì)是重要的神經(jīng)遞質(zhì),能夠調(diào)節(jié)許多內(nèi)臟活動、自主神經(jīng)活動、神經(jīng)內(nèi)分泌活動和神經(jīng)元的電活動。它們是腦和免疫系統(tǒng)之間進行信息傳遞的又一基礎(chǔ)。3.3免疫-hpa軸激活劑srbcs已知感染、炎癥、腫瘤等的發(fā)生過程中神經(jīng)內(nèi)分泌可發(fā)生改變。神經(jīng)內(nèi)分泌是中樞神經(jīng)影響外周免疫反應(yīng)的又一重要途徑。目前大量的研究集中于下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)方面。Besedovsky等發(fā)現(xiàn),在針對不同抗原的免疫反應(yīng)過程中,血中糖皮質(zhì)激素水平增加。但只有當(dāng)免疫反應(yīng)足夠強烈、達到一定的閾值時才能觀察到此變化。例如,不同高低免疫反應(yīng)性的小鼠,僅在高免疫反應(yīng)性小鼠可觀察到血中糖皮質(zhì)激素明顯升高。免疫過程中血中糖皮質(zhì)激素水平能影響對其它非相關(guān)抗原的反應(yīng)。另有作者報道,小鼠接種NDV后血中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)酮水平也出現(xiàn)明顯的升高。此結(jié)果可能由病毒本身引起也有可能是對感染的應(yīng)激,或是從免疫細胞釋放的淋巴因子或單核因子所致。最后一種可能性已被證明是正確的。將外周血白細胞與NDV一起培養(yǎng)可產(chǎn)生一種能刺激正常未感染動物垂體-腎上腺軸的因子,后來證明這種因子是IL-1。LPS也能刺激HPA軸,糖皮質(zhì)激素升高的意義是在膿腫形成過程中具有保護作用。最近證明內(nèi)毒素對HPA軸的刺激作用是由激活的巨噬細胞的產(chǎn)物所引起,去除巨噬細胞能干擾LPS誘導(dǎo)的血中糖皮質(zhì)激素的升高。而這種內(nèi)分泌反應(yīng)主要是由IL-1引起的,因為注射IL-1受體拮抗劑同樣能取消LPS引起的腎上腺皮質(zhì)激素的升高。種植同源腫瘤后血中糖皮質(zhì)激素早期也升高,至少在一個模型中可以證明,這種作用是通過免疫細胞來源的因子所介導(dǎo)。但并不是所有的免疫反應(yīng)都可激活垂體-腎上腺軸。在皮膚移植免疫排斥反應(yīng)中,與帶自體移植物的動物比較,帶異體移植物的動物血中皮質(zhì)酮水平較后者低。免疫系統(tǒng)激活的過程還可影響其它幾種內(nèi)分泌機制。SRBCs引起的免疫反應(yīng)過程中血中的甲狀腺激素水平下降。大鼠注射福氏完全佐劑后早期血中泌乳素(PRL)水平升高。接種腫瘤細胞24~48h后,血中PRL和皮質(zhì)酮明顯升高,而甲狀腺素、胰島素和睪酮水平降低。這些內(nèi)分泌變化均發(fā)生在腫瘤發(fā)生之前,提示這些激素的變化不是直接由腫瘤的產(chǎn)物所介導(dǎo),而是對宿主所產(chǎn)生的內(nèi)源性介質(zhì)的反應(yīng),這些介質(zhì)影響了神經(jīng)內(nèi)分泌機制。免疫系統(tǒng)激活后的神經(jīng)內(nèi)分泌變化強烈地提示這些機制參與免疫調(diào)節(jié)。免疫反應(yīng)進行中,HPA軸的激活可導(dǎo)致特定淋巴因子、單核因子的產(chǎn)生被抑制,其結(jié)果是防止了細胞的過度增殖。免疫過程中糖皮質(zhì)激素的抑制作用至少可以部分地解釋連續(xù)抗原競爭的現(xiàn)象,這種競爭現(xiàn)象在很大程度上被去除腎上腺或垂體所取消。免疫-HPA軸的受損可能導(dǎo)致淋巴細胞過度增殖及自身免疫性疾病。過度肥胖種系(OS)小雞同時伴發(fā)有自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎,與正常小雞相反,它們不能對SRBCs起免疫反應(yīng),檢測血中皮質(zhì)酮水平也不升高。顯然,免疫刺激引起的神經(jīng)內(nèi)分泌機制相當(dāng)復(fù)雜,免疫-神經(jīng)內(nèi)分泌機制運行的結(jié)果不僅對免疫的調(diào)節(jié),也包括其它自身穩(wěn)定機制,如對代謝過程的控制。3.4il-1和ps后c-fosmrna表達的調(diào)節(jié)原癌基因c-fos及其編碼的相關(guān)蛋白(FOS,FOSB,Fra1,Fra2等)作為神經(jīng)元激活的標志,近年來在神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)和功能相結(jié)合的研究中得到了廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)在認為,不同的應(yīng)激可引起腦內(nèi)不同形式的FOS表達,c-fos技術(shù)已經(jīng)成為研究腦內(nèi)功能性神經(jīng)環(huán)路的有力工具。大量研究發(fā)現(xiàn),免疫細胞的產(chǎn)物如細胞因子可引起腦內(nèi)許多腦區(qū)和特定神經(jīng)元的c-fos原癌基因及其相關(guān)蛋白的表達,提示腦內(nèi)一些核團與免疫信息的感知和調(diào)控關(guān)系密切。靜脈注射LPS后在許多腦區(qū)可見FOS的表達,包括終板血管器/內(nèi)側(cè)視前區(qū)、穹隆下器、弓狀核、正中隆起、杏仁中央核、背外側(cè)頂蓋核、藍斑、臂旁核、最后區(qū)、孤束核、A1-C1細胞群、室旁核、視上核等。進一步研究發(fā)現(xiàn),此作用可能是通過IL-1的介導(dǎo)完成的。有的作者報道,腦室注射IL-1α后,在下丘腦內(nèi)室旁核、視上核,弓狀核和乳頭體上核等部位有c-fosmRNA及其蛋白的表達。Ericsson等的研究更為明確,IL-1靜脈注射后,室旁核的CRF和催產(chǎn)素神經(jīng)元表達c-fosmRNA,此外在終紋床核,杏仁中央核、外側(cè)臂旁核以及延髓背內(nèi)側(cè)區(qū)和腹內(nèi)側(cè)區(qū)也可見到大量的c-fosmRNA。Day等發(fā)現(xiàn),外源性給予IL-1后,腦膜、腦血管、脈絡(luò)叢和穹隆下器表達c-fosmRNA。半定量分析提示,中樞和外周注射IL-1后,下丘腦的c-fosmRNA表達無明顯差異,但在孤束核和杏仁中央核c-fosmRNA的表達,外周途徑比中樞途徑強3~4倍,在外側(cè)臂旁核和終紋床核也觀察到有類似現(xiàn)象。這些研究提示,細胞因子外周注射或中樞注射對中樞神經(jīng)通路激活的機制并不完全相同。孤束核、臂旁核、杏仁中央核和終紋床核不一致的c-fosmRNA的表達提示可能有迷走神經(jīng)的機制參與。迷走神經(jīng)介導(dǎo)外周細胞因子或內(nèi)毒素對中樞的刺激作用在大量的研究中已經(jīng)得到證實。有趣的是,用細胞因子或內(nèi)毒素作為免疫刺激,激活的中樞神經(jīng)通路與以往其他應(yīng)激刺激激活的神經(jīng)通路比較有許多類似之處,如邊緣前腦、下丘腦和腦干自主神經(jīng)核團的參與,提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)