非小細(xì)胞肺癌多學(xué)科治療的趨勢生物靶向治療聯(lián)合化療課件

概述兩個學(xué)科聯(lián)合：抗腫瘤治療+靶向治療基于腫瘤化療發(fā)展處于平臺階段（瓶頸）MST7.4月-10.3月；1年生存率26%-43%；RR15%-36%（SWOG9509,ECOG1594,LCP[,TAX,JMDB）僅近50%的患者可以接受二線治療（PS，心理，器官狀況）腫瘤生物基因?qū)W的高度發(fā)展，靶向藥物的問世，以有效、低毒、優(yōu)勢人群聞名

使人萌發(fā)了化療聯(lián)合靶向治療的意念概述兩個學(xué)科聯(lián)合：抗腫瘤治療+靶向治療1單克隆抗體聯(lián)合化療小分子靶向藥物聯(lián)合化療單克隆抗體聯(lián)合化療2PC(444)卡鉑:AUC=6;泰素:200mg/m2

（每3周）×6周期

PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg（每3周）－疾病進(jìn)展（PD）貝伐單抗（Bevacizumab）在非鱗NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究：ECOG4599（N=850）入選標(biāo)準(zhǔn):

無咯血史非鱗癌患者無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移不同的變量放療V未放療ⅢB、Ⅳvs復(fù)發(fā)體重下降<5%vs>5%可測量病灶vs不可測量病灶A(yù)lanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.PC(444)PCB(434)貝伐單抗（Bevacizuma3

ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NSCLC(非鱗型)PCB組MST:12.3月;PC組MST:10.3月治療后的生存情況95%CI,0.67to0.93;p=0.003ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NS4

PC(N=392)PCB(N=381)1年生存率44%51%2年生存率15%23%緩解率15%35%**p<0.0001ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NSCLC(非鱗型)AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.治療前血VEGF水平與生存期不相關(guān)(P=0.15)

PC(N=392)PCB(N=381)1年生存率44%515ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NSCLC(非鱗型)PCB組PFS:6.2月;PC組PFS:4.5月治療后的PFS95%CI,0.57to0.77;p<0.001ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NSC6AVAiL:Bevacizumab聯(lián)合GP方案在非鱗NSCLC的III期臨床研究；N=1044入選標(biāo)準(zhǔn)：非鱗癌PS0-1無腦轉(zhuǎn)移RandomizationGemcitabine/CisplatinPlacebo7.5/15mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin7.5mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin15mg/kgJCOMar102009:1227-1234AVAiL:Bevacizumab聯(lián)合GP方案在非鱗NS7PFS明顯延長Month隨訪時間不夠，未能進(jìn)行生存分析JCOMar102009:1227-1234PFS明顯延長Month隨訪時間不夠，未能進(jìn)行生存分析JCO8恩度Ⅲ期臨床試驗設(shè)計NSCLC初治或復(fù)治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機(jī)分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國24

個中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗初治：復(fù)治=2：1試驗組：對照組=2：1CDDP30mg/m2d1-14恩度Ⅲ期臨床試驗設(shè)計NSCLCNVBNVBYH-167.9兩組患者生存Kaplan-Meier曲線試驗組中位生存期延長了5個月（14.9月VS9.9月,延長5.0月，P<0.0001），1年生存率提高31.29%(P<0.0001)。兩組患者生存Kaplan-Meier曲線試驗組中位生存期延長10兩組意向性治療患者的PFS意向性治療人群治療2周期后,試驗組和對照組患者的腫瘤進(jìn)展率曲線開始發(fā)生分離,試驗組腫瘤進(jìn)展率明顯低于對照組兩組意向性治療患者的PFS意向性治療人群治療2周期后,試驗11Flex–西妥西單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱(CV)與單用CV一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī),多中心的III期臨床研究NSCLC濕性Ⅲb/Ⅳ表達(dá)EGFR化療+C-225化療C-225直到PD或不能耐受毒性化療C-225順鉑80mg/m2D1初始劑量400mg/m2D1NVB25(30)mg/m2D1,8然后250mg/m2weeklyEvery3weeks,upto6cyclesASCO2008Flex–西妥西單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱(CV)與單用CV一12MonthsOverallsurvival(%)MedianOS1-yearsurvivalCT+cetuximab

(n=557)11.3mo47%CT

(n=568)10.1mo42%HR=0.87(95%CI;0.76–1.0)p=0.04PirkerR,etal.Lancet2009;373:1525–31FLEX:總體生存期CT,chemotherapy;HR,hazardratio;OS,overallsurvivalMonthsOverallsurvival(%)Medi13FLEX

有效率,無進(jìn)展生存,治療失敗時間

化療+西妥昔單抗

化療P值有效率無進(jìn)展生存治療失敗時間36%4.8M4.2M29%4.8MHR0.943[0.825-1.077]3.7MHR0.860[0.761-0.971]0.012ns

0.015FLEX

有效率,無進(jìn)展生存,治療失敗時間化療+西妥1410.3

months(n=540) CTMonthsOverallsurvival(%)15.0months

8.8

monthsCI,confidenceinterval;CT,chemotherapy;HR,hazardratio;OS,overallsurvivalGatzemeieretal.JTO2008;3(Suppl.4):S265(Abstract8)HR=0.631(95%CI:0.515–0.774)

p<0.001Anygrade:CT+cetuximab

(n=290)Grade0:CT+cetuximab

(n=228)第一周期皮疹與生存10.3months(n=540) CTMonthsOve15第一周期皮疹與生存OS,overallsurvivalGatzemeieretal.JTO2008;3(Suppl.4):S265(Abstract8)患者數(shù)中位生存期Grade1-329015.0Grade2-312014.7Therewasnograde4第一周期皮疹與生存OS,overallsurvival16腫瘤生物基因?qū)W的高度發(fā)展，靶向藥物的問世，以有效、低毒、優(yōu)勢人群聞名38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58Gemcitabine/Cisplatin影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：3化療+西妥昔單抗PFSat24wks(%)未出現(xiàn)無法預(yù)料的毒性反應(yīng)Placebo(n=451)AVAiL:Bevacizumab聯(lián)合GP方案在非鱗NSCLC的III期臨床研究；達(dá)到了主要終點(diǎn)和聯(lián)合主要終點(diǎn)，降低了29%疾病進(jìn)展風(fēng)險（P<0.隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗Time(months)Bev+PlaceboAvastin+

安慰劑6周期吉西他濱(d1,8)+順鉑(d1)/卡鉑(d1)+安慰劑疾病控制持續(xù)12周以上的患者明顯增加（40.Log-rankp<0.僅近50%的患者可以接受二線治療（PS，心理，器官狀況）,Abstract#8001Time(weeks)FLEX研究預(yù)測因子FLEX研究表明，不管何種病理類型，cetuximab聯(lián)合一線化療均可帶來生存獲益目前的資料表明未見預(yù)測生物標(biāo)記物（不管KRAS突變或者EGFRFISH拷貝數(shù))臨床標(biāo)記第一治療周期出現(xiàn)的皮疹是預(yù)測生存期延長(中位生存期為15個月)的臨床標(biāo)記物，但療效與皮疹嚴(yán)重程度無關(guān)腫瘤生物基因?qū)W的高度發(fā)展，靶向藥物的問世，以有效、低毒、優(yōu)勢17First-lineAsianSequentialTarcevaplusChemotherapyTrial(FAST-ACT)

研究設(shè)計安慰劑Tarceva150mg/day初治的IIIb/IVNSCLC(n=150)R11PD6周期吉西他濱(d1,8)+順鉑(d1)/卡鉑(d1)+

安慰劑6周期吉西他濱(d1,8)+順鉑(d1)/卡鉑(d1)+Tarceva(d15–28)PD根據(jù)研究中心、分期、組織學(xué)分型和吸煙史分組治療維持治療篩選研究結(jié)束吉西他濱1250mg/m2(d1,8);順鉑75mg/m2

或者

卡鉑AUC

5(d1);Tarceva150mg/day(d15–28)MO18633First-lineAsianSequentialTa1816周無進(jìn)展率兩組16周無進(jìn)展率差異明顯優(yōu)勢比1.77(95%CI0.88–3.57);p=0.109965.8%53.8%80.3%76.9%3.3%11.94%無進(jìn)展率(%)0102030405060708090100厄羅替尼

8周安慰劑8周厄羅替尼

16周安慰劑16周16周無進(jìn)展率兩組16周無進(jìn)展率差異明顯65.8%53.8%19客觀緩解率*36.8%24.4%*所有部分緩解率厄羅替尼組疾病緩解率更高優(yōu)勢比1.85(95%CI0.91–3.76)緩解率(%)01020304050厄羅替尼安慰劑客觀緩解率*36.8%24.4%*所有部分緩解率厄羅替尼組疾20Progression-freesurvivalLog-ranktestp=0.01751.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Time(weeks) 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 5823.731.3GC-EGC-PHR=0.5795%CI:0.38–0.84LiaoMLetal,Presentedat2008ChigagoIASLCmeetingProgression-freesurvivalLog-r21FASTACT:研究結(jié)果一線化療聯(lián)合厄羅替尼序貫給藥可明顯延長PFS(31.3vs23.7周;p=0.0175)序貫給藥可以提高疾病控制率(36.8%vs24.4%;p=0.089)序貫給藥組的8周和16的無進(jìn)展率有所提高，但無統(tǒng)計學(xué)差異未出現(xiàn)無法預(yù)料的毒性反應(yīng)準(zhǔn)備進(jìn)行隨機(jī)III期臨床試驗FASTACT:研究結(jié)果一線化療聯(lián)合厄羅替尼序貫給藥可明22SATURN:

不可手術(shù)的NSCLC患者中序貫使用Tarceva的III期臨床研究TITAN或退出研究(n≈850)未接受化療的IIIb/IVNSCLC患者n=1,940Non-PD根據(jù)EGFRIHC狀態(tài)分組4周期含鉑兩藥聯(lián)合的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案PD安慰劑PD腫瘤組織樣本(必需條件)厄羅替尼150mg/dayPD11研究狀態(tài):入組病例中StudyBO18192PI:DrFCappuzzo(Italy)SATURN:不可手術(shù)的NSCLC患者中序貫使用Tarc23主要終點(diǎn)PFS*:所有患者

PFSprobability1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5340PFSat24wks(%)3117*PFS從隨機(jī)化開始接受維持治療計算；每6周評估一次F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)主要終點(diǎn)PFS*:所有患者PFSprobability24聯(lián)合主要終點(diǎn)PFS*:IHC+患者1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.69(0.58–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=307)Placebo(n=311)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5440PFSat24wks(%)3218*PFS從隨機(jī)化開始接受維持治療計算；每6周評估一次F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)PFSprobability聯(lián)合主要終點(diǎn)PFS*:IHC+患者1.0 0 8 16 225OS:所有患者 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)OSprobability1.00.80.60.40.20Erlotinib(n=438)Placebo(n=451)11.012.0HR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.0088F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)OS:所有患者 0 3 6 9 12 15 18 21 226影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：3Gemcitabine/Cisplatin因AE而調(diào)整劑量或中斷治療(%)FLEX研究表明，不管何種病理類型，cetuximab聯(lián)合一線化療均可帶來生存獲益Time(weeks)LiaoMLetal,Presentedat2008ChigagoIASLCmeeting（每3周）×6周期化療+西妥昔單抗0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96First-lineAsianSequentialTarcevaplusChemotherapyTrial(FAST-ACT)

研究設(shè)計StudyBO18192中位PFS,月(95%CI)因AE而調(diào)整劑量或中斷治療(%)初治的IIIb/IVNSCLC(n=150)29%(P<0.未出現(xiàn)無法預(yù)料的毒性反應(yīng)2月;PC組PFS:4.Overallsurvival(%)影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：3Gemcitabine/CisplatinEGFR

野生型患者的OS

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.80.60.40.20Time(months)OSprobabilityErlotinib(wild-type)n=199Placebo(wild-type)n=189HR=0.77(0.61–0.97)Log-rankp=0.024310.211.3F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：3EGFR野生型患者的27Erlotinib

(n=443)Placebo

(n=445)因AE而退出

(%)52因AE而調(diào)整劑量或中斷治療

(%)163在

>10%患者中發(fā)生的Aes

皮疹

(%)

Grade3/4(%)

腹瀉

(%)

Grade3/4(%)

60

9

20

2

9

0

4

0ASCO2009–Cappuzzoetal.,Abstract#8001研究結(jié)果安全性Erlotinib

(n=443)Placebo

(n=4428SATURN：結(jié)論特羅凱維持治療比較安慰劑組：所有患者群都顯示臨床獲益，無論組織學(xué)類型，種族或吸煙狀態(tài)達(dá)到了主要終點(diǎn)和聯(lián)合主要終點(diǎn)，降低了29%疾病進(jìn)展風(fēng)險（P<0.0001)提高腫瘤緩解率和疾病控制率(12%vs.5%；60.6%vs50.8%)所有患者群都顯示臨床獲益，無論組織學(xué)類型，種族或吸煙狀態(tài)疾病控制持續(xù)12周以上的患者明顯增加（40.8%vs27.4%）無預(yù)期以外的毒副反應(yīng)F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)SATURN：結(jié)論特羅凱維持治療比較安慰劑組：所有患者群都顯29ATLAS:一線新的標(biāo)準(zhǔn)治療后關(guān)于Tarceva+Avastin聯(lián)合維持治療的III期臨床試驗Avastin+

安慰劑未接受化療的IIIb/IV非鱗型NSCLC患者TarcevaNon-PDAvastin15mg/kg每3周;Tarceva150mg/天*卡鉑/紫杉醇，卡鉑/吉西他濱，卡鉑/泰素帝退出研究Avastin+

TarcevaPD退出研究(n≈800)PD1:1Avastin+化療*PD或

毒性反應(yīng)難以耐受主要終點(diǎn)=PFS研究狀態(tài):進(jìn)行中(預(yù)計入組病例n=1,150)ATLAS:一線新的標(biāo)準(zhǔn)治療后關(guān)于Tarceva+Av30373142582715630370178814320631No.ofpatientsatrisk:Bev+PlaceboBev+Erlotinib無進(jìn)展生存0369121518210.00.20.40.60.81.0ProportionWithoutEventHR=0.722(0.592-0.881)Log-rankP=0.0012Progression-FreeSurvival(months)Bev+Placebo(n=373)Bev+Erlotinib(n=370)V.A.Miller.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstrLBA8002)37314258271563037017881432063131無進(jìn)展生存貝伐單抗

+安慰劑(n=370)貝伐單抗+特羅凱(n=373)中位PFS,月(95%CI)3.75

(2.83,4.04)4.76(4.14,5.52)無進(jìn)展生存率,%(95%CI)

3月53.4

(47.5,58.9)67.7

(61.9,72.7)6月28.4

(23.0,34.1)40.3(34.2,46.3)

V.A.Miller.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstrLBA8002)無進(jìn)展生存貝伐單抗+安慰劑(n=370)貝伐單抗+特32ATLAS研究結(jié)論特羅凱聯(lián)合貝伐單抗維持治療相比貝伐單抗提高了無進(jìn)展生存PFS(HR0.722,p=0.0012)各亞組均能獲益（包括性別，組織學(xué)類型，年齡和吸煙狀態(tài)OS數(shù)據(jù)預(yù)計將在2009年下半年公布沒有發(fā)現(xiàn)預(yù)期外的安全性事件ATLAS研究結(jié)論特羅凱聯(lián)合貝伐單抗維持治療相比貝伐單抗提高33化療聯(lián)合靶向治療小結(jié)研究例數(shù)對象藥物方案OSP值PFSP值ECOG1594850ⅢB或Ⅳ期；一線；非鱗患泰素/卡鉑+/-貝伐單抗12.3月：10.3月0.00312.3月：10.3月<0.001Avail1043ⅢB或Ⅳ期；一線；非鱗患者健擇/順鉑+/-貝伐單抗7.5mg/KG;15mg/KGNS6.8月：6.6月:6.2月0.0030.0456恩度研究486（1：2）ⅢB或Ⅳ期NSCLC；一線NP+恩度/安慰劑14.87月：9.9月；1年生存率62.78%：31.46%0.0000MTTP6.3月：3.6月0.0000FLEX1125Ⅳ期（IHC一個陽性）NP+/C22511.3月：10.1月；1年生存率47%：42%0.044<0.001均4.8月NSFastAct(II期)154ⅢB或Ⅳ期NSCLC健擇/順鉑序貫特羅凱/安慰劑NS23.7月：31.3月0.002SAUTURN850ⅢB或Ⅳ期NSCLC，含鉑化療4周期未PD特羅凱或安慰劑11月：12月0.00881年53%：40%2年31%：11%<0.001HR=0.71Atlas800IIIb/IV非鱗型NSCLC患者，Avastin+化療后未PDAvastin+特羅凱或安慰劑尚未報道3月53.4%：67.7%；6月28.4%：40.3%0.001HR=0.722化療聯(lián)合靶向治療小結(jié)研究例數(shù)對象藥物方案OSP值PFSP值E34影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：1腫瘤血管正?；恼J(rèn)識腫瘤微環(huán)境差（缺氧，酸中毒），通過下調(diào)VEGF得以改善，提高了化療對腫瘤的敏感性。不同藥物腫瘤血管正?；皶r間開放與維持長短時間不一致，如荷人膠質(zhì)細(xì)胞瘤鼠使用VEGFR受體-2抗體處理其血管正?；皶r間持續(xù)6天，AZD2171在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤Ⅱ期試驗中發(fā)現(xiàn)血管正?；加谟盟幍牡谝惶?，可持續(xù)28天管正常化影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：1腫瘤血管正?；恼J(rèn)識35影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：2細(xì)胞動力學(xué)影響EGFREGFR-TKI的作用周期為G1期，和化療同時使用影響化療對M期的作用對KRASEGFR陰性的A549細(xì)胞，先用泰索帝后用特羅凱可以明顯加強(qiáng)泰索帝凋亡作用，反之則較少凋亡，提示用藥順序和療效有關(guān)影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：2細(xì)胞動力學(xué)影響36恩度Ⅲ期臨床試驗設(shè)計兩組患者生存Kaplan-Meier曲線JCOMar102009:1227-1234（每3周）×6周期3月;PC組MST:10.隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗5mg/m2+NS250mlIVgtt因AE而調(diào)整劑量或中斷治療(%)Overallsurvival(%)因AE而調(diào)整劑量或中斷治療(%)檢測到ADCC時C225濃度為0.13):5057s–62sGemcitabine/CisplatinIIIb/IV非鱗型NSCLC患者，Avastin+化療后未PD腫瘤組織樣本(必需條件)Ⅳ期（IHC一個陽性）ATLAS:一線新的標(biāo)準(zhǔn)治療后關(guān)于Tarceva+Avastin聯(lián)合維持治療的III期臨床試驗etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)Placebo(n=447)StudyBO18192泰素帝可抑制M期細(xì)胞，并誘導(dǎo)其凋亡，Tarceva可加強(qiáng)這種促進(jìn)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)細(xì)胞凋亡Tarceva可抑制G1期細(xì)胞,阻斷泰素帝在M期的活性Tarceva泰素帝泰素帝TarcevaG1MSG2細(xì)胞周期細(xì)胞凋亡G1MSG2細(xì)胞周期細(xì)胞凋亡GandaraD,etal.ClinCancerRes2005;11(Suppl.13):5057s–62s重要因素：厄羅替尼和化療的序貫治療恩度Ⅲ期臨床試驗設(shè)計泰素帝可抑制M期細(xì)胞，并誘導(dǎo)其凋亡，T37影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：3生物標(biāo)記物：腫瘤細(xì)胞內(nèi)EGFR突變陽性或ERCC1,RRM1陽性，分別對EGFRTKI與鉑類、健擇耐藥TRIBUTE研究中化療+特羅凱或安慰劑研究顯示KRAS突變率分別為19.32%和1.5%，陽性者TTP與生存期分別以單化療組為好，這值得進(jìn)一步研究影響化療聯(lián)合靶向治療的可能因素分析：3生物標(biāo)記物：腫瘤細(xì)胞內(nèi)38TRIBUTE研究中K-ras突變情況與生存K-ras突變緩解率TTP生存期聯(lián)合治療

單化療聯(lián)合治療

單化療聯(lián)合治療

單化療陽性8%23%3.4月6月4.4月12.5月陰性5.3月5.4月12.1月11.3月TRIBUTE研究中K-ras突變情況與生存K-ras突變緩39EGFRTKI&mAbEGFRTKI&mAb40EGFRmAb抗腫瘤作用西妥昔單抗結(jié)合促使EGFR的內(nèi)化與降解-----信號終止EGFRmAb抗腫瘤作用西妥昔單抗結(jié)合促使EGFR的內(nèi)化41FLEX研究中兩組PFS無明顯差異，但是OS有區(qū)別，四篇META分析也見同研發(fā)結(jié)果，使人考慮到除靶向治療以外的作用，根據(jù)以下幾點(diǎn)提出是否為ADCC作用使得OS獲益，有待進(jìn)一步深入研究FLEX研究中兩組PFS無明顯差異，但是OS有區(qū)別，四篇ME42西妥昔單抗與曲妥珠單抗（赫賽汀）和利妥昔單抗（美羅華）相似，均具有人IgG1骨架，有誘導(dǎo)免疫和抗腫瘤作用有介導(dǎo)抗黑色素瘤的ADCC活性的報告實驗證明西妥昔單抗介導(dǎo)的抗A549細(xì)胞的ADCC活性在低濃度達(dá)0.000025ng/ml時已能檢出，在0.25ng/ml時足以啟動最大ADCC活性在低EGFR表達(dá)中也可能發(fā)生ADCC毒性，化療后影響ADCC不大西妥昔單抗與曲妥珠單抗（赫賽?。┖屠孜魡慰梗懒_華）相似，43西妥昔單抗介導(dǎo)ADCC對A549作用西妥昔單抗介導(dǎo)的ADCC和NK活性

健康人血PBMCs(E/T)PBMCsE/T=20:1

E/T:效應(yīng)細(xì)胞/靶細(xì)胞C225檢測到ADCC時C225濃度為0.000025ug/mlADCC飽和時C225濃度為0.25ug/ml西妥昔單抗介導(dǎo)ADCC對A549作用西妥昔單抗44ThankyouThankyouThankyouThankyou45

ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NSCLC(非鱗型)PCB組MST:12.3月;PC組MST:10.3月治療后的生存情況95%CI,0.67to0.93;p=0.003ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NS46etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)Placebo(n=451)Time(weeks)Gemcitabine/Cisplatin泰素:200mg/m2Gemcitabine/CisplatinStudyBO18192*卡鉑/紫杉醇，卡鉑/吉西他濱，卡鉑/泰素帝達(dá)到了主要終點(diǎn)和聯(lián)合主要終點(diǎn)，降低了29%疾病進(jìn)展風(fēng)險（P<0.未出現(xiàn)無法預(yù)料的毒性反應(yīng)Overallsurvival(%)JCOMar102009:1227-1234意向性治療人群治療2周期后,試驗組和對照組患者的腫瘤進(jìn)展率曲線開始發(fā)生分離,試驗組腫瘤進(jìn)展率明顯低于對照組631(95%CI:0.PirkerR,etal.PCB組MST:12.貝伐單抗+安慰劑(n=370)3月;PC組MST:10.Time(months)Overallsurvival(%)AVAiL:Bevacizumab聯(lián)合GP方案在非鱗NSCLC的III期臨床研究；N=1044入選標(biāo)準(zhǔn)：非鱗癌PS0-1無腦轉(zhuǎn)移RandomizationGemcitabine/CisplatinPlacebo7.5/15mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin7.5mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin15mg/kgJCOMar102009:1227-1234etal,JClinOncol27:7s,2004710.3

months(n=540) CTMonthsOverallsurvival(%)15.0months

8.8

monthsCI,confidenceinterval;CT,chemotherapy;HR,hazardratio;OS,overallsurvivalGatzemeieretal.JTO2008;3(Suppl.4):S265(Abstract8)HR=0.631(95%CI:0.515–0.774)

p<0.001Anygrade:CT+cetuximab

(n=290)Grade0:CT+cetuximab

(n=228)第一周期皮疹與生存10.3months(n=540) CTMonthsOve48客觀緩解率*36.8%24.4%*所有部分緩解率厄羅替尼組疾病緩解率更高優(yōu)勢比1.85(95%CI0.91–3.76)緩解率(%)01020304050厄羅替尼安慰劑客觀緩解率*36.8%24.4%*所有部分緩解率厄羅替尼組疾49Progression-freesurvivalLog-ranktestp=0.01751.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Time(weeks) 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 5823.731.3GC-EGC-PHR=0.5795%CI:0.38–0.84LiaoMLetal,Presentedat2008ChigagoIASLCmeetingProgression-freesurvivalLog-r50SATURN:

不可手術(shù)的NSCLC患者中序貫使用Tarceva的III期臨床研究TITAN或退出研究(n≈850)未接受化療的IIIb/IVNSCLC患者n=1,940Non-PD根據(jù)EGFRIHC狀態(tài)分組4周期含鉑兩藥聯(lián)合的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案PD安慰劑