醫(yī)學免疫學課件：第二十章 腫瘤免疫

第二十章腫瘤免疫

Chapter20Tumorimmunology一、教學目的與要求:1.掌握腫瘤抗原的分類和特征。2.熟悉機體對腫瘤的免疫機制及腫瘤的逃逸機制。3.了解腫瘤的免疫診斷、治療。概述(overview)

腫瘤免疫(tumorimmunology)是研究腫瘤抗原的種類和性質(zhì)，機體對腫瘤的免疫監(jiān)視和免疫應答以及腫瘤的逃逸方式和機制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學。Tumorimmunologyismainlytostudytheimmunogenicityofthetumorandthemechanismofimmuneresponsetothetumor;todemonstratetherelationshipbetweenthestatusoftheimmunesystemandthegenerationanddevelopmentofthetumor;andtoexplorethemethodsoftumordiagnosis,therapyandprevention.免疫監(jiān)視(immunesurveillance)學說，認為機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫機制能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除。Immunosurveillancereferstotheconstantmonitoringbytheimmunesystemtomicroorganisms,foreigntissue,anddiseasescausedbyalteredcells,especiallycancercells第一節(jié)腫瘤抗原

SectiononeTumorantigens腫瘤抗原（Tumorantigens）是指細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原(neoanligen)或腫瘤細胞異常或過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。Tumorantigens:Refertoallnewlyexpressedantigensoroverexpressedantigensduringthegenerationanddevelopmentofthetumor.一、腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機理:①細胞癌變過程中合成了新的蛋白質(zhì)分子，如某些致癌性的病毒感染并轉(zhuǎn)化細胞過程中產(chǎn)生的某些物質(zhì)。②由于基因突變或重排等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，如野生型p53蛋白的突變等。③由于糖基化等原因?qū)е庐惓５募毎鞍准捌洚a(chǎn)物。④正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來。⑤多種膜蛋白分子的異常聚集。⑥胚胎抗原或分化抗原的異常表達。二、腫瘤抗原的分類和特征自發(fā)性和實驗性的動物腫瘤和人類腫瘤表面發(fā)現(xiàn)了多種腫瘤抗原。發(fā)現(xiàn)和鑒定腫瘤抗原主要有兩種途徑:①經(jīng)典的免疫排斥實驗②免疫學和分子生物學相結(jié)合的方法，如通過腫瘤特異性T細胞或抗體鑒定腫瘤抗原并通過分子生物學技術克隆腫瘤抗原基因。一）腫瘤抗原的分類：根據(jù)腫瘤特異性和產(chǎn)生機制的不同，可將腫瘤抗原進行分類。1.根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類：1）

腫瘤特異性抗原(tumorspecificantigen,TSA)TSA：是指腫瘤細胞特有的或只存在于某種腫瘤細胞而不存在于正常細胞的新抗原。又稱為腫瘤特異性移植抗原(tumorspecifictransplantationantigen,TSTA)或腫瘤排斥抗原(tumorrejectionantigen，TRA)。人們于20世紀50年代通過化學致癌劑誘發(fā)的肉瘤在同系小鼠中的移植與排斥的經(jīng)典實驗方法而發(fā)現(xiàn)的。腫瘤組織來源的heatshockproteins(HSPs)復合物誘導抗腫瘤免疫應答的特異性取決于復合物中HSPs所結(jié)合的腫癌抗原多肽。能否誘導抗腫瘤免疫應答則取決于復合物中的HSPs的免疫佐劑效應。鑒于TSA誘導的主要是T細胞免疫并能被所誘導產(chǎn)生的特異性CTL所識別，因此，人們應用腫瘤特異性CTL并結(jié)合分子生物學技術，成功地從基因水平上證實了TSTA的存在。TSTA的發(fā)現(xiàn)：人類自發(fā)性腫瘤細胞腫瘤特異性抗原的發(fā)現(xiàn)：比利時學者Boon，通過體外制備的人黑色素瘤特異性CTL克隆，并應用這些特異性CTL殺傷人黑色素瘤cDNA文庫轉(zhuǎn)染的表達MHC1類分子的靶細胞株的方法，逐步篩選出了CTL識別的人黑色素瘤特異性抗原，例如MAGE、MART、gp100。

2）腫瘤相關抗原(tumor-associaledantigen，TAA)是指腫瘤細胞和正常細胞組織均可表達的抗原，只是其含量在細胞癌變時明顯增高。此類抗原只表現(xiàn)出量的變化而無嚴格腫瘤特異性。胚胎抗原(fetalantigen)是其中的典型代表，如FAP，CEA。2.根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類：1）突變基因或癌基因的表達產(chǎn)物：①癌基因或突變的抑癌基因所表達的蛋白分子，如果不同于正常細胞表達的蛋白分子，且具有免疫原性，可視為腫瘤抗原。例如：癌基因Ras突變蛋白癌基因Her-2/neu蛋白過表達重排Bcr/Abl基因融合蛋白抑癌基因p53突變蛋白②引起基因突變的因素：化學因素物理因素病毒感染自發(fā)突變③基因突變的機制，尤其是發(fā)生在癌基因或抑癌基因：點突變DNA堿基對缺失染色體異位病毒基因插入④機體對突變基因產(chǎn)生的新蛋白分子未形成自身耐受，可誘導機體產(chǎn)生一定程度的特異性免疫應答。2）異常表達的細胞蛋白非基因突變原因，而是正常細胞異常表達腫瘤細胞才表達的蛋白。如黑色素瘤細胞表高達的MART蛋白，黑色素細胞也表達；腫瘤睪丸抗原（cancertestisantigen,CTA):在胚胎期表達但在機體出生后只表達于睪丸或卵巢等生殖母細胞，由于這類生殖細胞不表達MHCⅠ類分子，故正常時不會被CTL殺傷。但此類抗原可在多種腫瘤表達，且能誘導CTL,甚至抗體應答。NormalCellGenemutationresultsinoverexpressionofanormalproteinSelf-peptideNormalHostCellInfectedCellExpressingViralAntigensViralInfectionResponsevs.ViralAntigen3）致癌病毒表達的腫瘤抗原（病毒腫瘤相關抗原）①病毒腫瘤相關抗原：病毒誘生的的腫瘤抗原主要是通過其DNA或RNA整合到宿主DNA中使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并表達出可被免疫系統(tǒng)所識別的新抗原，因其是病毒基因編碼的抗原，故稱為病毒腫瘤相關抗原。②特點：同一種病毒誘發(fā)的不同類型腫瘤，無論其組織來源或動物種類如何不同，均可表達相同的抗原，且抗原性較強，能引起機體免疫應答。③病毒腫瘤相關抗原種類：EB病毒(EBV)的EBNA-I抗原：與B細胞淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生有關；人乳頭狀捕病毒(HPV)的E6和E7與人宮頸癌的發(fā)生有關；人腺病毒誘發(fā)腫瘤表達的EIA抗原；乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)與人原發(fā)性肝癌有關；人嗜T淋巴細胞病毒1(HTLV-1)可導致成人T細胞白血病(ATL)的發(fā)生；SV40病毒轉(zhuǎn)化細胞表達的T抗原；EBV、HPV和HBV屬于DNA病毒；HTLV-1屬于RNA病毒。4）胚胎抗原胚胎抗原：是指在胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，在胚胎后期減少，出生后逐漸消失，或僅存留極微量。但當細胞癌變時，此類抗原可重新合成而大量表達?？勺鳛檠逯心[瘤標志物，用于臨床診斷，其含量的上升可作為腫瘤診斷、復發(fā)和預后判斷的輔助性指標。分為兩種：①腫瘤細胞表達的膜抗原：高表達后疏松地結(jié)合在細胞腹表面，容易脫落，如結(jié)腸癌細胞表達的癌胚抗原(carcinoembryonicanligen)。NormalCellInappropriateexpressionofembryonicgeneOncofetalPeptidehighCEAlevelisnormallyrestrictedtocellsofthegut,pancreas,andliverinthecourseof2-6monthsofgestation,andlowlevelisfoundinserumofnormaladult.CEAlevelofserumisincreasedinmanycarcinomas,suchasthecolon,pancreas,stomach,andbreast.thelevelofserumCEAisusedtomonitorthepersistenceorrecurrenceofthetumorsaftertreatment.CEAlevelsinnormalindividualsarebelow2-5ng/ml,butitincreasessignificantlyincertainmalignancies,particularlycolo-rectalcancers.Itmayalsoriseinsomenonmalignantconditions(e.g.,chroniccirrhosis,pulmonaryemphysema,heavysmoking).Levels4-5-foldof

normalhavebeenusedtopredictrecurrenceofcolo-rectaltumors.Clinicaluse:a)adjunctindiagnosisb)stagingandprognosisc)monitoringresponsetotherapyd)detectionoftumorrecurrenceandmetastasisAFP(ng/mL)Time(years)HBsAg+HCCResectedAlpha-FetoProtein(AFP)SerumAFPCanbeUsedforScreeningandforFollow-upMarkedlyincreasedinmostcasesofhepatocellularcarcinoma(HCC),seminomaMaybeslightlyelevatedinbenignliverdiseaseNormalizeswithresponsetotreatment,increaseswithrecurrenceSerumAFPlevelsinahepatitisB-positiveNativeAlaskan.HehadasuddenincreaseinhisAFP,whichledtoadiagnosisofHCC.ThelivertumorwasresectedandAFPnormalized.FromSabiston,TextbookofSurgery,1991.②分泌性抗原：由腫瘤細胞產(chǎn)生和釋放，如肝癌細胞產(chǎn)生的甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)。5)組織特異性分化抗原僅在某些特定的細胞表達在細胞分化成熟不同階段出現(xiàn)的抗原；不同來源、不同分化階段的細胞可表達不同的分化抗原；也在正常細胞表達；不能誘發(fā)強烈的免疫應答;可作為腫瘤監(jiān)測或治療的靶分子。如B淋巴細胞的分化抗原CD20，可作為何杰金淋巴瘤、胸腺瘤的靶分子；前列腺特異抗原（prostatespecificantigen,PSA)可用于前列腺癌的早期診斷和治療反應監(jiān)測及預后判斷。6）糖基化等原因?qū)е庐惓５募毎鞍准捌洚a(chǎn)物結(jié)構(gòu)異常的糖脂（如神經(jīng)節(jié)苷脂）或糖蛋白（如粘蛋白）；可作為腫瘤診斷的標志物；腫瘤治療的靶分子。

三、腫瘤細胞的免疫原性盡管某些腫瘤細胞表達腫瘤抗原，但大多數(shù)腫瘤細胞的免疫原性較弱，難誘導機體產(chǎn)生有效的免疫應答。第二節(jié)機體抗腫瘤的免疫效應機制機體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關系：當宿主免疫功能低下或受仰制時，腫瘤發(fā)生率增高。在腫瘤進行性生長時.腫瘤患者的免疫功能受抑制。一、宿主對腫瘤的免疫應答特點機體可對腫瘤抗原產(chǎn)生免疫應答，但不能有效的清除腫瘤細胞；抗腫瘤免疫應答包括細胞免疫和體液免疫，一般認為細胞免疫是抗腫瘤免疫的主力，體液免疫通常僅在某些悄況下起協(xié)同作用。二、機體抗腫瘤的主要免疫效應機制一）免疫效應細胞的抗腫瘤作用：適應性免疫效應細胞包括CD8+CTL、CD4+Th細胞；固有免疫細胞包括NK細胞、巨噬細胞、γδT細胞、NKT細胞。1.T細胞介導的特異性抗腫瘤免疫1）CD8+CTL抗腫瘤作用是抗腫瘤免疫的主要效應細胞；通過穿孔素-顆粒酶和Fas-FasL及TNF-TNFR兩條途徑對腫瘤進行特異性殺傷。2）CD4+Th細胞的抗腫瘤作用：①直接殺傷腫瘤②通過分泌各種細胞因子間接參與抗腫瘤作用：輔助CD8+CTL的激活；趨化招募CTL和巨噬細胞到腫瘤部位；激活巨噬細胞；誘導腫瘤細胞凋亡。2.固有免疫細胞的抗腫瘤效應①NK細胞的抗腫瘤作用通過四種方式殺傷腫瘤細胞：ADCCFas-FasL穿孔素-顆粒酶TNFa②巨噬細胞的抗腫瘤作用作為APCs提呈腫瘤抗原誘導特異性抗腫瘤免疫吞噬作用ADCCTNFaNO③抑制性巨噬細胞的促腫瘤作用二)免疫效應分子的抗腫瘤作用1.抗體在抗腫瘤免疫中的作用激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞ADCC調(diào)理作用封閉腫瘤細胞受體增強抗體：具有促進腫瘤生長作用的抗體2.其它免疫效應分子在抗腫瘤免疫中的作用IFNTNFa補體一些酶類

腫瘤的免疫逃逸機制復雜，涉及到腫瘤細胞本身、腫瘤微環(huán)境和宿主免疫系統(tǒng)的多個方面。雖有多種學說，但無完全令人滿意的解釋。腫瘤細胞所具有的逃避免疫監(jiān)視的能力：①腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變②腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下③腫瘤細胞共刺激信號異常④腫瘤細胞表達或分泌免疫抑制分子⑤腫瘤細胞的抗凋亡作用⑥某些腫瘤細胞表面可表達FasL和抑制性分子⑦腫瘤細胞抑制機體的免疫應答2.腫瘤微環(huán)境的作用3.宿主免疫功能的影響第三節(jié)腫瘤的免疫逃逸機制CD8+TCTumorCellAnergyMHCClassICD8+TCTumorCellTcActivationB7CD28(Co-stimulation)Activationinducedcelldeath(AICD)ofimmunocytesinducedbytumorcellse.g.TumorcellsinduceapoptosisoflymphocytesviaFasactivation.

InductionofTLymphocyteAnergyInductionofTLymphocyteApoptosisTCellTumorCellApoptosisFasL+OtherMoleculesthatInduceApoptosisFas+Other“DeathReceptors”

ReleaseofImmuneSuppressantsTumorcellproductionofimmunesuppressantssuchasTGF-,Tregulatorycellstimulationwithproductionof

immunesuppressantssuchasTGF-第四節(jié)腫瘤免疫診斷和免疫治療及預防1.腫瘤的免疫診斷①AFP：肝癌、睪丸癌；SerumlevelsofAFPisverylowinserumofadult(≤20ng/ml),andtheconcentrationofAFPismo