貝伐單抗在肺癌應(yīng)用中的全程管理課件

貝伐單抗在肺癌應(yīng)用的全程管理中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院張紅雨2016-5貝伐單抗在肺癌應(yīng)用的全程管理中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院晚期非小細(xì)胞肺癌的治療

EGER/ALK/ROS1/…Non-SCCSCC1stlineTKIsCb/Pac/BevChemoDPem/CisDoubletsChemo1stlineMaintenanceTKIsBevorPem2ndline3rdEGFRTKIs2ndALKTKIChemoDPD-L1+PD-L1-CheckPointiCheckPointiChemoS3rdlineChemoSChemoSChemoSCheckPointi晚期非小細(xì)胞肺癌的治療無驅(qū)動基因、非鱗癌何時用抗血管生成藥物？聯(lián)合什么方案用？

有驅(qū)動基因、非鱗癌全程管理：如何獲益更多？無驅(qū)動基因、非鱗癌何時用抗血管生成藥物？無驅(qū)動基因、非鱗癌何時用抗血管生成藥物？聯(lián)合什么方案用？

有驅(qū)動基因、非鱗癌全程管理：如何獲益更多？無驅(qū)動基因、非鱗癌何時用抗血管生成藥物？E1594:randomisedtrialcomparingmodernplatinum-basedchemotherapyregimens

SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92–81.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30MonthsCisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelSurvival(%)傳統(tǒng)化療（含鉑雙藥）已達療效瓶頸E1594:randomisedtrialcompar如何突破瓶頸?加用抗血管生成藥物：貝伐單抗、恩度、其它………..抗EGFR單抗；其它如何突破瓶頸?西方一線數(shù)據(jù)匯總從隨機分組開始/從治療開始到記載的疾病進展(TTP)或疾病進展或死亡(PFS)1.Sandler,etal.NEnglJMed2006;2.Reck,etal.AnnOncol2010

3.Crinò,etal.LancetOncol2010;4.Lynch,etal.JThoracOncol2014E4599115mg/kgAVAiL27.5mg/kgAVAiL215mg/kgSAiL37.5or15mg/kgARIES47.5or15mg/kg中位PFS/TTP(月)一線貝伐聯(lián)合化療中位PFS為6-7月12.313.613.414.613.0E4599115mg/kgAVAiL27.5mg/kgAVAiL215mg/kgSAiL37.5or15mg/kgARIES47.5or15mg/kg中位OS(月)181260一線貝伐聯(lián)合化療中位OS超過一年109876543210 06121824 303642OSHR=0.79(0.67–0.92)P=0.00312.310.3貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉醇

ECOG4599西方一線數(shù)據(jù)匯總從隨機分組開始/從治療開始到記載的疾病進展(中國一線數(shù)據(jù)匯總1.00.80.60.40.2061218243036總生存時間(月)貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡風(fēng)險32%24.3月17.7月6.61.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20 25 30 35總生存時間/月Bev+CP:EGFR野生型(n=62,中位OS

20.3個月)PI+CP:EGFR野生型(n=50,中位OS

13.8個月)HR0.57死亡風(fēng)險43%20.3月13.8月6.5中國晚期肺腺癌一線治療OS中國一線數(shù)據(jù)匯總1.00.80.60.40.20612182≥2線數(shù)據(jù)匯總n方案ORRDCRmPFS/TTPmOSHeist,II期36培美+奧沙利鉑+貝伐

15mg/kg,q3w27%70.6%5.812.5Adjei,II期48培美+貝伐

15mg/kg，q3w10.4%50%48.6Kontopodis

II期28長春瑞濱

50mgpo3次/周

貝伐10mg/kgq2w，q4w7.1%17.8%1.3(TTP)9.6Powell,II期42topotecan4mg/m2D1,8,15

貝伐

10mg/kgD1,15,q4w14.3%69.1%5.111.5Herbst,II期41多西/培美+安慰劑，至PD或1年12.20%38.640多西/培美+貝伐，至PD或1年12.50%4.812.639貝伐+厄洛替尼，至PD或1年17.90%4.413.7Weiss,回顧性16培美q3w50%2.06(TTP)8.649培美+貝伐

15mg/kgq3w55.50%1.56(TTP)10.92Habib,回顧性20紫杉醇+貝伐

15mg/kgD1,q3w40%75%6.49.6HeistRS.JThoracOncol.2008;3:1153-1158;AdjeiAA.JClinOncol.2010.28:614-619;KontopodisE.JThoracOncol2011;6(suppl2):S1244-S1245;PowellSF.ClinLungCancer.2013Sep;14(5):495-501;HerbstRS.JClinOncol2007;25:4743-4750;HabibS.ASCO2012ASCOAbstract#e18066;WeissGJ.ClinLungCancer2007;8:335-338≥2線數(shù)據(jù)匯總n方案ORRDCRmPFS/TTPmOSHei貝伐珠單抗顯著提高ORR和DCRJO19907：Ichinose,etal.ECCOESMO2009；ATLAS:Miller,ASCO2009.Rochedataonfile;AVAPERL:Barlesi,EMCC2011.Rochedataonfile;E4599:Sandler,NEJM2006.Rochedataonfile;AVAiL:Reck,JCO2010.Reck,AnnOncol2009.研究及方案ORR(%)DCR(%)1LJO19907Bev+Carbo/Pac6194E4599Bev+Carbo/Pac35–AVAiLBev15mg+Cis/GemBev7.5mg+Cis/Gem353875SAiL（全球）Bev+doubletCT5289SAiL（中國）:Bev+Carbo/Pac6997ARIESBev+doubletCT––MainATLASBev+doubletCT3566AVAPERLBev+Cis/Pem→BevBev+Cis/Pem→Bev+Pem––PointBreakBev+Carbo/PacBev+Cabo/Pem3334–CTJO19907Carbo/Pac3171E4599Carbo/Pac1565AVAiLCis/Gem2271

33-69%66-97%15-31%65-71%貝伐珠單抗顯著提高ORR和DCRJO19907：Ichin貝伐珠單抗+化療可以使更多患者進入維持治療貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇66%E4599貝伐珠單抗+含鉑兩藥(無培美曲塞)66%ATLAS貝伐珠單抗+培美曲塞/順鉑67%AVAPERL卡鉑/紫杉醇52%E4599對照組吉西他濱/卡鉑53%多西他賽維持治療培美曲塞/順鉑57%PARAMOUNT貝伐珠單抗+順鉑/吉西他濱64%AVAiL*順鉑/吉西他濱59%AVAiL對照組吉西他濱/卡鉑49%吉西他濱維持治療貝伐珠單抗+卡鉑/培美曲塞66%POINTBREAK貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇67%POINTBREAKRoche,dataonfile;Miller,etal.ASCO2009

Reck,etal.AnnOncol2010;Barlesi,etal.EMCC2011Patel,etal.IASLC2012(Chicago);Belani,etal.ASCO2010

Fidias,etal.JClinOncol2009;Paz-Ares,etal.LancetOncol2012接受第5個周期一線治療的患者或第1周期維持治療*7.5與15mg/kg組的合并分析64－67%49－59%貝伐珠單抗+化療貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇66%E459無驅(qū)動基因、非鱗癌何時用抗血管生成藥物？聯(lián)合什么方案用？

有驅(qū)動基因、非鱗癌全程管理：如何獲益更多？無驅(qū)動基因、非鱗癌何時用抗血管生成藥物？OSE4599AVAIL貝伐單抗是否有最佳拍檔？？OSE4599AVAIL貝伐單抗是否有最佳拍檔？？聯(lián)合紫杉vs非紫杉方案納入分析2005-2015發(fā)表的29項研究，共5890例患者紫杉組vs.非紫杉組：2767例vs.3123例聯(lián)合紫杉vs非紫杉方案納入分析2005-2015發(fā)表的29項PFSOS聯(lián)合紫杉vs非紫杉方案不良反應(yīng)：紫杉組vs.非紫杉組3-5級毒性：59%vs.69%，P=0.10中性粒下降：36%vs.27%，P=0.26生存分析：ORR、PFS、OSJThoracOncol.2015;10:1142–1147ORRP=0.65P=0.06P=0.5P=0.61P=0.59P=0.40P=0.5P=0.66P=0.50PFSOS聯(lián)合紫杉vs非紫杉方案不良反應(yīng)：紫杉組vs.非貝伐珠單抗的搭檔：

培美曲賽VS.紫杉醇，哪個更優(yōu)？貝伐珠單抗的搭檔：

培美曲賽VS.紫杉醇，哪個更優(yōu)？POINTBREAK：嘗試貝伐與培美的聯(lián)合在美國進行的隨機、開放、III期優(yōu)效性研究培美曲塞500mg/m2;卡鉑AUC6;貝伐珠單抗15mg/kg紫杉醇200mg/m2;卡鉑AUC6;貝伐珠單抗15mg/kg分層因素:年齡;PS(0vs.1);性別(Mvs.F);疾病分期(IIIBvs.IV);可評估vs.不可評估疾病入組:-既往未接受針對肺癌的全身治療-PS0/1-IIIB-IV期非鱗癌NSCLC-穩(wěn)定，接受治療的腦轉(zhuǎn)移排除:≥1度周圍神經(jīng)毒性未得到控制的胸腔積液主要終點：OS誘導(dǎo)階段

q21d,4周期

維持階段Q21d直至PD培美曲塞(葉酸&維生素B12)+卡鉑+貝伐珠單抗紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗R

1:1培美曲塞(葉酸&維生素B12)+貝伐珠單抗貝伐珠單抗每組450例POINTBREAK：嘗試貝伐與培美的聯(lián)合在美國進行的隨機POINTBREAK：患者特征*(ITT)*部分患者缺乏這些特征的數(shù)值；計算了相應(yīng)的比例aAJCCTNM肺癌分期系統(tǒng)，第6版Pem+Cb+Bev(N=472)%Pac+Cb+Bev(N=467)%中位年齡(范圍)(歲)64.7(29.5-86.2)男性53.253.3高加索裔86.784.8非洲美裔8.911.1曾吸煙89.487.5ECOGPS043.944.4IV期a89.890.1組織學(xué)腺癌80.178.3大細(xì)胞癌1.73.2其他18.218.5既往接受治療的腦轉(zhuǎn)移11.011.1Patel,etal.Sep.2012,Chicago,IASLCPOINTBREAK：患者特征*(ITT)*部分患者缺乏這POINTBREAK：自隨機起的OS(ITT)Pem+Cb+Bev組的刪失率為27.8;Pac+Cb+Bev組的刪失率為27.2

Pem+Cb+BevPac+Cb+Bev中位OS(月)12.613.4HR(95%CI);

p值1.0(0.86,1.16);p=.949生存率(%)1年52.754.12年24.4

21.2Patel,etal.Sep.2012,Chicago,IASLCPOINTBREAK：自隨機起的OS(ITT)Pem+Cb

Pem+Cb+Bev(n=292)Pac+Cb+Bev(n=298)中位OS(月)17.715.7刪失(%)36.030.2生存率(%)1年

71.7

66.52年

34.5

26.5探索性非隨機亞組分析POINTBREAK：自隨機起的OS（維持治療人群）PatelJD,etal.2013ASCOAbstract8012.Pem+Cb+BevPac+Cb+Bev中位OS(月)1POINTBREAK：自隨機起的PFS(ITT)Pem+Cb+Bev組的刪失率為26.9;Pac+Cb+Bev組的刪失率為23.3;*探索性分析03691215182124273033360.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0自誘導(dǎo)時間(月)PFS估計值Pem+Cb+BevPac+Cb+Bev中位PFS(月)6.05.6HR(95%CI);p值0.83(0.71,0.96);p=.012TTPD(月)7.06.0HR(95%CI);p值0.79(0.67,0.94);p=.006ORR(%)34.133.0中位G4PFS*(月)4.33.0HR(95%CI);p值0.74(0.64,0.86);p<.001Patel,etal.Sep.2012,Chicago,IASLCPOINTBREAK：自隨機起的PFS(ITT)Pem+CPOINTBREAK：自隨機起的PFS（維持治療人群）探索性非隨機亞組分析

Pem+Cb+Bev(n=292)Pac+Cb+Bev(n=298)中位PFS(月)8.66.9刪失(%)24.714.1PatelJD,etal.2013ASCOAbstract8012.POINTBREAK：自隨機起的PFS（維持治療人群）探索性POINTBREAK：可能與研究藥物相關(guān)的不良事件Pem+Cb+Bev

(n=442)%Pac+Cb+Bev

(n=443)%Pem+Cb+Bev

(n=442)%Pac+Cb+Bev

(n=443)%1/2級1/2級3/4(5)級3/4(5)級貧血?31.024.414.52.7血小板減少?17.917.223.35.6中性粒細(xì)胞減少?14.78.425.840.6發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少?0.20.21.44.1乏力?42.139.510.95.0消化道/肺出血3.63.81.8(0.5)0.5(0.7)血栓事件0.50.23.22.0神經(jīng)毒性/感覺?11.835.70.04.1脫發(fā)*6.636.8--其他5級事件

(Pem組/Pac組%)包括:CNS缺血(0.2/0.7);心臟事件(0.2/0.7);ARDS(0.5/0);感染(0.2/0);其他出血(0.2/0.2)?=3/4級毒性組間有顯著性差異；*最大級別為2級Patel,etal.Sep.2012,Chicago,IASLCPOINTBREAK：可能與研究藥物相關(guān)的不良事件Pem+C

PointBreak：后續(xù)治療對比(ITT)Pem+Cb+Bev(n=472)n(%)Pac+Cb+Bev(n=467)n(%)PValue接受后續(xù)治療(PDT)的患者250(53.0)276(59.1)多西他賽99(21.0)38(8.1)<0.001厄洛替尼69(14.6)71(15.2)0.855卡鉑68(14.4)56(12.0)0.290培美曲賽66(14.0)169(36.2)<0.001

貝伐珠單抗64(13.6)55(11.8)0.434吉西他濱39(8.3)24(5.1)0.067紫杉醇38(8.1)27(5.8)0.199順鉑20(4.2)8(1.7)0.033長春瑞賓

16(3.4)15(3.2)1.000Patel,etal.Sep.2012,Chicago,IASLCPointBreak：后續(xù)治療對比(ITT)PemPOINTBREAK研究：結(jié)論本研究未達到優(yōu)效性O(shè)S的主要終點：12.6個月(Pem+Cb+Bev)vs.13.4個月(Pac+Cb+Bev)(HR1.00,P=0.949)；此處公布的OS數(shù)據(jù)與含貝伐珠單抗的既往數(shù)據(jù)相似（E4599:12.3個月）由于OS受后續(xù)治療影響較大，PFS被認(rèn)為是較“純凈”的研究終點Pem+Cb+Bev組的中位PFS顯著優(yōu)于Pac+Cb+Bev組：6.0vs.5.6個月(HR=0.83,P=0.012)兩組維持治療人群的預(yù)設(shè)探索性非比較分析顯示，Pem+Cb+Bev組vs.Pac+Cb+Bev組：OS

17.7

vs.15.7個月，PFS8.6

vs.6.9個月目前尚未對維持治療人群做優(yōu)效檢驗兩組的安全性特征各不相同，但均證明了良好的耐受性。POINTBREAK研究：結(jié)論本研究未達到優(yōu)效性O(shè)S的主要終主要終點:PFS次要終點:OS、ORR、DCR、DoR、安全性、QOL既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCN=376A組:貝伐珠單抗B組:貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗7.5mg/kg

+培美曲塞

+順鉑根據(jù)RECISTc標(biāo)準(zhǔn)的CR/PR/SDRPD隨訪N=253AVAPERL:貝伐珠單抗vs.貝伐珠單抗+培美曲塞 0369 121518自誘導(dǎo)時間(月)1007550250貝伐珠單抗+培美曲塞10.2個月

(81/128個事件)

貝伐珠單抗6.6個月

(104/128個事件)HR,0.50(0.37–0.69);P<.001維持治療人群PFS1.00.80.60.40.20.003691215182124273033363942自誘導(dǎo)時間(月)貝伐珠單抗+培美曲塞19.8個月貝伐珠單抗15.9個月HR,0.88(0.64-1.22);P=0.32維持治療人群OSF.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:1044–1052,2014；F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.主要終點:PFS既往未治療的A組:B組:貝伐珠無驅(qū)動基因、非鱗癌何時用抗血管生成藥物？聯(lián)合什么方案用？

有驅(qū)動基因、非鱗癌全程管理：如何獲益更多？無驅(qū)動基因、非鱗癌何時用抗血管生成藥物？2015年晚期非小細(xì)胞肺癌的治療

EGER/ALK/ROS1/…Non-SCCSCC1stlineTKIsCb/Pac/BevChemoDPem/CisDoubletsChemo1stlineMaintenanceTKIsBevorPem2ndline3rdEGFRTKIs2ndALKTKIChemoDPD-L1+PD-L1-CheckPointiCheckPointiChemoS3rdlineChemoSChemoSChemoSCheckPointi2015年晚期非小細(xì)胞肺癌的治療三種治療模式EGFR突變陽性人群Bev+TKIBev+chemo一線二線EGFR-TKIBev+chemoEGFR-TKIchemo三種治療模式EGFR突變陽性人群Bev+TKIBev+chEGFR-TKI的地位堅不可摧Rosell,etal.ESMO2012;Chen,etal.AnnOncol2013;GefitinibSmPC2010Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013;Wu,etal.WCLC2013中位PFS(月)厄洛替尼OPTIMALEURTAC含鉑兩藥化療13.79.58.09.210.810.45.16.36.35.34.65.4吉非替尼IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3阿法替尼6.9OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3LUX-

LUNG65.6LUX-

LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSUREEGFR-TKI的地位堅不可摧Rosell,etal.HANSHINOncologyGroup0109貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇用于一線EGFRTKI治療失敗后

EGFR突變NSCLC的II期單臂研究

HattoriY,etal.LungCancer2014HANSHINOncologyGroup0109貝伐珠研究設(shè)計和患者特征患者特征Avastin+CP(n=30)中位年齡(范圍),歲64(45–74)男性/女性,%63/37吸煙/從未吸煙,%40/60ECOGPS0/1,%30/70腺癌/未分型,%90/10IV期/術(shù)后復(fù)發(fā),%90/10EGFR19外顯子缺失/L858R,%63/37HattoriY,etal.LungCancer2014入組患者(n=30)非鱗NSCLC

EGFR19號外顯子缺失或21L858RIIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)一線接受EGFRTKI治療失敗后年齡>20歲Bev15mg/kg每3周一個周期直至進展或毒性不可耐受Pac200mg/m2CbAUC5/6Bev15mg/kgQ3w(3-6周期)中斷治療誘導(dǎo)治療維持治療研究終點：主要終點：ORR次要終點：PFSOSDCR安全性PD研究設(shè)計和患者特征患者特征Avastin+CP(n=3療效結(jié)果腫瘤緩解,%Bev+CP(n=30)完全緩解0部分緩解37疾病穩(wěn)定47疾病進展7無法評估10ORR37(95%CI:22–56)DCR83(95%CI:66–92)HattoriY,etal.LungCancer2014mPFS:6.6個月月mOS:18.2個月1.00.80.60.40.20.005101520月1.00.80.60.40.20.0010203040PFS

(%)OS

(%)療效結(jié)果腫瘤緩解,%Bev+CP(n=30)完全緩三種治療模式EGFR突變陽性人群Bev+TKIBev+chemo一線二線EGFR-TKIBev+chemoEGFR-TKIchemo三種治療模式EGFR突變陽性人群Bev+TKIBev+ch不同EGFR

狀態(tài)的PFS數(shù)據(jù)截止時間2013年1月27日PI+CP:EGFR突變陽性(n=17,中位7.9個月)B+CP:EGFR突變陽性(n=23,中位12.4個月)CaicunZhou,etal.2014

APLCC時間/月0 5 10 15 20PFS(主要研究終點)1.00.60.40.20.00.8時間/月0 5 10 15 20PI+CP:EGFR野生型(n=50,中位5.6個月)B+CP:EGFR野生型(n=62,中位8.3個月)PFS(主要研究終點)1.00.60.40.20.00.8PI+CPB+CPB+CP

PI+CPHR0.27,95%CI0.12–0.63HR0.33,95%CI0.21–0.53不同EGFR狀態(tài)的PFS數(shù)據(jù)截止時間2013年1月27日數(shù)據(jù)截止時間：2014年4月30日1.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20 25 30 35總生存時間/月CaicunZhou,etal.2014

APLCC1.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20 25 30 35總生存時間/月PI+CP:EGFR突變陽性(n=17,中位OS27.5個月)B+CP:EGFR突變陽性(n=23,中位OS24.3個月)PI+CP:EGFR野生型(n=50,中位OS

13.8個月)B+CP:EGFR野生型(n=62,中位OS

20.3個月)不同EGFR

狀態(tài)的OSB+CPPI+CPB+CPPI+CPHR0.90HR0.57數(shù)據(jù)截止時間：2014年4月30日1.00.80.60.4三種治療模式EGFR突變陽性人群Bev+TKIBev+chemo一線二線EGFR-TKIBev+chemoEGFR-TKIchemo三種治療模式EGFR突變陽性人群Bev+TKIBev+ch

JO25567

比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR突變陽性的非鱗NSCLC的隨機開放研究

KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.

JO25567

比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單研究設(shè)計主要終點：PFS(獨立審核基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))計劃目標(biāo)樣本量150例，基于以下假設(shè)假設(shè)PFSHR0.7，80%的效力證明貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的優(yōu)效性，單側(cè)1類錯誤概率為0.2次要終點：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性探索性終點：生物標(biāo)志物評估分層因素：性別，吸煙狀態(tài)臨床分期EGFR突變類型KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.N=150既往未接受化療的IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC*活化EGFR突變*19號外顯子缺失21號外顯子L858R年齡≥20歲ECOGPS0-1無腦轉(zhuǎn)移EB聯(lián)合治療組厄洛替尼150mgqd+貝伐珠單抗15mg/kgq3wN=75E單藥治療組厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPD研究設(shè)計主要終點：PFS(獨立審核基于RECIST1.1標(biāo)主要終點PFS：獨立評估KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.主要終點PFS：獨立評估KATOT,etal.201腫瘤客觀緩解情況EB(n=75)E(n=77)P值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177自基線腫瘤體積變化(%)緩解(CR或PR)未緩解(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基線腫瘤體積變化(%)EB聯(lián)合E單藥中位緩解持續(xù)時間：EB組13.3個月vs.E組9.3個月KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.緩解(CR或PR)未緩解(SD，PD或NE)單藥自基線腫瘤體積變化(%)腫瘤客觀緩解情況EBEP值*CR(%)41-PR(%安全性事件(發(fā)生率>20%)KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.所有級別≥3級AEEB(75)E(77)EB(75)E(77)皮疹74(99%)76(99%)19(25%)15(20%)腹瀉61(81%)60(78%)1(1%)1(1%)高血壓57(76%)10(13%)45(60%)8(10%)甲溝炎57(76%)50(65%)2(3%)3(4%)皮膚干燥56(75%)45(59%)2(3%)0(0%)出血事件54(72%)22(29%)2(3%)0(0%)口腔炎47(63%)46(60%)1(1%)2(3%)蛋白尿39(52%)3(